慢性乙型肝炎的治疗目标与策略向承忠向承忠HBV感染的临床名词的定义和诊断标准 定义 诊断标准一：慢性乙型肝炎一：慢性乙型肝炎 由由HBVHBV持续感染引起持续感染引起 HBsAgHBsAg阳性阳性66月月的慢性炎症坏死性肝病。的慢性炎症坏死性肝病。 血清血清HBVDNA100000HBVDNA100000拷贝拷贝/ml/ml分分HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(+)HBeAg(-)。 ALTALT、ASTAST持续或间断性升高持续或间断性升高 肝活检显示慢性肝炎肝活检显示慢性肝炎二：非活动性二：非活动性HBsAgHBsAg携带状态携带状态肝内持续性肝内持续性HBVHBV感染感染 HBsAgHBsAg阳性阳性66月月不伴显著的、进行性的坏不伴显著的、进行性的坏 HBeAgHBeAg阴性，抗阴性，抗HBeAgHBeAg阳性阳性死炎症病变。死炎症病变。 血清血清HBVDNA100000HBVDNA100000拷贝拷贝/ml/ml ALTALT、ASTAST持续正常持续正常 定义 诊断标准三：乙型肝炎缓解三：乙型肝炎缓解以前有以前有HBVHBV感染，不伴活动感染，不伴活动 已知有急性或慢性乙肝史已知有急性或慢性乙肝史性病毒感染或疾病进展的病性病毒感染或疾病进展的病 HBsAgHBsAg阴性阴性毒学、生化或组织学证据。毒学、生化或组织学证据。 HBVDNAHBVDNA检测不到或水平很低检测不到或水平很低 ALTALT水平正常水平正常四：乙型肝炎的急性恶化或四：乙型肝炎的急性恶化或“ “再燃再燃” ”转氨酶活性间歇性升高转氨酶活性间歇性升高 1010倍倍倍倍ULNULN和基线值的和基线值的和基线值的和基线值的2 2倍。倍。倍。倍。五：乙型肝炎的再活动五：乙型肝炎的再活动五：乙型肝炎的再活动五：乙型肝炎的再活动 在已知的在已知的在已知的在已知的非活动性非活动性HBsAgHBsAg携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新携带状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死性改变。出现肝脏的炎症坏死性改变。六：六：HBeAgHBeAg清除清除 以前以前HBeAgHBeAg阳性的个体中阳性的个体中HBeAgHBeAg消失消失七：七： HBeAgHBeAg血浆置换血浆置换 在在HBeAgHBeAg阳性而抗阳性而抗HBeHBe阴性的个体中阴性的个体中HBeAgHBeAg消失而出现抗消失而出现抗HBeHBe全世界20多亿人口曾受乙肝病毒(HBV)感染，大约有亿呈明显慢性感染者，每年大约有100万慢性乙肝患者因肝衰竭、肝硬化、肝癌死亡。我国有1亿多慢性感染者。目前对慢性乙肝的长期抗病毒治疗已达成共识。但迄今为止，任何抗病毒药物或治疗都无法使所有患者达到并保持理想的治疗效果。治疗目标HBV DNA抑制与HBeAg血清学转换n n我国慢性乙肝治疗的长期目标在于我国慢性乙肝治疗的长期目标在于:预防肝功能预防肝功能失代偿失代偿,预防和减少肝硬化和预防和减少肝硬化和(或或)肝细胞癌的发生肝细胞癌的发生以及延长患者生存时间。但是以及延长患者生存时间。但是,如何减少肝功能如何减少肝功能失代偿失代偿,如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率如何降低肝硬化与肝细胞癌发生率?这就这就需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种需要我们对影响慢性乙肝感染者临床转归的各种因素进行分析因素进行分析,这主要包括这主要包括: 宿主因素如年龄、宿主因素如年龄、性别、免疫状态等性别、免疫状态等; 病毒因素如病毒载量、病毒因素如病毒载量、HBV基因型等基因型等; 其他因素如嗜酒、吸烟等。其他因素如嗜酒、吸烟等。其其中中,HBV DNA水平与乙肝病毒水平与乙肝病毒e抗原抗原(HBeAg)状态是决定患者预后最重要的独状态是决定患者预后最重要的独立因素。立因素。n n2008年版年版APASL（亚太肝脏研究会）慢性（亚太肝脏研究会）慢性乙型肝炎管理指南乙型肝炎管理指南提出提出,慢性乙型肝炎治慢性乙型肝炎治疗的首要短期目标为疗的首要短期目标为“双达标双达标”,即即HBV DNA抑制与抑制与HBeAg血清学转换。此外国内血清学转换。此外国内外慢性乙肝治疗指南均建议外慢性乙肝治疗指南均建议,对于对于HBeAg(+)患者患者,经核苷经核苷(酸酸)类似物治疗出现类似物治疗出现HBeAg血血清学转换后清学转换后,应继续治疗至少应继续治疗至少612个月方可个月方可停药停药,这进一步明确了只有实现这进一步明确了只有实现“双达标双达标”才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物才有停药的可能。所以我们对抗病毒药物的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和的选择应尽可能追求具有强效病毒抑制和高高HBeAg血清学转换的药物。血清学转换的药物。n n2009年EASL乙肝指南 治疗目标乙肝治疗目标是阻止疾病向肝硬化、失代偿性肝硬化、终末期肝病、HCC的进展，提高患者生活质量，延长生存期。如果HBV持久被抑制，同时伴慢性肝炎组织学活动降低，肝硬化和HCC危险降低，该目的可以达到。但由于ccc DNA即环状DNA（乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板）存在于受感染的肝细胞核内，HBV感染不能完全被清除。 n n治疗终点1. 对于HBeAg阳性和阴性患者，最理想的治疗终点是持续HBsAg消失伴或不伴表面抗体出现。这关系到慢性肝炎活动的完全缓解和长期转归的改善（A1）。2. 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终点，因为已证实其与预后改善相关（A1）。3. 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类药物治疗后，维持HBV DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV DNA持续检测不到，是下一个最希望的治疗终点（A1）。 HBeAg血清学转换是免疫清除与疾血清学转换是免疫清除与疾病缓解的标志病缓解的标志,同时也预示着肝癌和肝同时也预示着肝癌和肝硬化发生风险的降低。硬化发生风险的降低。HBeAg血清学血清学转换发生越早转换发生越早,肝硬化的发生率越低肝硬化的发生率越低,40岁和岁和50岁患者人群中实现岁患者人群中实现HBeAg血清学转换者的肝硬化发生率分别为血清学转换者的肝硬化发生率分别为2.8%和和33.3%n n240例基线例基线ALT正常但正常但HBeAg(+)患者长期患者长期随访显示，患者越早实现随访显示，患者越早实现HBeAg血清学转血清学转换，其肝硬化发生风险越低换，其肝硬化发生风险越低1.1%4.1%27.3%33.3% 抗病毒治疗的适应征：抗病毒治疗的适应征：一：一：HBeAg(+) ALT 2倍倍ULN(正常正常上限）上限）HBVDNA 20000IU/ml(1IU约拷贝约拷贝/ml)必须治疗，不必行肝活必须治疗，不必行肝活检。检。二：二：HBeAg(+) HBVDNA 20000IU/ml，但，但 ALT2倍倍ULN ，不建议常规抗病毒治疗，除非不建议常规抗病毒治疗，除非他们有进展的危险因素他们有进展的危险因素【 即即 40岁、有肝细胞岁、有肝细胞Ca家族史、家族史、ALT 正正常范围常范围(最高可达最高可达2倍倍ULN)】，应考，应考虑肝活检，应开始治疗中虑肝活检，应开始治疗中重度的重度的坏死性炎症或纤维化坏死性炎症或纤维化。三：三：HBeAg(-) ALT 2倍倍ULN， HBVDNA 20000IU/ml的慢性的慢性HBV感感染病人有抗病毒治疗的适应征，不必染病人有抗病毒治疗的适应征，不必进行肝活检。进行肝活检。四：四： HBeAg(-) ，ALT水平持久水平持久1-2倍倍ULN、HBVDNA 2000IU/ml,应应做做肝活检，有中肝活检，有中重度的坏死重度的坏死性炎症或纤维化应治疗。性炎症或纤维化应治疗。n五： 非活动性HBV携带者【即HBsAg阳性（至少6个月），HBeAg阴性，无显著肝脏炎症（炎症评分小于4分）。ALT水平持久正常、HBVDNA2000IU/ml者】无抗病毒治疗的适应征，转变致此状态是多数治疗成功病人达到的临床终点。六：六： 有有代偿性肝硬化代偿性肝硬化和和HBVDNA水平可水平可检出的病人（不管检出的病人（不管HBeAg状态）如状态）如DNA 2000IU/ml治疗。治疗。DNA 2000IU/ml,只有只有ALT升高才治疗。升高才治疗。 对于对于失代偿性肝硬化失代偿性肝硬化和和HBVDNA可检可检出病人应与肝移植中心协作进行治疗。出病人应与肝移植中心协作进行治疗。APASL慢性乙肝治疗指南慢性乙肝治疗指南2008版概括版概括 药物治疗药物治疗现有的抗现有的抗HBV药物主要可分为两类药物主要可分为两类:干扰素干扰素(包括普通干扰素与聚乙二醇干包括普通干扰素与聚乙二醇干扰素扰素)与核苷与核苷(酸酸)类似物类似物(包括拉米夫定、包括拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦及恩替卡韦及替诺福韦替诺福韦)。 目前治疗药物的选择：（目前治疗药物的选择：（口服药是治口服药是治疗失代偿慢性疗失代偿慢性HBV感染和预防晚期肝感染和预防晚期肝纤维化和肝硬化病人肝脏代偿的唯一纤维化和肝硬化病人肝脏代偿的唯一选择选择） 各种药物上市前的中国注册临床试验显示各种药物上市前的中国注册临床试验显示,在在HBV DNA抑制方面抑制方面,核苷核苷(酸酸)类似物优于干扰素类似物优于干扰素,其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强其中以替比夫定和恩替卡韦的作用最强,而在而在HBeAg血清学转换方面血清学转换方面,替比夫定则显示出最高替比夫定则显示出最高的转换率。此外的转换率。此外,研究还发现研究还发现,采用替比夫定治疗采用替比夫定治疗的的HBeAg(+)患者出现患者出现HBeAg血清学转换后血清学转换后,继续继续巩固治疗巩固治疗6个月以上再停药个月以上再停药,1年的年的HBeAg血清学血清学转换持久应答率达转换持久应答率达 86%,这说明这说明替比夫定替比夫定的高的高HBeAg血清学转换及强血清学转换及强HBV DNA抑制给患者带抑制给患者带来停药的可能。来停药的可能。1年年HBeAg血清学转换患者的比例血清学转换患者的比例中国临床注册试验1年结果显示，替比夫定与恩替卡韦均能强效抑制HBVDNA.n n 0 0-1-1-2-2-3-3-4-4-5-5-6-6-7-7恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定 阿德福韦阿德福韦 拉米夫定拉米夫定-4.5-5.5-6.0-5.2-6.3-5.5HBeAg(-)HBeAg(+)替比夫定治疗基线拷贝替比夫定治疗基线拷贝替比夫定治疗基线拷贝替比夫定治疗基线拷贝/mlHBeAg(-)/mlHBeAg(-)患者患者患者患者2 2年结果年结果年结果年结果n n 100%100%80%80%60%60%40%40%20%20%00 2年时HBVDNA检测不到患者比率2年时耐药率89%3%n韩国学者对替比夫定与恩替卡韦韩国学者对替比夫定与恩替卡韦的比较的比较入选标准入选标准: 血清血清HBV DNA107 copies/ml (COBAS Amplicor PCR 法法); ALT1.3ULN,且且 10ULN。图图1 替比夫定组与恩替卡韦组治疗后替比夫定组与恩替卡韦组治疗后HBV DNA下降情况相似下降情况相似图图2 两组患者游离病毒半衰期比较两组患者游离病毒半衰期比较图图3 两组患者感染细胞半衰期比较两组患者感染细胞半衰期比较 基于24周病毒学应答的管理路线图n n根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、根据路线图实施慢性乙型肝炎的个体化、优化治疗的关键是准确地确定监测时间点优化治疗的关键是准确地确定监测时间点和监测指标。监测时间点是治疗后和监测指标。监测时间点是治疗后12周和周和24周周,最有价值的监测指标是定量检测血清最有价值的监测指标是定量检测血清HBV DNA。根据。根据12周监测结果确定是否有周监测结果确定是否有原发性治疗失败原发性治疗失败,根据根据24周监测结果预测早周监测结果预测早期应答期应答,包括完全病毒学应答、部分病毒学包括完全病毒学应答、部分病毒学应答以及不充分病毒学应答。应答以及不充分病毒学应答。n n原发性治疗失败的定义为治疗原发性治疗失败的定义为治疗12周时血清周时血清HBV DNA下降下降 1 log copies/ml。完全应。完全应答、部分应答、不充分应答的定义分别为答、部分应答、不充分应答的定义分别为治疗治疗24周时血清周时血清HBV DNA300 copies/ml、300且且10000 copies/ml、10000 copies/ml。n n将依从性差的患者排除后将依从性差的患者排除后,对于原发性对于原发性治疗失败患者治疗失败患者,建议改变治疗方案。对于完建议改变治疗方案。对于完全病毒学应答者全病毒学应答者,建议按原方案继续治疗建议按原方案继续治疗,且且每每6个月检测一次患者的血清个月检测一次患者的血清HBV DNA;对对于部分病毒学应答者于部分病毒学应答者,继续原方案治疗继续原方案治疗,每每3个月检测一次患者的血清个月检测一次患者的血清HBV DNA,再根再根据检测结果决定是否改变治疗方案据检测结果决定是否改变治疗方案;对于不对于不充分病毒学应答者充分病毒学应答者,则应改变治疗方案则应改变治疗方案,包括包括联合应用无交叉耐药的药物联合应用无交叉耐药的药物,并且每并且每3个月检个月检测一次患者的血清测一次患者的血清HBV DNA。n n总结总结 慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏慢性乙肝治疗的长期目标是预防肝脏功能失代偿功能失代偿,减少和预防肝硬化和减少和预防肝硬化和(或或)肝细胞癌肝细胞癌的发生的发生,延长患者生存时间延长患者生存时间;短期治疗目标为短期治疗目标为“双双达标达标”,即即HBV DNA抑制与抑制与HBeAg血清学转换。血清学转换。 现有的药物临床试验结果表明现有的药物临床试验结果表明,在众多在众多抗抗HBV药物中药物中,替比夫定和恩替卡韦在强效病毒替比夫定和恩替卡韦在强效病毒抑制及高抑制及高HBeAg血清学转换率方面最具优势。血清学转换率方面最具优势。 在初始治疗前在初始治疗前,应对患者进行充分评估应对患者进行充分评估,并根据个体化治疗原则选择治疗策略并根据个体化治疗原则选择治疗策略,以便获得以便获得更高的更高的HBV DNA 抑制率及抑制率及HBeAg血清学转换血清学转换率率,从而提高患者的远期疗效从而提高患者的远期疗效。