中枢神经系统感染的诊断和治疗新进展 张英英概述CNS感染包括脑膜炎、脑炎、硬膜外脓肿、硬膜下积脓和脑室炎症病原体包括细菌、病毒、真菌等致密的血脑屏障和血脑脊液屏障、低浓度的免疫球蛋白和薄弱的补体介导的免疫防御、细菌的耐药性并发症：癫痫、脑积水、局灶性神经系统损害、听力丧失、认知功能损害和人格改变死亡率和致残率高临床表现-急性化脓性脑膜炎社区感染常见病原体：47%肺炎链球菌，25%脑膜炎奈瑟菌，13%B型链球菌，8%李斯特菌，7%流感嗜血杆菌院内感染：革兰氏阴性菌（克雷伯菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动菌等）和耐药菌比例越来越大三联征：发热、颈强直、精神状态改变，仅有44%患者同时出现上述症状95%以上患者同时具有发热、头痛、颈强直、精神状态改变的两个或以上症状临床表现-脑炎大部分病原体为病毒，另外细菌、弓形体等，还有免疫介导的疾病，如ADEM、边缘性脑炎等症状：首先发热、头痛、肌痛，随后出现意识改变、局灶神经系统损害、癫痫等临床表现-脑脓肿病原体类型与患者是否存在危险因素有关，免疫下降患者或近期受过外伤或手术病史患者易患，超过60%患者为多种病原体共存，常见链球菌、肠杆菌、金葡菌等，49%患者存在厌氧菌，免疫下降患者易患真菌感染。症状：局灶神经系统损害，如失语症、肢体无力、癫痫、颅压高等。临床表现-真菌感染多见于免疫低下患者可引起脑膜脑炎、脑脓肿、肉芽肿病等影像学检查CTMRI增强扫描脑炎、脑脓肿、脑膜炎的并发症、颅骨的改变、内耳炎、鼻窦炎等脑脊液检查脑脊液检查化脓性脑膜炎：60%患者白细胞数超过1000，脑脊液糖/血糖低于0.4。脑脊液中性粒细胞数超过1000/mm3能预测意识改变、癫痫、局灶神经系统损害、休克的严重程度，而脑脊液糖低于2mmol/l或蛋白数超过2g/l无预测性。脑脊液检查病毒性脑膜炎：脑脊液压力正常或轻度升高，白细胞数50-2000，淋巴细胞为主，糖正常，蛋白轻度升高。脑脊液检查结核性脑膜炎：诊断困难低于一半的患者X线未发现肺结核，仅一半的患者结核菌素试验阳性；脑脊液检查不典型抗酸染色敏感性低 30%金标准：细菌培养，仅40-70%发现阳性ADA：6.97IU/L，敏感性和特异性分别为85%和88%治疗-时机早期治疗能明显减少并发症、防止病情的进一步恶化、减少死亡率。越早越好治疗-药物分布特点治疗-抗生素选择和剂量化脓性脑膜炎：经验治疗必须针对最可能的病原菌，主要依据：患者年龄、免疫状态、院内还是院外感染。化脓性脑膜炎的经验治疗影响因素病原体首选药物18-50岁肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌头孢曲松2g q12h或头孢噻肟2g q6hPlus万古霉素15mg/kg q8-12h大于50岁肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌、李斯特菌、革兰氏阴性菌氨苄青霉素2g q4hPlus万古霉素Plus头孢曲松或头孢噻肟免疫功能下降李斯特菌、革兰氏阴性菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌氨苄青霉素2g q4hPlus万古霉素Plus头孢他啶2g q8h或头孢吡肟2g q8h脑外伤或脑外科术后金葡菌、革兰氏阴性菌、肺炎链球菌万古霉素Plus头孢他啶2g q8h或头孢吡肟2g q8h化脓性脑膜炎的针对性治疗病原体首选药物次选药物疗程肺炎链球菌（青霉素MIC小于0.1）青霉素G或头孢曲松或头孢噻肟美罗培南或莫西沙星10-14天肺炎链球菌（青霉素MIC大于0.1，头孢噻肟MIC小于0.5）头孢曲松或头孢噻肟美罗培南或莫西沙星或万古霉素10-14天肺炎链球菌（青霉素MIC大于0.1，头孢噻肟MIC大于0.5）万古霉素plus头孢曲松或头孢噻肟万古霉素Plus利福平10-14天脑膜炎奈瑟菌青霉素G氨苄青霉素或头孢曲松或头孢噻肟7-10天李斯特菌氨苄青霉素Plus庆大霉素TMP21天流感嗜血杆菌头孢曲松或头孢噻肟7-10天化脓性脑膜炎的针对性治疗病原体首选药物次选药物疗程B组链球菌青霉素G或氨苄青霉素万古霉素或头孢曲松或头孢噻肟14-21天肠杆菌、克雷伯菌头孢曲松或头孢噻肟美罗培南14-21天铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌头孢他啶或头孢吡肟美罗培南14-21天金葡菌、表皮葡萄球菌（甲氧西林敏感）萘夫西林或苯唑西林万古霉素14-21天金葡菌、表皮葡萄球菌（甲氧西林耐药）万古霉素14-21天治疗-结核性脑膜炎对于可疑的结核性脑膜炎，立即给予抗结核药物治疗，所有患者必须检测HIV。强化治疗：异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇 2个月后续治疗：异烟肼、利福平至少10个月不管疾病严重程度，所有患者应联合应用糖皮质激素。J Infect. 2009 Sep;59(3):167-87. Epub 2009 Jul 4.BritishInfectionSocietyguidelinesforthediagnosisandtreatmentoftuberculosisofthecentralnervoussysteminadultsandchildren.治疗-脑脓肿广谱抗生素经验治疗：建议首先选择万古霉素、头孢曲松（头孢噻肟）和甲硝唑，待有细菌培养结果再针对性选择敏感抗生素。由于大部分患者存在厌氧菌感染，即使未培养出该菌，建议继续甲硝唑治疗。治疗-脑脓肿近期受过外伤或颅脑手术患者，院内感染可能性大，建议三代或四代头孢菌素联合万古霉素（覆盖MRSA或耐甲氧西林表皮葡萄球菌）和甲硝唑。器官移植后或白细胞减少患者建议两性霉素B抗真菌治疗。脑脓肿患者一般治疗疗程6-8周，根据患者症状和影像学调整。治疗-病毒性脑炎、脑膜炎支持治疗，维持体液和电解质平衡对症处理，发热、头痛、恶心呕吐气道保护高颅压处理癫痫处理抗病毒治疗治疗-病毒性脑膜炎、脑炎单疱脑炎：阿昔洛韦 水痘-带状病毒：阿昔洛韦或更昔洛韦巨细胞病毒：联合更昔洛韦 和膦甲酸EB病毒：糖皮质激素可能有效（尽管副作用与抗病毒作用相当），不建议阿昔洛韦人疱疹病毒 6：更昔洛韦或膦甲酸麻疹病毒：病毒唑可能有效。ADEM：大剂量激素 St. Louis 脑炎：干扰素2a治疗-病毒性脑膜炎、脑炎早期治疗（2天内）阿昔洛韦，10mg/kg q8h疗程14-21天治疗-真菌感染目前治疗仍没有统一标准近年来尽管抗真菌药不断上市，但真菌感染发病率越来越高，预后很差。通常两性霉素B2-6周，后三唑类（氟康唑或伏立康唑）持续6周或更长同时积极处理原发病糖皮质激素-化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎：预后与炎症的严重程度有关，而糖皮质激素能降低炎症的发生。联合应用激素能否减少急性化脓性脑膜炎的死亡率、听力丧失的发生率，能否减少神经系统并发症的出现？糖皮质激素-化脓性脑膜炎动物实验，各13只，经过56天系统的激素治疗结论：联合应用激素能降低听力下降的发生。Laryngoscope. 2010 Sep;120(9):1872-9. Systemicsteroidreduceslong-termhearinglossinexperimentalpneumococcalmeningitis.糖皮质激素-化脓性脑膜炎CENTRAL (The Cochrane Library 2010, issue 1), MEDLINE (1966 to February 2010), EMBASE (1974 to February 2010) and Current Contents (2001 to February 2010)中所有关于激素治疗急性化脓性脑膜炎的随机对照研究共24个进行分析，纳入4041例患者。观察激素对预后影响和其不良反应，并对亚组进行分析，包括儿童和成年人、病原体类型、低收入和高收入国家。Cochrane Database Syst Rev. 2010 Sep 8;(9):CD004405.Corticosteroidsforacutebacterialmeningitis.糖皮质激素-化脓性脑膜炎结论：总体分析，联合应用激素不能减少急性化脓性脑膜炎的死亡率，但能减少听力丧失的发生率，能减少神经系统并发症的出现。亚组分析：激素能减少流感嗜血杆菌引起的听力下降发生率，能降低肺炎链球菌的死亡率，对于发达国家能显著降低听力下降发生率和短期神经系统并发症的出现。副作用：再次出现发热。糖皮质激素-化脓性脑膜炎背景：既往研究显示在一部分化脓性脑膜炎患者激素有效，目的：哪些人群激素有效。方法：2010年前所有关于激素和化脓性脑膜炎的随机、对照、双盲研究，共5个，纳入2029患者。Lancet Neurol. 2010 Mar;9(3):254-63. Epub 2010 Feb 3.Adjunctivedexamethasoneinbacterialmeningitis:ameta-analysisofindividualpatientdata.糖皮质激素-化脓性脑膜炎结论：联合应用激素不能明显降低死亡率和减少神经系统并发症发生，dexamethasone seemed to reduce hearing loss among survivors 。不论哪个年龄阶段、是否存在HIV、何种病原体感染、是否应用激素之前已给予足够抗生素治疗，均无证据支持激素有效。Adjunctive steroid treatment in acute bacterial meningitis. To do or not to do: that is the question. Until further data about steroid use in bacterial meningitis becomes available, we propose that dexamethasone therapy in this setting should be abandoned.Acta Clin Belg. 2011 Jan-Feb;66(1):42-5.糖皮质激素-结核性脑膜炎结核性感染：激素能降低结核性脑膜炎的死亡率，建议患者联合应用糖皮质激素4-8周，2-4周静脉后改为口服Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2011 Apr;15(4):365-86.Extrapulmonarytuberculosis:tuberculousmeningitisnewdevelopments.糖皮质激素-病毒性脑炎The use of corticosteroids as an adjunctive therapy for viral encephalitis is controversial and currently being evaluated in a large clinical trial. 2011 aug 26 Viral EncephalitisTreatment &Management 谢谢