系统性硬化症硬皮病硬皮病（scleroderma）是一种以局灶）是一种以局灶性或弥漫性性或弥漫性皮肤皮肤变硬和增厚硬和增厚为特征，也可特征，也可影响血管和内影响血管和内脏（包括心、肺、（包括心、肺、肾、和消、和消化道等）的一种化道等）的一种结缔组织病。根据病病。根据病变所所累及的范累及的范围，可将硬皮病分明系，可将硬皮病分明系统性硬化性硬化症（症（SSc）和局限性硬皮病。其中）和局限性硬皮病。其中SSc是是所有结缔组织病中所有结缔组织病中最具临床异质性最具临床异质性的一种，的一种，对其的诊断和治疗都颇具挑战性。对其的诊断和治疗都颇具挑战性。v流行病学流行病学v病因病因v发病机制病机制v病理学病理学v临床分型床分型v临床表床表现v辅助助检查v诊断断v鉴别诊断断v治治疗流行病学流行病学v全球全球发病，病，发病无季病无季节性和地区聚集性。性和地区聚集性。v发病率随年病率随年龄增增长而增加，而增加，发病高峰病高峰为30-50岁，岁，女性多见，男：女为女性多见，男：女为1：（：（3-6），育龄中晚期女，育龄中晚期女性比例更高。性比例更高。v患病率为患病率为19/10万万-75/10万。万。v亚裔美国患者与白人患者相比发病年龄更轻，且 2/3 的亚裔患者为 lcSSc，而绝大部分白人患者为 dcSSc。病因病因v遗传因素：因素：明明显家族史家族史，SSc患者一级亲属发病危险性为患者一级亲属发病危险性为普通人的普通人的11-158倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于倍，出现抗核抗体阳性的可能性也高于普通人。普通人。 同时也发现同时也发现SSc患者中患者中HLA-DR1，HLA-DR2，HLA-DR3，HLA-DR5及及HLA-DQA2等的频等的频率增高。重症患者中率增高。重症患者中HLA-B8频率升高。频率升高。v环境因素：环境因素：长期服药长期服药（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、（食物抑制药、博来霉素、喷他佐辛、异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触异烟肼、紫衫醇），职业性经常接触化学物质化学物质（二氧化硅、（二氧化硅、杀虫剂），杀虫剂），感染感染（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。（巨细胞病毒、人细小病毒、疏螺旋体）。恶性肿瘤恶性肿瘤（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。（乳癌、类癌、转移性黑色素瘤）等。v微嵌合状微嵌合状态：近来研究表明，来自：近来研究表明，来自SSc患者的外周血中的患者的外周血中的微嵌合状态细胞微嵌合状态细胞(特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗特别活跃的并可以识别患者的白细胞抗原原)明显增加。明显增加。发病机制病机制v尚不明确。目前尚不明确。目前认为，在有，在有遗传易患基因的背景易患基因的背景下，由于某些下，由于某些环境或感染的因素的影响，境或感染的因素的影响，导致体致体内内细胞免疫和体液免疫异常胞免疫和体液免疫异常，产生多种自身抗体生多种自身抗体和和细胞因子而胞因子而导致致发病。病。v已知的已知的发病机制包括：血管病机制包括：血管损伤和破坏、免疫系和破坏、免疫系统的激活以及广泛的血管和的激活以及广泛的血管和间质纤维化，最化，最终导致了胶原致了胶原过度度产生和其他生和其他细胞外基胞外基质蛋白包括蛋白包括纤连蛋白、黏蛋白、原蛋白、黏蛋白、原纤维蛋白蛋白I和氨基葡聚糖在皮和氨基葡聚糖在皮肤和其他器官的沉积。肤和其他器官的沉积。SSc的发病机制：血管病、炎症和纤维化的发病机制：血管病、炎症和纤维化 血管对损伤因素的反应 在趋化因子和黏附受体 作用下，炎性细胞聚集成纤维细胞激活的过程.病理学病理学v皮肤：早期皮肤：早期阶段皮肤活段皮肤活检显示真皮和皮下示真皮和皮下组织紧密排列的密排列的玻璃玻璃样变胶原胶原纤维增多增多，血管周，血管周围和和间质内有淋巴内有淋巴细胞和胞和组织细胞浸胞浸润。v胃胃肠道：食管下道：食管下2/3黏膜变薄，固有层、黏膜下黏膜变薄，固有层、黏膜下层和浆膜层层和浆膜层胶原增多胶原增多。病程晚期，受累胃肠道发。病程晚期，受累胃肠道发生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。生扩张，固有层可见淋巴细胞和浆细胞浸润。v肺部：可出现弥漫性肺肺部：可出现弥漫性肺间质性纤维化间质性纤维化、肺泡膜增、肺泡膜增厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微厚、支气管周围和胸膜纤维化。肺小动脉和微动动脉内膜增厚脉内膜增厚，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起，弹力层断裂，肌层肥厚，从而引起肺动脉高压。肺动脉高压。v骨骼：关骨骼：关节炎患者早期的滑膜改炎患者早期的滑膜改变和和类风湿关湿关节炎早期相似，表炎早期相似，表现为滑膜水滑膜水肿，淋巴，淋巴细胞及胞及浆细胞浸胞浸润，随后出，随后出现滑膜表面和滑膜内滑膜表面和滑膜内纤维素素层增增厚厚，为其特征性改其特征性改变。病程晚期可出。病程晚期可出现滑膜滑膜纤维化。化。v心心脏：心肌心肌纤维变性性，血管周，血管周围不不规则间质纤维化。化。传导系系统纤维化化则导致房室致房室传导障碍和心律障碍和心律失常。部分患者可出失常。部分患者可出现纤维样心包炎和心包心包炎和心包积液。液。v肾脏：小叶：小叶间动脉内膜增生、微脉内膜增生、微动脉及脉及肾小球血小球血管管丛的的纤维素素样坏死坏死、肾小球基底膜增厚。小球基底膜增厚。临床分型床分型v1.局限性皮肤系统硬化症（局限性皮肤系统硬化症（LSSc）皮肤增厚局限皮肤增厚局限于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、颈于肘（膝）关节的远端直通，但可累及面部、颈部。部。 CREST综合征：为局限性皮肤型：为局限性皮肤型SSc的一个亚型，的一个亚型，表现为钙质沉着（表现为钙质沉着（C）、雷诺现象（）、雷诺现象（R）食管功能障）食管功能障碍（碍（E）、指端硬化（）、指端硬化（S）、毛细血管扩张）、毛细血管扩张（T）。）。后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、后期可发生肺动脉高压、伴或不伴肺间质纤维化、皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝点皮肤钙化、毛细血管扩张、三叉神经痛。抗着丝点抗体（抗体（ACA）阳性多见。甲床毛细血管扩张，常无）阳性多见。甲床毛细血管扩张，常无缺失。缺失。CREST综合症：综合症：lSSclSSc的一个亚型的一个亚型钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（常伴有抗着丝点抗体（ACAACA）阳性）阳性病情轻，进展慢，预后较好病情轻，进展慢，预后较好v弥漫性皮肤系弥漫性皮肤系统硬化症（硬化症（DSSc）：除面部、肢：除面部、肢体体远端皮肤增厚外，端皮肤增厚外，还可累及肢体近端和躯体皮可累及肢体近端和躯体皮肤。早期即可出肤。早期即可出现明明显的肺的肺间质纤维化病化病变、肾功能不全、弥漫性胃功能不全、弥漫性胃肠病病变和心肌受累及腱鞘摩和心肌受累及腱鞘摩擦音。抗擦音。抗Scl-70抗体可阳性。甲床毛细血管扩张抗体可阳性。甲床毛细血管扩张和缺失。和缺失。v无皮肤硬化的无皮肤硬化的SSc：无明显的皮肤增厚的表现，无明显的皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、但有雷诺现象、SSc特征性内脏受累、特征性血特征性内脏受累、特征性血管和血清学异常。管和血清学异常。v重叠重叠综合征：合征：系系统性硬化或局限性皮肤型性硬化或局限性皮肤型SSc同同时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性时伴有符合诊断标准的系统性红斑狼疮、多发性肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等肌炎或皮肌炎、类风湿关节炎等1-3种疾病为重种疾病为重叠综合征。叠综合征。v未分化结缔组织病：未分化结缔组织病：雷诺现象伴雷诺现象伴SSc的部分临床的部分临床或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛或血清学特点（如指端溃疡、手指水肿、甲床毛细血管异常、细血管异常、ACA阳性），但无皮肤硬化，亦无阳性），但无皮肤硬化，亦无特征性内脏器官受累。特征性内脏器官受累。临床表床表现v1.一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性一般表现：早期乏力、体重减轻等慢性消耗性疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在疾病特征。其中疲劳感最明显。发热在SSc并不并不常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。常见，如出现需排除感染或恶性肿瘤等原因。v2.雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因雷诺现象：指手指或足趾遇冷或情绪影响等因素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发素诱发的发作性肢端缺血。典型表现为苍白、发绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为绀、潮红。其中苍白为最可靠表现，为SSc最常最常见的首发症状见的首发症状（70-90%），也是常见的早期症），也是常见的早期症状。状。v3.皮肤病变：皮肤增厚变硬是皮肤病变：皮肤增厚变硬是SSc的的标志性症状标志性症状。 皮肤改皮肤改变v水水肿期：肿期：肿期：肿期： 早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失早期改变，手指肿胀呈腊肠样，皮纹消失v 硬化期：硬化期：硬化期：硬化期： 皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，皮肤变硬，变紧、表面有蜡样光泽，皮褶消失，不能用手指捏起，可伴色素沉着不能用手指捏起，可伴色素沉着不能用手指捏起，可伴色素沉着不能用手指捏起，可伴色素沉着v萎缩期：萎缩期：萎缩期：萎缩期：5-105-10年后；年后；年后；年后； 皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、皮肤、皮下组织及肌肉萎缩、硬化硬化硬化硬化；指端及关节处易发生顽固性溃疡指端及关节处易发生顽固性溃疡指端及关节处易发生顽固性溃疡指端及关节处易发生顽固性溃疡面容呆板，皮肤皱褶消失，面容呆板，皮肤皱褶消失，面容呆板，皮肤皱褶消失，面容呆板，皮肤皱褶消失，口唇变薄萎缩鼻端变小变口唇变薄萎缩鼻端变小变口唇变薄萎缩鼻端变小变口唇变薄萎缩鼻端变小变尖、鼻翼萎缩变软尖、鼻翼萎缩变软尖、鼻翼萎缩变软尖、鼻翼萎缩变软口裂变小，口周皮肤收缩呈口裂变小，口周皮肤收缩呈口裂变小，口周皮肤收缩呈口裂变小，口周皮肤收缩呈放射状，张口困难放射状，张口困难放射状，张口困难放射状，张口困难 可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红；常为首发症状与微血管的舒缩功能障碍有关 骨关节骨关节关节痛关节痛关节痛关节痛关节活动不良：关节活动不良：关节活动不良：关节活动不良：自由活动度自由活动度自由活动度自由活动度受限，以至关节强直或挛缩受限，以至关节强直或挛缩受限，以至关节强直或挛缩受限，以至关节强直或挛缩畸形畸形手改变最常见：手改变最常见：手改变最常见：手改变最常见：手指僵硬、手指僵硬、手指僵硬、手指僵硬、变短和变形变短和变形变短和变形变短和变形 指端骨的吸收可呈截切状指端骨的吸收可呈截切状指端骨的吸收可呈截切状指端骨的吸收可呈截切状表现，表现，表现，表现，X X线可见骨质溶解线可见骨质溶解线可见骨质溶解线可见骨质溶解（“ “笔帽笔帽笔帽笔帽” ”样）样）样）样） 咳嗽和进行性呼吸困难，咳嗽和进行性呼吸困难，咳嗽和进行性呼吸困难，咳嗽和进行性呼吸困难，活动耐力下降活动耐力下降活动耐力下降活动耐力下降肺泡和小动脉、小静脉基肺泡和小动脉、小静脉基肺泡和小动脉、小静脉基肺泡和小动脉、小静脉基底膜上的胶原样物质增多底膜上的胶原样物质增多底膜上的胶原样物质增多底膜上的胶原样物质增多肺间质纤维化（肺间质纤维化（肺间质纤维化（肺间质纤维化（ILDILD）肺动脉高压（肺动脉高压（肺动脉高压（肺动脉高压（PAHPAH）肺心病肺心病肺心病肺心病肺肺动脉高脉高压（PAP）平均肺动脉压（平均肺动脉压（平均肺动脉压（平均肺动脉压（PAPPAP） 大于大于大于大于25 mmHg25 mmHg（休息时）（休息时）（休息时）（休息时） 或大于或大于或大于或大于30 mmHg30 mmHg（活动时）（活动时）（活动时）（活动时） 右心导管测压右心导管测压右心导管测压右心导管测压 超声检查超声检查超声检查超声检查心血管系心血管系统v心脏受累发生率约心脏受累发生率约心脏受累发生率约心脏受累发生率约60%60%v早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛早期特点为冠脉微循环紊乱，血管痉挛v症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及症状常隐匿，临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死心悸，严重者左心或全心衰竭，心源性猝死消化系消化系统v食道受累食道受累 胃食管反流：胃食管反流：胃食管反流：胃食管反流：食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，食道下括约肌失弛缓及蠕动下降，胸骨后胸骨后胸骨后胸骨后 或上腹饱胀或灼痛感或上腹饱胀或灼痛感或上腹饱胀或灼痛感或上腹饱胀或灼痛感 BarrettBarrett食管食管食管食管 食道癌发生率增加，应予以筛查食道癌发生率增加，应予以筛查食道癌发生率增加，应予以筛查食道癌发生率增加，应予以筛查v胃肠道受累胃肠道受累胃肠道受累胃肠道受累：食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、食欲不振、消化不良、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等腹泻与便秘交替等腹泻与便秘交替等腹泻与便秘交替等v原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化肾脏受累受累肾脏受累占肾脏受累占肾脏受累占肾脏受累占60-80%60-80% 硬化性肾小球炎硬化性肾小球炎硬化性肾小球炎硬化性肾小球炎 临床表现为蛋白尿、镜下临床表现为蛋白尿、镜下临床表现为蛋白尿、镜下临床表现为蛋白尿、镜下血尿、恶性高血压及氮质血尿、恶性高血压及氮质血尿、恶性高血压及氮质血尿、恶性高血压及氮质血症，严重时急进性肾功血症，严重时急进性肾功血症，严重时急进性肾功血症，严重时急进性肾功能衰竭能衰竭能衰竭能衰竭肾危象危象vv发生率发生率发生率发生率1010，是，是，是，是SScSSc重要的死亡原因之一重要的死亡原因之一重要的死亡原因之一重要的死亡原因之一1 1、临床表现：、临床表现：、临床表现：、临床表现： 急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急急骤进展的恶性高血压（高血压脑病、急性性性性 左心衰，舒张压升高为主）左心衰，舒张压升高为主）左心衰，舒张压升高为主）左心衰，舒张压升高为主） 急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高急骤进展的肾功能衰竭，死亡率高vv2 2、病因：、病因：、病因：、病因：肾小动脉狭窄肾小动脉狭窄肾血流减少肾血流减少肾素释放肾素释放 激活激活 RAAS系统系统加重血管收缩加重血管收缩加重血管收缩加重血管收缩肾缺血坏死肾缺血坏死肾缺血坏死肾缺血坏死vv3 3、诱因：、诱因：、诱因：、诱因：感染、心衰、失水、创伤、寒冷等感染、心衰、失水、创伤、寒冷等感染、心衰、失水、创伤、寒冷等感染、心衰、失水、创伤、寒冷等 4、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗、危险因素弥漫性硬皮病、病程进展快、抗RNA多聚多聚酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于酶抗体阳性、服用大剂量激素、病程小于1年等。年等。肌肉肌肉v肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高肌无力、弥漫性肌痛、肌萎缩、肌酶升高v肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润肌活检示纤维组织替代肌纤维，无炎细胞浸润v50%50%患者可显示肌电图异常患者可显示肌电图异常患者可显示肌电图异常患者可显示肌电图异常神神经系系统v少见少见少见少见v三叉神经病变三叉神经病变三叉神经病变三叉神经病变v周围神经病变周围神经病变周围神经病变周围神经病变v中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎中枢神经系统受累少见，少数病例有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血脑血管硬化、脑出血脑血管硬化、脑出血脑血管硬化、脑出血v自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱自主神经功能紊乱辅助助检查常常规检查vv血沉增快血沉增快血沉增快血沉增快vvC C反应蛋白可正常或轻度升高反应蛋白可正常或轻度升高反应蛋白可正常或轻度升高反应蛋白可正常或轻度升高vv血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多血象：轻度贫血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多vv有蛋白尿或镜下血尿和管型尿有蛋白尿或镜下血尿和管型尿有蛋白尿或镜下血尿和管型尿有蛋白尿或镜下血尿和管型尿vv血清白蛋白降低，球蛋白增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高，血清白蛋白降低，球蛋白增高， 球蛋白增高球蛋白增高球蛋白增高球蛋白增高vv肌酶：部分患者肌酶：部分患者肌酶：部分患者肌酶：部分患者CKCK、LDHLDH和和和和ASTAST升高升高升高升高vv肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常肾功能：尿素氮与肌酐可出现不同程度异常 硬皮病的硬皮病的标志性抗体志性抗体vv抗抗抗抗Scl-70Scl-70抗体抗体抗体抗体( (抗拓扑异构酶抗拓扑异构酶抗拓扑异构酶抗拓扑异构酶I I型抗体型抗体型抗体型抗体) )，阳性率为，阳性率为，阳性率为，阳性率为20-4020-40与皮肤弥漫性与皮肤弥漫性与皮肤弥漫性与皮肤弥漫性SScSSc紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质紧密相关，与末端指（趾）缺血、肺间质纤维化相关联。纤维化相关联。纤维化相关联。纤维化相关联。vv抗着丝点抗体抗着丝点抗体抗着丝点抗体抗着丝点抗体 (anticentromere antibodies, ACA)(anticentromere antibodies, ACA)是是是是CRESTCREST综合征的标志性抗体，阳性率约为综合征的标志性抗体，阳性率约为综合征的标志性抗体，阳性率约为综合征的标志性抗体，阳性率约为7070 ；与性别与性别与性别与性别（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限（女性）、钙质沉着、毛细血管扩张、胆汁性肝硬化及局限性皮肤性皮肤性皮肤性皮肤SScSSc相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质相关联，与指（趾）末端缺血、关节炎或肺间质纤维化呈明显负相关，提示预后好。纤维化呈明显负相关，提示预后好。纤维化呈明显负相关，提示预后好。纤维化呈明显负相关，提示预后好。其他其他vv血浆免疫球蛋白可升高血浆免疫球蛋白可升高血浆免疫球蛋白可升高血浆免疫球蛋白可升高；vv类风湿因子阳性（类风湿因子阳性（类风湿因子阳性（类风湿因子阳性（3030）vv抗核抗体抗核抗体抗核抗体抗核抗体( (以斑点型和核仁型多见以斑点型和核仁型多见以斑点型和核仁型多见以斑点型和核仁型多见) ) 阳性率达阳性率达阳性率达阳性率达50509090；vv抗内皮细胞抗体（抗内皮细胞抗体（抗内皮细胞抗体（抗内皮细胞抗体（AECAAECA）：与肺血管受累、肺泡毛细血）：与肺血管受累、肺泡毛细血）：与肺血管受累、肺泡毛细血）：与肺血管受累、肺泡毛细血管损伤有关管损伤有关管损伤有关管损伤有关vv抗抗抗抗RNARNA多聚多聚多聚多聚酶酶IIIIII抗体抗体抗体抗体(ARA)(ARA)，在在在在Scl-70Scl-70和和和和ACAACA阴性患者中阴性患者中阴性患者中阴性患者中阳性率为阳性率为阳性率为阳性率为2020 提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。提示从雷诺发展到脏器损害进展迅速。vv脑钠肽脑钠肽脑钠肽脑钠肽 (BNP) (BNP) ，筛查筛查筛查筛查PAHPAH。v病理及甲床病理及甲床检查硬硬变皮肤活皮肤活检见网状真皮致密胶原网状真皮致密胶原纤维增多增多。表皮。表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩。甲床毛。甲床毛细血管血管显微微镜检查显示示毛毛细血管襻血管襻扩张与正常毛与正常毛细血管缺失血管缺失。甲床微循甲床微循甲床微循甲床微循环环早期早期早期早期：增大（巨大）毛：增大（巨大）毛：增大（巨大）毛：增大（巨大）毛细细血管和出血点偶血管和出血点偶血管和出血点偶血管和出血点偶见见，毛，毛，毛，毛细细血管血管血管血管无减少，无分杈毛无减少，无分杈毛无减少，无分杈毛无减少，无分杈毛细细血管血管血管血管甲床微循甲床微循环活活动期：期：增大（巨大）毛增大（巨大）毛增大（巨大）毛增大（巨大）毛细细血管和出血点常血管和出血点常血管和出血点常血管和出血点常见见，毛，毛，毛，毛细细血管明血管明血管明血管明显显减少，可减少，可减少，可减少，可见见分杈毛分杈毛分杈毛分杈毛细细血管血管血管血管甲床微循甲床微循环晚期：晚期：增大（巨大）毛增大（巨大）毛增大（巨大）毛增大（巨大）毛细细血管和出血点少血管和出血点少血管和出血点少血管和出血点少见见，毛，毛，毛，毛细细血管血管血管血管严严重减少，毛重减少，毛重减少，毛重减少，毛细细血管排列紊乱可血管排列紊乱可血管排列紊乱可血管排列紊乱可见见分杈毛分杈毛分杈毛分杈毛细细血管血管血管血管硬皮病的指端缺血坏死硬皮病的指端缺血坏死v影像学影像学检查vX线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐线：可示双手指端骨质吸收，软组织内有钙盐沉积。沉积。v钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下钡餐：可显示食管、胃肠道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠端狭窄，近端增宽，小肠蠕动亦减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变。扩张，结肠袋呈球形改变。v超声和超声和MRI：可用来评估骨关节受累情况肌：可用来评估骨关节受累情况肌SSc相关的血管病变。相关的血管病变。硬皮病的硬皮病的远端骨端骨质溶解溶解胃胃肠道蠕道蠕动减慢或消失，下端狭窄，近端增减慢或消失，下端狭窄，近端增宽结肠袋呈球形改袋呈球形改变诊断断v19801980年美国风湿病学会诊断标准年美国风湿病学会诊断标准（一一）主主要要指指标标 近近端端硬硬皮皮：对对称称性性手手指指及及掌掌指指或或跖跖趾趾近近端皮肤增厚、紧端皮肤增厚、紧 硬，不易提起。硬，不易提起。（二）次要指标（二）次要指标 （1 1）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指；）硬皮指：上述皮肤改变仅限于手指； （2 2）指指端端下下凹凹性性结结疤疤或或指指垫垫变变薄薄：由由于于缺缺血血指指端端有有下陷区，指垫组织丧失；下陷区，指垫组织丧失； （3 3）下下肺肺纤纤维维化化：无无原原发发性性肺肺疾疾病病而而双双下下肺肺出出现现网网状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。状条索、结节、密度增加，亦可呈弥漫斑点状或蜂窝状。 v具备上述标准之中的具备上述标准之中的一个主要标准一个主要标准或或 二个次要标准二个次要标准者，即者，即可诊断可诊断99分的患者为明确的分的患者为明确的SScSSc20132013年年ACR/EULAR SScACR/EULAR SSc分类标准分类标准项目项目子项目子项目权重权重/ /积分积分双手手指皮肤增厚至掌指关节近端双手手指皮肤增厚至掌指关节近端- -9 9手指皮肤增厚手指皮肤增厚（仅取较高分）（仅取较高分）手指肿胀手指肿胀2 2手指指端硬化（掌指关节以远，近至手指指端硬化（掌指关节以远，近至近端指（趾）间关节）近端指（趾）间关节）4 4指尖病变指尖病变（仅取较高分）（仅取较高分）指尖溃疡指尖溃疡2 2指尖凹陷性瘢痕指尖凹陷性瘢痕3 3毛细血管扩张毛细血管扩张- -2 2甲皱襞毛细血管异常甲皱襞毛细血管异常- -2 2肺动脉高压和肺动脉高压和/ /或间质性肺疾病或间质性肺疾病肺动脉高压肺动脉高压2 2间质性肺疾病间质性肺疾病2 2雷诺现象雷诺现象- -3 3SScSSc相关自身抗体相关自身抗体抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶抗着丝点抗体、抗拓扑异构酶I I抗体抗体（抗（抗Scl-70Scl-70抗体）抗体）、抗、抗RNARNA多聚酶多聚酶IIIIII抗体抗体3 3Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755.Van den hF, et al. Ann Rheum Dis 2013;72:1747-1755. 2013 ACR/EULAR标准标准vv总分大于或等于总分大于或等于总分大于或等于总分大于或等于9 9 9 9分即可诊断为分即可诊断为分即可诊断为分即可诊断为SScSScSScSScvv双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断双侧手指近端至掌指关节的皮肤硬化为诊断SScSScSScSSc的充分条件，满足此项即可诊断为的充分条件，满足此项即可诊断为的充分条件，满足此项即可诊断为的充分条件，满足此项即可诊断为SScSScSScSScvv相比于相比于相比于相比于1980198019801980年的标准，年的标准，年的标准，年的标准，2013201320132013标准的敏感性与特异标准的敏感性与特异标准的敏感性与特异标准的敏感性与特异性均更高，有利于性均更高，有利于性均更高，有利于性均更高，有利于SScSScSScSSc的早期诊断的早期诊断的早期诊断的早期诊断SSCSSC相关的器官并发症相关的器官并发症治治疗治治疗vv针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心针对炎症表现的治疗：如肌炎、间质性肺炎、心包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素包积液、关节炎、皮肤肿胀期（激素+ +免疫抑制剂）免疫抑制剂）vv针对血管病变的治疗：雷诺现象、针对血管病变的治疗：雷诺现象、PAHPAH、肾危象、肾危象（抗血小板、抗凝、（抗血小板、抗凝、ACEIACEI、扩血管药）、扩血管药）vv针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、针对皮肤病变的治疗：肿胀期（同炎症治疗）、增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）增厚期（青霉胺、秋水仙碱）、萎缩期（对症）糖皮糖皮质激素激素vv一般认为糖皮质激素不能阻止一般认为糖皮质激素不能阻止SScSSc的进展。但对的进展。但对SScSSc早期水肿期、炎症性肌病、间质性肺病的炎早期水肿期、炎症性肌病、间质性肺病的炎症期、心包积液及心肌病变有一定疗效，可用泼症期、心包积液及心肌病变有一定疗效，可用泼尼松尼松303040mg/d40mg/d，连用数周后渐减量至维持量，连用数周后渐减量至维持量10-15mg/d10-15mg/d。有学者认为，中小剂量糖皮质激素。有学者认为，中小剂量糖皮质激素长期治疗对长期治疗对SScSSc病情改善有很大帮助，对晚期特病情改善有很大帮助，对晚期特别是有氮质血症患者，能促进肾血管闭塞性改变，别是有氮质血症患者，能促进肾血管闭塞性改变，故禁用。故禁用。免疫抑制免疫抑制剂v常有的有常有的有环磷磷酰胺（胺（CTX）、）、环孢素、硫素、硫唑嘌呤、呤、甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTX）、霉酚酸）、霉酚酸酯（MMF）、他克）、他克莫司等。其中莫司等。其中对于于MTX和和CTX EULAR有如下有如下共识：共识：1、MTX可使早期弥漫性可使早期弥漫性SSc患者的皮肤评分下降，患者的皮肤评分下降，故可用于故可用于早期皮肤损害早期皮肤损害。2、CTX可改善可改善SSc相关肺间质病变患者的肺功能、相关肺间质病变患者的肺功能、呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗呼吸困难、生活质量，故推荐用于治疗SSc相关相关肺间质病变。肺间质病变。 免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效免疫抑制剂的使用对皮肤、肺或肾脏病变有一定效果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖果，与糖皮质激素合用，常可提高疗效和减少糖皮质激素用量皮质激素用量 指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗指尖溃疡以及雷诺综合征的治疗抗抗血血小小板板聚聚集集药药物物：阿阿司司匹匹林林（100mg 100mg qdqd）、双双密密达达莫莫（25mg 25mg tidtid）、前列地尔（）、前列地尔（5-10mg5-10mg加入加入10ml10ml生理盐水中静滴生理盐水中静滴 qdqd）扩扩血血管管药药物物：钙钙离离子子通通道道阻阻滞滞剂剂（治治疗疗雷雷诺诺现现象象一一线线药药，硝硝苯地平最常用，苯地平最常用，10-20mg tid10-20mg tid） ACEIACEI类：卡托普利类：卡托普利6.5-25mg/d6.5-25mg/d PDE5 PDE5 抑制剂：西地那非、戈地那非抑制剂：西地那非、戈地那非 选择性色氨酸重摄取抑制剂：氟西汀选择性色氨酸重摄取抑制剂：氟西汀如如雷雷诺诺现现象象重重或或存存在在活活动动性性指指端端溃溃疡疡，应应考考虑虑静静注注前前列列腺腺素素类类似似物物，如如：伊伊洛洛前前列列腺腺素素 0.5-3ng/0.5-3ng/（kg.minkg.min）连连续续3-5d3-5d，或口服或口服50-150ug50-150ug，bidbid 己酮可可碱己酮可可碱：0.4g qd0.4g qd，口服或静注。，口服或静注。西洛他唑西洛他唑：50mg bid50mg bid。有有研研究究显显示示，内内皮皮素素受受体体拮拮抗抗剂剂如如波波生生坦坦对对治治疗疗SScSSc继继发发肢肢端端溃溃疡疡无无效效，但但可可有有效效预预防防新新生生溃溃疡疡的的发发生生，故故推推荐荐用用于于钙钙离离子子拮拮抗抗剂剂、前前列列腺腺类类似似物物治治疗疗无无效效的的SScSSc继发肢端溃疡患者。继发肢端溃疡患者。肺肺动脉高脉高压的治的治疗vvSScSScSScSSc合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病合并肺动脉高压时：主要治疗的是基础疾病vv糖糖糖糖皮皮皮皮质质质质激激激激素素素素和和和和免免免免疫疫疫疫抑抑抑抑制制制制剂剂剂剂治治治治疗疗疗疗本本本本身身身身对对对对肺肺肺肺动动动动脉脉脉脉压压压压力力力力有无影响尚不清，早期可能有效有无影响尚不清，早期可能有效有无影响尚不清，早期可能有效有无影响尚不清，早期可能有效vv糖皮质激素、环孢素糖皮质激素、环孢素糖皮质激素、环孢素糖皮质激素、环孢素A A A A、CTXCTXCTXCTX及血浆置换等及血浆置换等及血浆置换等及血浆置换等肺肺动脉高脉高压的治的治疗v一般治一般治疗：氧：氧疗：低氧血症者：低氧血症者 大大剂量激素和免疫抑制量激素和免疫抑制剂：首：首选环磷磷酰胺胺 抗血小板聚集抗血小板聚集药物：同雷物：同雷诺现象。象。 利尿利尿药及及强心心药：并：并发右心功能不全者右心功能不全者注：肺注：肺动脉高脉高压者有低者有低钾倾向，向，应积极极补充并密切充并密切监测血血钾 肺肺动脉血管脉血管扩张药v钙离子拮抗离子拮抗剂：急性血管急性血管扩张试验阳性阳性才考才考虑使用。基使用。基础心率慢者心率慢者选择二二氢吡吡啶类，基，基础心率快者心率快者选择地地尔硫卓，小硫卓，小剂量开始。量开始。应用用1年以上者再次行急性血管扩张试验再次评年以上者再次行急性血管扩张试验再次评估。估。v前列环素类似物前列环素类似物：静脉用：静脉用依前列醇依前列醇、皮下注射用曲前列环、皮下注射用曲前列环素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。素、口服制剂贝前列环素、吸入制剂伊洛前列素。v内皮素内皮素-1受体拮抗剂受体拮抗剂：波生坦，：波生坦，62.5mg bid开始，连用开始，连用4周，周，125mg bid 维持治疗。被欧美认为是治疗维持治疗。被欧美认为是治疗心功能心功能III级的肺动脉高压首选级的肺动脉高压首选治疗治疗v5型磷酸二酯酶抑制剂型磷酸二酯酶抑制剂：西地那非，推荐初始剂量为：西地那非，推荐初始剂量为20mg tidv氧化亚氮氧化亚氮：长期吸入有一定疗效，但安全性及有效性有待：长期吸入有一定疗效，但安全性及有效性有待评估。评估。 抗凝治疗 对对风风湿湿病病合合并并肺肺动动脉脉高高压压者者，常常推推荐荐使使用用抗抗凝凝治治疗疗，原因如下：原因如下： 病理：有微血栓病变病理：有微血栓病变易出现静脉血栓性疾病易出现静脉血栓性疾病首选华法令，首选华法令，INR 2.0INR 2.0左右左右 SScSSc合并合并间质性肺疾病的治疗间质性肺疾病的治疗 首先应对患者进行疾病分期和慢性化的评估。首先应对患者进行疾病分期和慢性化的评估。 对对肺肺间间质质性性病病变变病病情情进进展展期期可可短短期期予予以以小小剂剂量量激激素素症症状状改改善善后后减减量量至至停停用用。近近年年来来，国国外外研研究究用用甲甲泼泼尼尼龙龙（10mg/kg10mg/kg）和和环环磷磷酰酰胺胺（15mg/kg15mg/kg），3-43-4周周1 1次次，连连用用6 6次次后后皮皮肤肤症症状状明明显显改改善善，连连用用1212次次后后，有有85.7%85.7%的患者肺间质性病变明显改善。的患者肺间质性病变明显改善。早早期期或或进进展展期期患患者者适适合合采采用用免免疫疫抑抑制制剂剂治治疗疗，而而终终末期患者可考虑肺移植。末期患者可考虑肺移植。硬皮病相关硬皮病相关肾危象（危象（SRC）v治治疗关关键是是迅速控制迅速控制恶性高血性高血压，早期，早期应使用最大使用最大耐受量耐受量ACEI，将血压控制在，将血压控制在130/80mmHg，即，即使肾功能不全进入终末期肾衰竭，使肾功能不全进入终末期肾衰竭，ACEI仍继续常规仍继续常规使用，并联合使用利尿药、强效血管扩张药。使用，并联合使用利尿药、强效血管扩张药。v肾功能多半在血压控制后改善，若肾功能仍进行性肾功能多半在血压控制后改善，若肾功能仍进行性恶化，需透析或肾移植。恶化，需透析或肾移植。vSRC患者肌酐患者肌酐 265.2umol/L，血压升高持续，血压升高持续3d以上，出现充血性心力衰竭时常提示以上，出现充血性心力衰竭时常提示预后不良预后不良。应。应避免使用大剂量激素。避免使用大剂量激素。 皮肤纤维化的治疗 没有单一的药物治疗证实有效没有单一的药物治疗证实有效青青霉霉胺胺（0.125g 0.125g qdqd应应用用2-42-4周周后后每每日日增增加加0.125g0.125g，6-126-12月月）；秋秋水水仙仙碱碱（0.5-1.5mg/d0.5-1.5mg/d，连连用用3 3月月至至数数年）；积雪苷（年）；积雪苷（12mg tid12mg tid）一一项项多多中中心心研研究究显显示示甲甲氨氨喋喋呤呤治治疗疗 24 24 个个月月后后有有改改善善症症状状的的趋趋势势（早早期期弥弥漫漫性性SScSSc皮皮肤肤硬硬化化有有效效，对对其其他脏器无效）他脏器无效）另另一一项项研研究究显显示示环环磷磷酰酰胺胺治治疗疗后后患患者者 mRSS mRSS 评评分分显显著改善。著改善。 肌肉骨骼并发症的治疗肌肉骨骼并发症的治疗低低剂剂量量GCGC可可改改善善症症状状和和功功能能，但但 dcSSc dcSSc 患患者者应应避避免免使用剂量超过使用剂量超过 15 mg 15 mg。其他方法还包括甲氨喋呤、其他方法还包括甲氨喋呤、TNF TNF 阻断剂等阻断剂等 一些正在进行的系统性硬化临床研究一些正在进行的系统性硬化临床研究治疗药物治疗药物作用机制作用机制研究现状研究现状间质性肺疾病麦考酚酸酯免疫抑制剂与环磷酰胺对照的随机化研究，进行中吡非尼酮抗纤维化开放性安全性研究，已完成Palmolidomide抗纤维化开放性安全性研究，已完成总体疾病Fresolimumab抗纤维化开放性安全性研究，已完成利纳西普IL-1抑制剂随机临床研究，进行性托珠单抗IL-6受体特异性抗体随机临床研究，进行性阿贝西普T细胞激活抑制剂随机临床研究，进行性Thanks