病例病例1病例病例1患者男性患者男性48岁，半年前体检发现丙肝，基因岁，半年前体检发现丙肝，基因1型，未做肝型，未做肝活检，于活检，于1个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，个月前开始派罗欣联合利巴韦林的联合治疗，治疗前检查治疗前检查ALT 为为120IU/L，HCV RNA定量为定量为3106拷贝拷贝/毫升，现检查肝功能降至毫升，现检查肝功能降至78IU/L，HCV RNA定量为定量为5105拷贝拷贝/毫升毫升问题问题1现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？现该患者再次就诊，应如何与患者沟通？A.派罗欣治疗无效，建议停药派罗欣治疗无效，建议停药B.产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗产生了干扰素抗体，建议停药一段时间，然后再行治疗C.只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，只是没有达到快速病毒学应答，不能说明无效，继续派罗欣治疗，并在治疗并在治疗3个月时复查个月时复查D. 换用其他干扰素换用其他干扰素慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义慢性丙肝治疗的病毒学应答模式和定义 Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147；Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081基线基线治疗过程治疗过程HCV RNA阴性阴性HCV RNA水平水平检测限检测限疗程结束疗程结束随访随访随访结束随访结束突破突破：治疗期：治疗期间间HCV RNA 由阴转阳由阴转阳复发复发：疗程结束时：疗程结束时HCV RNA为阴性，随为阴性，随访结束时转为阳性访结束时转为阳性SVR：随访结束时：随访结束时HCV RNA为阴性为阴性EOT：疗程结：疗程结束时束时HCV RNA为阴性为阴性治疗应答的定义治疗应答的定义病毒学反应病毒学反应定义定义RVR* 治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 转阴转阴 (50 IU/mL) EVR*cEVR(完全完全EVR)治疗治疗4周时，周时，HCV RNA 阳性，但是阳性，但是12周时转阴（低于周时转阴（低于检测低限检测低限50 IU/mL ）pEVR(部分部分EVR)治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 阳性，但是相对于治疗前基线阳性，但是相对于治疗前基线下降下降 2 log10非非EVR治疗治疗12周时，周时，HCV RNA 下降下降2 log10 值值* RVR = 快速病毒学应答快速病毒学应答 * EVR = 早期病毒学应答早期病毒学应答 丙肝治疗的病毒学应答模式丙肝治疗的病毒学应答模式 HCV RNA (IU/mL)ETRSVR72448Weeks012HCV RNA 低于低于检测限限 (2 log10pEVR = 部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答24个体化治疗的重要意义：个体化治疗的重要意义：固定疗程并非适合所有患者固定疗程并非适合所有患者低于检测限低于检测限log HCV RNATime 复发复发SVR01234567转阴时间转阴时间转阴时间转阴时间治疗过程中病毒清除速率越快，治疗过程中病毒清除速率越快，HCV RNAHCV RNA阴性状态阴性状态下的药物暴露时间也就越长，最终的下的药物暴露时间也就越长，最终的SVRSVR率就越高率就越高治疗时间治疗时间4周12周48周72周Antonio Craxi EASL 2007治疗过程中疗效监测的重要意义治疗过程中疗效监测的重要意义u SVR是我们追求治疗目标u早期应答模式可以预测SVRu固定疗程是导致复发的可能原因之一u根据不同应答模式采用不同的疗程以提高SVR率Response Guided Therapy应答指导的治疗（应答指导的治疗（RGT）策略）策略基因基因1型丙肝的型丙肝的RGT治疗策略治疗策略病例病例2患者女性，患者女性，32岁，岁，91年因剖腹产过程中大出血时输血感年因剖腹产过程中大出血时输血感染丙肝，治疗前病毒载量为染丙肝，治疗前病毒载量为3107拷贝拷贝/毫升，基因分型为毫升，基因分型为1型，接受派罗欣型，接受派罗欣4周治疗后病毒载量未周治疗后病毒载量未2106，当接受派当接受派罗欣治疗罗欣治疗3个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求个月后转阴，患者再次复诊就下一步治疗征求医生的意见。医生的意见。患者男性，患者男性，27岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进岁，有吸毒史，半年前因感觉疲劳到医院进行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝行检查确诊丙肝。由于医院的条件有限，医院无法做丙肝病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗病毒定量以及基因分型。接受派罗欣治疗4周后，周后，PCR检检测持续阴性。测持续阴性。问题问题2：接下来以上两个患者该如何治疗？接下来以上两个患者该如何治疗？A.继续治疗至继续治疗至24周即可停药周即可停药B.继续治疗至继续治疗至36周周C.继续治疗至继续治疗至48周再停药周再停药D.现在就可以停药现在就可以停药基因基因1型型RVR或或cEVR患者的患者的RGT策略策略12周周HCV RNA转阴转阴(RVR和和cEVR)是是48周获得周获得SVR最基本的预测因子最基本的预测因子 Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. (90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100台湾研究台湾研究中国患者的优化疗程中国患者的优化疗程在基线、第在基线、第4周、第周、第12周、治疗结束和随访周、治疗结束和随访24周各个时间点检测周各个时间点检测HCV RNA水平，水平，25 IU/mL为阴性。为阴性。利巴韦林（利巴韦林（ 75 kg的患者的患者 1200 mg/天天)治疗时间（周）治疗时间（周）0482412派罗欣派罗欣180 g+利巴韦林利巴韦林随访随访派罗欣派罗欣180 g+利巴韦林利巴韦林12n=308，基因，基因1型、型、初治、台湾患者初治、台湾患者 4随机分组随机分组Liu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.72多中心，开放、随机分组、2组平行的临床试验2006/6 2008/3，5家台湾研究中心参与，93.5% (288/308)为基因1b型患者所有基因所有基因1型中国患者型中国患者都应该至少维持治疗都应该至少维持治疗48周周3944020406080100RVR未获得RVRLiu CH, et al. Clin Infect Dis. 2008; 47(10): 1260-9.24周治疗组48周治疗组98207616P2.0 log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()Marcellin P et al. Hepatology. 2007; 46:820A. Abstract 1308. Ferenci et al.G1/4RBV 1000/1200 mg基因基因1型型pEVR/延迟应答延长治疗的研究延迟应答延长治疗的研究48 weeks72 weeks48 weeks72 weeks48 weeks72 weeksRVRRVRNR 12WeekBerg et al.G1 onlyRBV 800 mgSnchez-Tapias et al.All genotypesRBV 800 mgRandomisation 48 724 01. Berg T, et al. Gastroenterology 2006; 130: 1086 2. Snchez-Tapias J, et al. Gastroenterology 2006; 131: 451 3. Ferenci P, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 390对于对于pEVR患者延长疗程至患者延长疗程至72 可以明显提高可以明显提高基因基因1型患者的型患者的SVRpartial EVR = no RVR and 2 log10 drop but HCV RNA 50 IU/mL at week 12* Includes small number (800 000 IU/mL)SVR率(%)010203040506070809488RVR, HVLRVR, LVL90100RVRRVR是是2424周获得周获得SVRSVR最基本的预最基本的预测因子测因子 141/150229/260基因基因2/3型患者型患者(215/625)34%4周时HCV RNA (+)RVRRVR，LVLLVL4 4周时周时HCV RNA ()HCV RNA ()，且为低，且为低病毒载量病毒载量 (800 000 IU/mL) (800 000 IU/mL) RVRRVR，HVLHVL4 4周时周时HCV RNA ()HCV RNA ()，且为高，且为高病毒载量病毒载量 (800 000 IU/mL) (800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCV RNA (+)809488RVR, HVLRVR, LVL901004 4周时周时HCV RNA(+)HCV RNA(+)，SVRSVR率有明率有明显的下降显的下降105/215141/150229/260(260/625) 42%(150/625)24%Shiffman M, et al. 57th AASLD 2006; Abstract 340.延延长疗程程NCORE 2/3研究研究:未未获得得RVR的基因的基因2/3型患者型患者RVR：继续治疗，排除出本组研究基因2/3型初治患者（n=1500）派罗欣 180g/周+利巴韦林治疗时间（周）未获得RVR：继续治疗，排除出本组研究停止用药随访24周派罗欣+利巴韦林继续治疗若未获得RVR，在第8周时纳入本组研究未获得RVR患者随机分组研究目的：n 在未获得RVR的基因2/3型患者中，延长派罗欣+利巴韦林联合治疗时间，评价其对SVR率的影响。n 评价更高剂量利巴韦林对RVR和SVR率的影响048122448未实现未实现RVR的基因的基因2/3患者可以从强化治疗中患者可以从强化治疗中获益获益672667136576244n= 21 34 30 37 19 29 23 27 NV15942 (Hadziyannis): ITT SVRRelapse24W, 800 mg24W, 1000/1200 mg48W, 800 mg48W, 1000/1200 mgRVR = HCV RNA 50 IU/mL at week 4 Willems B, et al. 42nd EASL 2007; Abstract 8 020406080100Patients (%)派罗欣联合利巴韦林派罗欣联合利巴韦林基因基因2/3型丙肝的型丙肝的RGT治疗策略（小结）治疗策略（小结）基因基因2/3型型RVR未获得未获得RVR2424周足疗程周足疗程延长疗程至延长疗程至4848周周无应答或复发患者的再治疗无应答或复发患者的再治疗病例病例4患者，男性，患者，男性，45岁，岁，10年前输血感染丙肝，治疗前检查：年前输血感染丙肝，治疗前检查：肝功能肝功能112IU/L，HCV RNA 310*6拷贝拷贝/毫升，基因分型毫升，基因分型为基因为基因1型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正型，血常规白细胞、血红蛋白、甲状腺功能均正常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗常。两年前选择了普通干扰素治疗，治疗3个月、个月、6个月时个月时复查复查HCV RNA，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素，均未见转阴，后改用聚乙二醇干扰素 -2b又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及又治疗半年，病毒仍为阳性。宣告治疗失败，但患者及家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。家属仍然希望继续进行抗病毒治疗。问题问题4：对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？对于该患者，下一步可以采用的最佳治疗方案是？A.聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a180ug联合利巴韦林治疗联合利巴韦林治疗48周周B.聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a180ug联合利巴韦林治疗联合利巴韦林治疗72周周C.聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2a180ug联合高剂量利巴韦林治疗联合高剂量利巴韦林治疗48周周D.聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素 -2b联合高剂量利巴韦林治疗联合高剂量利巴韦林治疗48周周派罗欣派罗欣180 g/周周随随访研究时间（周）研究时间（周）0482412366072随随访270 g+ 利巴韦林利巴韦林10001200 mg/天天派罗欣派罗欣180 g/周周+利巴韦林利巴韦林10001200mg/天天随随访360 g+ 利巴韦林利巴韦林10001200mg/天天派罗欣派罗欣180 g/周周西班牙研究：高剂量诱导治疗西班牙研究：高剂量诱导治疗Diago M, et al. 55th AASLD 2004; Abstract 522n=72随机分组对普通干扰素对普通干扰素+利巴韦林治疗无应答的患者利巴韦林治疗无应答的患者西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高西班牙研究：增加派罗欣剂量可提高SVR对普通干扰素对普通干扰素+ +利巴韦林治疗无应答的患者，增利巴韦林治疗无应答的患者，增加派罗欣剂量可以提高加派罗欣剂量可以提高SVRSVR率率 *EVR：在第12周时， HCV RNA 50 IU/mL* SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 800,000 IU/mL, 体重 85 kg(N = 188)*PegIFN alfa-2a 180 g/wk+ RBV 1200 mg/day(n = 46)PegIFN alfa-2a 180 g/wk+ RBV 1600 mg/day(n = 47)PegIFN alfa-2a 270 g/wk+ RBV 1600 mg/day(n = 47)周周 48PegIFN alfa-2a 270 g/wk+ RBV 1200 mg/day(n = 47)随访随访 周周 72对于难治性丙肝的强化治疗对于难治性丙肝的强化治疗Fried M, et al. AASLD 2006. Abstract 335.强化治疗过程中的病毒学反应强化治疗过程中的病毒学反应HCV RNA Negative, %PegIFN 180 g/wk + RBV 1200 mg/dayPegIFN 270 g/wk + RBV 1600 mg/day4 周周(RVR)21312 周周(cEVR)485124周周576848周周465572周周(SVR)2847All treated; HCV RNA negative: 2log2logG1/4G2/348周疗程周疗程24周疗程周疗程48周疗程周疗程48周疗程周疗程72周疗程周疗程48疗程疗程停止治疗停止治疗停止治疗停止治疗RVRcEVRpEVR非非EVR对于难治型慢性丙肝的治疗，对于难治型慢性丙肝的治疗，通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意通过加大诱导剂量或者延长疗程均呈现相对满意SVR率率谢谢 谢谢!