第十九章第十九章 镇痛药镇痛药何欢何欢何欢何欢南昌大学抚州医学分院药理教研室南昌大学抚州医学分院药理教研室南昌大学抚州医学分院药理教研室南昌大学抚州医学分院药理教研室2021/6/71疼痛疼痛 是机体受到损伤时发是机体受到损伤时发生的一种不愉快的感觉和生的一种不愉快的感觉和情绪性体验，是一组复杂情绪性体验，是一组复杂的病理、生理改变的临床的病理、生理改变的临床表现。表现。2021/6/72o慢痛（钝痛）：慢痛（钝痛）：定位不明确的定位不明确的“烧灼痛烧灼痛”，发生较，发生较慢，持续时间长慢，持续时间长(感染性炎症，腹痛，牙痛感染性炎症，腹痛，牙痛)o快痛（锐痛）：快痛（锐痛）：尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失即发生，刺激消除后立即消失(严重创伤，烧伤，严重创伤，烧伤，心梗心梗)疼痛分类疼痛分类(痛觉冲动发生部位痛觉冲动发生部位): 躯体痛躯体痛:身体表面和身体表面和深深层组织层组织-锐痛、钝痛锐痛、钝痛 内脏痛内脏痛 神经痛神经痛 第一节第一节 概述概述2021/6/73镇痛药镇痛药作用于作用于CNS CNS ，在不影响患者在不影响患者意识状态下选意识状态下选择性地解除或择性地解除或减轻疼痛的药减轻疼痛的药物。物。 概念：概念： 狭义镇痛药狭义镇痛药 广义镇痛药广义镇痛药 麻醉性镇痛药和麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药阿片生物碱阿片生物碱( (吗啡、可待因吗啡、可待因) )人工合成镇痛药人工合成镇痛药( (度冷丁度冷丁) )2021/6/74 第二节第二节 阿片受体和内源性阿片肽阿片受体和内源性阿片肽（一）阿片受体（一）阿片受体阿片受体的阿片受体的多型性及功能：多型性及功能：m: m: 与镇痛、呼吸抑制、欣快与镇痛、呼吸抑制、欣快 感、药物依存有关感、药物依存有关k k：与镇痛、缩瞳、镇静有关：与镇痛、缩瞳、镇静有关d d：与精神活动有关：与精神活动有关研究史：研究史：吗啡吗啡18031803年被分离年被分离19621962年邹冈证明镇痛部位年邹冈证明镇痛部位在第三脑室周围灰质。在第三脑室周围灰质。19731973年年 Snyder Snyder等提出脑内等提出脑内存在阿片受体。存在阿片受体。19751975年年 Hughes Hughes等成功分离等成功分离出脑啡肽。出脑啡肽。1992199219931993年年 克隆出克隆出 阿片受体。阿片受体。阿片受体在体内的分布：阿片受体在体内的分布：阿片受体阿片受体分布广泛分布广泛，在中枢，在中枢神经系统中自脊髓至大脑皮神经系统中自脊髓至大脑皮层均有存在，如：层均有存在，如：边缘系统、边缘系统、蓝斑核、蓝斑核、脊髓胶质区、丘脑脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰内侧、脑室及导水管周围灰质质、中脑顶盖前核、孤束核、中脑顶盖前核、孤束核、极后区、迷走神经背核、肠极后区、迷走神经背核、肠肌。肌。2021/6/75吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室吗啡镇痛作用的部位（脑内）箭头表示第三脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）尾端、导水管周围灰质及第四脑室（）头端）头端C：尾核；：尾核；T：丘脑；：丘脑；P：壳核；：壳核；GP：苍白球：苍白球镇痛药的作用部位镇痛药的作用部位 早在早在1962年，我国学者邹岗等采年，我国学者邹岗等采用脑室内注射微量吗啡证明，吗啡镇用脑室内注射微量吗啡证明，吗啡镇痛部位主要在痛部位主要在丘脑第三脑室周围灰质丘脑第三脑室周围灰质。 1973年证实脑内有阿片受体存年证实脑内有阿片受体存在。其在中枢神经系统内分布广泛而在。其在中枢神经系统内分布广泛而密度不均，发现受体密度最高的密度不均，发现受体密度最高的边缘边缘系统和蓝斑；系统和蓝斑；受体密度较高的受体密度较高的脊髓胶脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质灰质，与痛觉传导通路相一致。，与痛觉传导通路相一致。2021/6/76阿片-R脑腓肽痛觉初级传入纤维P物质P物质-R接受N元图19-2：含脑啡肽N元镇痛药镇痛作用机制镇痛药镇痛作用机制2021/6/77o吗啡等阿片类药物可通过：吗啡等阿片类药物可通过：（1）激动）激动脊髓胶质区的阿片脊髓胶质区的阿片-R模拟脑啡肽的作用模拟脑啡肽的作用P物质物质 脊髓水平镇痛作用；脊髓水平镇痛作用；（2）激动）激动脑室导水管周围灰质和丘脑的阿片脑室导水管周围灰质和丘脑的阿片-R脊脊髓以上水平镇痛作用；髓以上水平镇痛作用；（3）激动激动边缘系统的阿片边缘系统的阿片-R，消除因疼痛引起的紧消除因疼痛引起的紧张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受性；张、恐惧情绪，提高对疼痛的耐受性；（4）激动激动蓝斑核的阿片蓝斑核的阿片-R，引起欣快；引起欣快；（5）激动激动延脑孤束核延脑孤束核延脑孤束核延脑孤束核阿片阿片-R 镇咳镇咳镇咳镇咳, ,呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制呼吸抑制, ,中枢中枢中枢中枢交感张力降低，胃肠活动交感张力降低，胃肠活动交感张力降低，胃肠活动交感张力降低，胃肠活动。镇痛药镇痛作用机制镇痛药镇痛作用机制2021/6/78第三节第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药吗啡及其相关阿片受体激动药来源及构效关系来源及构效关系：阿片类生物碱阿片类生物碱: 按化学结构分为：按化学结构分为： 菲类：菲类：菲类：菲类：吗啡，可待因镇痛作用吗啡，可待因镇痛作用 异喹啉类异喹啉类：罂粟碱平滑肌松弛作用罂粟碱平滑肌松弛作用吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表. . 是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物，含有物，含有吗啡，可待因等吗啡，可待因等20余种生物碱。余种生物碱。2021/6/792021/6/710含阿片含阿片生物碱生物碱类植物：类植物： 罂粟罂粟1803年首先从阿年首先从阿片中提取得到阿片片中提取得到阿片生物碱吗啡纯品生物碱吗啡纯品。2021/6/711海洛因海洛因可待因可待因冰毒冰毒大麻大麻摇头丸摇头丸吗啡吗啡鸦片鸦片罂粟罂粟2021/6/712吗啡吗啡 【体内过程体内过程】o口口服服易易吸吸收收，生生物物可可用用度度低低，临临床床常常采采用用注注射射给给药。药。o吸吸收收入入血血后后约约有有13与与血血浆浆蛋蛋白白结结合合。游游离离型型吗吗啡啡能能迅迅速速分分布布于于全全身身组组织织，但但仅仅有有少少量量通通过过血血脑脑屏障，已足以发挥药理作用。屏障，已足以发挥药理作用。o主主要要在在肝肝内内代代谢谢，小小量量游游离离型型白白肾肾排排泄泄，尚尚有有少少量可自乳腺排出。量可自乳腺排出。t1/2为为2.53h。 2021/6/713【药理作用药理作用】1.1.中枢作用中枢作用： 镇痛、镇静镇痛、镇静 抑制呼吸抑制呼吸 镇咳镇咳 缩瞳缩瞳 催吐催吐作用强，持久（作用强，持久（4-5h），对各种疼痛都），对各种疼痛都有效有效慢性钝痛慢性钝痛 间断性锐痛间断性锐痛伴有明显镇静作用，并伴有明显镇静作用，并有明显的欣快感有明显的欣快感机制：降低呼吸中枢对血液中的机制：降低呼吸中枢对血液中的CO2张力的敏感性张力的敏感性 抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体抑制咳嗽中枢，作用于延脑的孤束核的阿片受体作用于中脑前盖核的阿片作用于中脑前盖核的阿片R，兴奋动眼，兴奋动眼神经缩瞳核神经缩瞳核吗啡吗啡 兴奋延脑的兴奋延脑的CTZ，引起恶心呕吐，引起恶心呕吐2021/6/714 消化道消化道：止泻止泻、便秘便秘胃蠕动胃蠕动、排空延迟、排空延迟 大、小肠张力大、小肠张力 推进行蠕动推进行蠕动回盲瓣、肛门括约肌张力回盲瓣、肛门括约肌张力抑制消化腺抑制消化腺CNS2.2.平滑肌平滑肌 兴奋兴奋【药理作用药理作用】2021/6/715 胆道平滑肌痉挛胆道平滑肌痉挛 胆绞痛胆绞痛 输尿管平滑肌收缩输尿管平滑肌收缩 肾绞痛肾绞痛 膀胱括约肌张力膀胱括约肌张力 尿潴留尿潴留 支气管平滑肌收缩支气管平滑肌收缩诱发哮喘诱发哮喘 3 3 心血管作用：心血管作用：血管扩张，血压下降血管扩张，血压下降机制：机制：(1)抑制血管运动中枢抑制血管运动中枢,扩张外周血管扩张外周血管 (2)促进组胺释放促进组胺释放 (3)抑制呼吸抑制呼吸, C02蓄积蓄积,血管扩张血管扩张,尤其是脑血管尤其是脑血管.4. 4. 抑制免疫系统抑制免疫系统：吗啡吸食者易感吗啡吸食者易感HIV【药理作用药理作用】2021/6/7161 镇痛镇痛 急性锐痛急性锐痛 心梗引起的心绞痛心梗引起的心绞痛 内脏绞痛解痉药内脏绞痛解痉药 【临床应用临床应用】2 心源性哮喘心源性哮喘 左心衰左心衰急性肺水肿急性肺水肿肺换气功能肺换气功能 CO2潴留潴留呼吸困难呼吸困难 吗啡吗啡镇静镇静消除不安消除不安耗氧量耗氧量外周血管扩张外周血管扩张外周外周阻力阻力回心血量回心血量心脏功能心脏功能抑制呼吸中枢抑制呼吸中枢呼吸中枢呼吸中枢对对CO2的敏感性的敏感性症状缓解症状缓解3 止泻止泻心源性哮喘心源性哮喘心源性哮喘心源性哮喘 左心衰左心衰左心衰左心衰急性肺水肿急性肺水肿急性肺水肿急性肺水肿, ,呼吸困难呼吸困难呼吸困难呼吸困难. .需需 强心、利尿、扩血管等综合治疗强心、利尿、扩血管等综合治疗除用强心苷除用强心苷除用强心苷除用强心苷, ,氨茶碱外氨茶碱外氨茶碱外氨茶碱外, ,用吗啡用吗啡用吗啡用吗啡2021/6/717【吗啡的不良反应吗啡的不良反应】 1一一般般不不良良反反应应：眩眩晕晕、恶恶心心、呕呕吐吐、便便秘秘、排排尿尿困困难难、嗜嗜睡睡等等。新新生生儿儿、婴婴儿儿由由于于血血脑脑屏屏障障发发育育不不全全，吗吗啡啡易易进进入入中中枢枢发发生呼吸抑制。生呼吸抑制。 2耐耐受受性性和和依依赖赖性性：吗吗啡啡反反复复连连续续应应用用，易产生耐受、成瘾。易产生耐受、成瘾。 3急急性性中中毒毒：吗吗啡啡用用量量过过大大可可致致急急性性中中毒毒。主主要要表表现现为为昏昏迷迷、瞳瞳孔孔极极度度缩缩小小呈呈针针尖尖样样(中中毒毒晚晚期期严严重重缺缺氧氧、瞳瞳孔孔散散大大)、呼呼吸吸高高度度抑抑制制、血血压压降降低低，可可因因呼呼吸吸麻麻痹痹致致死死。抢抢救救措措施施采采取取人人工工呼呼吸吸，给给氧氧气气及及静静注注吗吗啡啡拮拮抗抗剂剂纳纳洛洛酮酮。也也可可应应用用中中枢枢兴兴奋奋药药尼尼可刹米可刹米 兴奋呼吸兴奋呼吸。2021/6/718吗啡吗啡 禁忌证禁忌证 o吗啡禁用于下列情况：吗啡禁用于下列情况： 1诊断末明确的急性腹痛。诊断末明确的急性腹痛。 2分分娩娩止止痛痛、哺哺乳乳期期妇妇女女止止痛痛：由由于于吗吗啡啡易易通通过过胎胎盘盘、乳乳汁汁进进入入胎胎儿儿或或婴婴儿儿体体内内，引引起起窒窒息息或或呼呼吸吸抑抑制制。吗吗啡啡还还能能对对抗抗催催产产素素对对子子宫宫的的兴兴奋奋作作用用，使使产程延长。产程延长。 3支支气气管管哮哮喘喘、肺肺原原性性心心脏脏病病。由由于于吗吗啡啡抑抑制制呼呼吸中枢、抑制咳嗽反射及促使组胺释放。吸中枢、抑制咳嗽反射及促使组胺释放。 4颅颅脑脑损损伤伤致致颅颅内内压压升升高高患患者者：吗吗啡啡可可继继发发地地引引起颅内压升高。起颅内压升高。2021/6/719可待因可待因 o又名甲基吗啡又名甲基吗啡o口口服服易易吸吸收收，在在肝肝内内有有少少量量（1/10）脱脱去去甲基转变为吗啡。甲基转变为吗啡。o镇镇痛痛作作用用仅仅为为吗吗啡啡的的1/10112；镇镇咳咳作作用用约约为为吗吗啡啡的的14，应应用用镇镇咳咳剂剂量量时时，抑抑制制呼呼吸吸作作用用很很弱弱，成成瘾瘾性性也也很很弱弱，临临床床用用作作中中枢枢性性镇镇咳咳药药。一一次次用用药药，作作用用可可维维持持34小时。小时。2021/6/720【体内过程体内过程】o口服易吸收，肌内注射吸收更快，故临床常口服易吸收，肌内注射吸收更快，故临床常采用注射给药。可通过胎盘屏障进入胎儿体采用注射给药。可通过胎盘屏障进入胎儿体内。主要在肝代谢生成内。主要在肝代谢生成哌替酸和去甲哌替啶，哌替酸和去甲哌替啶，后者有中枢兴奋作用，可能是中毒时引起惊后者有中枢兴奋作用，可能是中毒时引起惊厥的原因。厥的原因。代谢产物以游离型或代谢产物以游离型或 结合型随结合型随尿排出；少量可自乳腺泌出。尿排出；少量可自乳腺泌出。t1/2约约3小时。小时。 哌替啶哌替啶（又名度冷丁）（又名度冷丁）2021/6/721【药理作用药理作用】o1 1、中枢作用、中枢作用 镇痛、镇静：镇痛、镇静：较吗啡弱而短，较吗啡弱而短，镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的1/101/10，持，持续续2 2-4h-4h。 抑制呼吸：抑制呼吸：作用强度与吗啡相似作用强度与吗啡相似 镇咳、缩瞳作用镇咳、缩瞳作用不明显不明显o2 2、兴奋平滑肌：兴奋平滑肌： 作用与吗啡相似而较弱，持续时间也较短作用与吗啡相似而较弱，持续时间也较短 不致引起便秘，也无止泻作用不致引起便秘，也无止泻作用。 兴奋胆道括约肌作用较弱兴奋胆道括约肌作用较弱。 大剂量可收缩支气管平滑肌大剂量可收缩支气管平滑肌。 对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程对妊娠末期的子宫正常的节律收缩无影响，不延长产程 o3 3、扩张血管：扩张血管： 引起引起体位性低血压体位性低血压和脑血管扩张而和脑血管扩张而升高脑脊液压力升高脑脊液压力2021/6/722【临床应用临床应用】o1、急性剧痛：、急性剧痛： 2、心源性哮喘：、心源性哮喘： 3、麻醉辅助用药：、麻醉辅助用药： 4、冬眠合剂：、冬眠合剂： 【不良反应不良反应】o1、副作用：、副作用： 2耐受性和依赖性：耐受性和依赖性：3、急性中毒、急性中毒（剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状，中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药酮不能对抗惊厥作用，需合用巴比妥类药 ） 【禁忌证禁忌证】同吗啡。同吗啡。2021/6/723芬太尼芬太尼o作用：作用：镇痛效价为吗啡的镇痛效价为吗啡的100倍，倍，im15分钟生效，分钟生效，维持维持12h；芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼，芬太尼衍生物有舒芬太尼和阿芬太尼，前者作用更强而久，后者更弱而短。前者作用更强而久，后者更弱而短。o用途：用途：可作为复合麻醉用药；可作为复合麻醉用药； 可用于各种剧痛；可用于各种剧痛； 与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术。与氟哌利多配伍用于神经安定镇痛术。o不良反应：不良反应：眩晕、恶心、呕吐；胆压眩晕、恶心、呕吐；胆压 ，呼吸抑制；，呼吸抑制；肌肉僵直，可用纳洛酮对抗；依赖性比吗啡低。肌肉僵直，可用纳洛酮对抗；依赖性比吗啡低。2021/6/724第四节第四节 阿片受体部分激动药和激动阿片受体部分激动药和激动- -拮抗药拮抗药o喷他佐辛（又名镇痛新）：喷他佐辛（又名镇痛新）：o作用特点：作用特点： 阿片阿片-R部分激动剂，部分激动剂，主要激动主要激动-R ， 对对 R有拮抗作用，有拮抗作用，依赖性小，列为非麻醉药品。依赖性小，列为非麻醉药品。 镇痛效力为吗啡的镇痛效力为吗啡的1/3，呼吸抑制作用为，呼吸抑制作用为1/2，对平滑肌作用较弱；，对平滑肌作用较弱；o用途：用途：慢性疼痛、产科止痛。慢性疼痛、产科止痛。o同类药：同类药：丁丙诺啡、纳布啡。丁丙诺啡、纳布啡。2021/6/725第五节第五节 其他镇痛药其他镇痛药o美沙酮：美沙酮：镇痛作用强度与吗啡相似。耐受性镇痛作用强度与吗啡相似。耐受性与依赖性发生比吗啡慢而轻，易于戒除，用与依赖性发生比吗啡慢而轻，易于戒除，用于剧痛；吗啡、海洛因脱毒。于剧痛；吗啡、海洛因脱毒。o曲马朵曲马朵：通过（通过（+）阿片）阿片-R，（，（-）NA再摄再摄取和增加神经元外取和增加神经元外5-HT浓度而镇痛。适用浓度而镇痛。适用于中、重度疼痛。耐受性与依赖性低。于中、重度疼痛。耐受性与依赖性低。o强痛定：强痛定：镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的1/3。内脏绞痛。内脏绞痛效果差。依赖性低。效果差。依赖性低。2021/6/726第六节第六节 阿片受体拮抗药阿片受体拮抗药o纳洛酮纳洛酮：结构与吗啡相似，有亲和力，无内：结构与吗啡相似，有亲和力，无内在活性。在活性。o小剂量注射即能翻转吗啡的效应，小剂量注射即能翻转吗啡的效应，12分钟分钟解除呼吸抑制；易诱导吗啡戒断症状。解除呼吸抑制；易诱导吗啡戒断症状。o用途：用途：1、阿片类中毒；、阿片类中毒； 2、诊断成隐者；、诊断成隐者； 3、试用于休克和昏迷；、试用于休克和昏迷； 4、作为工具药。、作为工具药。o纳曲酮：纳曲酮：与纳洛酮相似，强度为纳洛酮与纳洛酮相似，强度为纳洛酮2倍。倍。2021/6/727病例讨论病例讨论o钱某某，女，钱某某，女，45岁，家务。岁，家务。o患者右上腹绞通，间歇发作已数年，入院前患者右上腹绞通，间歇发作已数年，入院前40天，觉绞通发作天，觉绞通发作用后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射至右肩及腰部，并有恶心，用后有持续性钝痛，疼痛剧烈时放射至右肩及腰部，并有恶心，呕吐，腹泻等症状，经某医院诊断为：（呕吐，腹泻等症状，经某医院诊断为：（1）胆石症，（）胆石症，（2）慢）慢性胆囊炎。患者于入院前曾因疼痛注射吗啡，用药后呕吐更加性胆囊炎。患者于入院前曾因疼痛注射吗啡，用药后呕吐更加剧烈，疼痛不止，呼吸显著变慢，腹泻却得到控制，来本院后剧烈，疼痛不止，呼吸显著变慢，腹泻却得到控制，来本院后用抗生素以控制炎症，并用度冷丁用抗生素以控制炎症，并用度冷丁50 mg，肌肉注射，阿托品，肌肉注射，阿托品0.5mg，肌肉注射，每，肌肉注射，每34小时一次，并进行手术治疗，手小时一次，并进行手术治疗，手术后患者伤口疼痛，继续注射度冷丁术后患者伤口疼痛，继续注射度冷丁50 mg。每日两次，并同。每日两次，并同时注射阿托品，十天后痊愈出院。出院后仍感伤口疼痛，继续时注射阿托品，十天后痊愈出院。出院后仍感伤口疼痛，继续注射度冷丁，思想上也很迫切，需要注射此药，如果一天不注注射度冷丁，思想上也很迫切，需要注射此药，如果一天不注射，则情绪不安，手脚发麻，气急，说话含糊，甚至发脾气，射，则情绪不安，手脚发麻，气急，说话含糊，甚至发脾气，不听劝说，一打针就安静舒服。现每天需注射度冷丁不听劝说，一打针就安静舒服。现每天需注射度冷丁4次，每次，每天天300400 mg，晚上还须加巴比妥类始能安静入睡，患者，晚上还须加巴比妥类始能安静入睡，患者转入精神病院处理转入精神病院处理。2021/6/728 讨论讨论 o根据病人情况在入院前用吗啡，入院后用度冷丁，其药根据病人情况在入院前用吗啡，入院后用度冷丁，其药理依据何在？这样应用是否合适？理依据何在？这样应用是否合适？o患者出院后为什么还继续要求应用度冷丁？你认为恰当患者出院后为什么还继续要求应用度冷丁？你认为恰当吗？吗？o为什么用吗啡后呕吐更剧烈，呼吸变慢，疼痛不止，而为什么用吗啡后呕吐更剧烈，呼吸变慢，疼痛不止，而腹泻却得以控制？腹泻却得以控制？o为什么在用度冷丁的同时要加用阿托品？为什么在用度冷丁的同时要加用阿托品？o巴比妥类属哪类药，其作用及其作用机制如何？巴比妥类属哪类药，其作用及其作用机制如何？2021/6/729部分资料从网络收集整理而来，供大家参考，感谢您的关注！