特发性肺纤维化的诊断进展THE DIAGNOSIS OF IDIOPATHIC PULMONARY FIBROSIS上海仁济医院呼吸科郭胤仕一、特发性肺纤维化概念的新认识特发性肺纤维化是指一组病因不明的间质性肺疾病(ILD , interstitial lung disease)，组织学上以肺泡炎和进行性间质纤维化为特征。以往所谓ILD的“间质”，是从解剖学上的肺间质出发并与肺实质的病变（主要是病原体引起的肺炎）相区别而命名。当初临床理解的ILD病变靶位于肺间质，而忽视了ILD的肺泡病变。特发性肺纤维化概念的新认识关于ILD的定义几经变化，近年来从肺间质病理解剖学研究中更为明确：ILD主要是以侵犯肺泡单位（肺泡壁和肺泡腔）和肺泡周围组织的一组疾病群。这里所指的慢性间质性肺疾病的间质，除解剖学上的间质外，还要包括属于肺实质的肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、间胚细胞及周围结缔组织基质成分。ILD的病变部位不仅限于肺泡壁，也可以波及终未细支气管领域。由此可见ILD是整个肺实质受累的疾病，从某种意义上也可以将ILD理解为弥漫性肺实质疾病（DPLD）。IPF的同义语隐原性致纤维化性肺泡炎 CFA弥漫性间质性肺炎 DIP弥漫性肺间质纤维化 DIPF弥漫性致纤维化性肺泡炎DFP特发性间质性肺炎IIP二、特发性肺纤维化分型（一）临床分型急性型亚急性型慢性型急性型急性起病(1-2周内），极度呼吸困难、紫绀、干咳，很快发展为呼吸衰竭，死亡率极高。X线表现：双肺弥漫性间质影像，以网状细结节影或磨玻璃阴影为特点。短期内可见融合性炎症影像。病理特点为弥漫性肺泡损伤（DAD）。其病理过程分为急性期（亦称渗出期，发病1周内出现）和机化期（亦称增殖期；发病l2周后出现）。急性型急性期：病理特点为肺泡上皮和上皮基底膜损伤，成纤维细胞以及炎性细胞进入肺泡腔内，在受损伤的肺泡壁上可见型肺泡上皮的再生已替代了型肺泡上皮。此期最具有特征性的变化是由脱落的上皮细胞和纤维蛋白所构成的透明膜充填在肺泡腔内。机化期：特点是肺泡腔内及肺泡隔内呈现纤维化并有显著的肺泡间隔增厚，但胶原的沉积较轻且疏松。此外还有细支气管上皮鳞状上皮化生和中小动脉机化性血栓。亚急性型发病年龄以4060岁之间为多，起病相对隐袭，病程多在26个月以内，发病时有类似感冒症状，干咳、呼吸困难。查体时，双肺听到吸气末捻发音，一般无杵状指（趾）。X线最多见的表现是：双侧斑片状浸润影，多为弥漫性大叶分布，个别亦有磨玻璃样改变。后期也发现有线状、网状结节状间质影像，通常不出现蜂窝肺。亚急性型病理改变属于肉芽肿型，肺泡腔内纤维化均局限在部分肺泡腔内，与正常肺泡界限分明，即便是形成机化，也同样与正常肺泡的化分甚为清晰。此型的病理变化经糖皮质激素治疗，完全可以消除，肺纤维化具有可逆性。 慢性型中年以上发病，起病隐袭，临床经过为慢性过程。主要表现为干咳，活动后气短，50患者发现双侧有帛裂音和杵状指（趾）。X线改变为肺容积减小，线状、网状阴影,磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝肺。病理改变特点是肺泡腔内完全纤维化，病理过程缓慢，肺泡炎症上皮基底膜破坏肺泡腔内纤维化最终导致肺泡结构破坏，形成肺纤维化和囊泡样蜂窝肺。（二）病理分型1975年Liebew首次提出IPF 5种经典的组织学分类，即：普通型间质性肺炎（usual interstitial pneumonia，UIP）； 脱屑型间质性肺炎（desquamative interstitial pneumonia，DIP）； 闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（bronchiolitis obliterans with interstitial pneumonia，BIP）； 淋巴性间质性肺炎（Lymphaid interstitial pneumonia，LIP）； 巨细胞间质性肺炎（giant-cell interstitial pneumonia，GIP）。（二）病理分型 1998年Katzenstein和Myers，结合新近研究提出了IPF新的病理分型。即：UIP（普通型间质性肺炎 usual interstitial pneumonia） DIPRBILD（脱屑型间质性肺炎/呼吸性细支气管炎伴间质性肺炎）急性间质性肺炎（acute interstitial pneumonia，AIP）非特异性间质性肺炎（nonspecific interstitial pneumonia，NSIP）。 UIP常见于中年人，男/女2：1，起病隐袭，多为慢性经过，表现为干咳、进行性呼吸困难。全身症状有发热、乏力、关节痛及体重下降。查体： 50患者发现有柞状指（趾）和Velcro罗音。急性加重期类似AIP的临床表现。实验室检查ESR增快，ANA（），RF（）等。X线表现肺容积减少，线状、网状阴影，磨玻璃样改变及不同程度的蜂窝肺。UIP病理改变：以不均一、分布多变的间质改变为特征。间质纤维化，间质炎症及蜂窝肺改变与正常组织间呈灶状分布，交替出现。由成纤维细胞灶，伴有胶原沉积症的瘢痕化和蜂窝样变组成不同时相病变，共同构成诊断UIP的重要特征。UIP预后不良，死亡率5970，平均生存期286年。DIP/RBILD男性多发，男/女2：1，起病隐袭，干咳、进行性气短。半数病人有杵状指（趾）。肺功能呈限制性通气功能障碍，弥散功能降低，但不如 UIP显著。影像学上 l4出现双肺基底部呈模糊，磨玻璃样改变，后期也有线状、网状结节状间质影像。与UIP不同的是DIP通常不出现蜂窝样变。60病人对糖皮质激素治疗反应良好。DIP/RBILD病理组织学改变：肺泡腔内肺泡巨噬细胞（AM）均匀分布，见散在多核巨细胞，伴轻、中度肺泡间隔增厚。低倍镜下各视野总体观呈单一均匀性分布（与UIP分布的多样性形成鲜明对比）。AM聚积以细支气管周围气腔明显，远端气腔可不受累（RBILD）。AIP起病急剧，临床表现为咳嗽、呼吸困难，继之很快进入呼吸衰竭。多数病例发病前有“感冒”样症状，半数以上病人有发热。 肺部影像上表现为弥漫性双侧网状、细结节及磨玻璃样阴影。AIP预后不良，死亡率极高，可达5088（平均为62），生存期很短，多在l2个月内死亡。AIP病理改变可分急性（渗出期）和机化期（增殖期）。渗出期病理特点：肺泡上皮、上皮基底膜损伤，炎性细胞进入肺泡腔，型肺泡上皮细胞再生并替代I型肺泡上皮细胞，可见灶状分布的透明膜形成并充填在肺泡腔内。另可见肺泡间隔水肿和肺泡腔内出血。机化期：肺泡腔内及间隔呈现纤维化改变，肺泡间隔显著增厚，主要由增生的纤维母细胞和肌纤维细胞组成，伴有轻度胶原沉积。从病理改变上看AIP与ARDS机化期病理相同，有人称AIP是原因不明的ARDS。NSIP可发生于任何年龄，男女1：1.4，主要临床表现为咳嗽、气短，10%患者有发热。 NSIP预后较好。肺CT特征性所见：双肺斑片状磨玻璃影。病理改变为肺泡壁明显增厚，含有不同程度的炎症与纤维化。病变可以灶状，间以未受波及的肺组织，但病变在时相上是均一的。 NSIP特点是：肺泡间隔内由淋巴细胞和浆细胞混合构成慢性炎症细胞浸润。临床分型与病理分型的关系属于急性型ILD有ARDS、急性间质性肺炎（AIP）和慢性型急性恶化。亚急性型多见于过敏性肺炎、BOOP等疾病。病理学分类中的呼吸性细支气管炎/间质性肺炎（DIP/RBILD）和非特异性间质性肺炎（NSIP）属于亚急型临床分型之中。普通型间质性肺炎（UIP）属于慢性型ILD。特发性肺纤维化的无创伤性诊断方法高分辨CT肺功能检查支气管肺泡灌洗及血清学检查高分辨CT (HRCT)IPF在HRCT的基本改变有：磨玻璃样改变不规则线状或网状影牵引性支气管或细支气管扩张斑片状实变影小结节影蜂窝样改变。HRCT表现与病理类型的关系UIP:特征为双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，且在肺外周部和下叶更显著。DIP: 以双侧磨玻璃样影为主要特征，病变在分布上与UIP相似。AIP的主要特征为弥漫性分布的双侧气腔实变影，以中下肺为著，常伴有双侧片状或弥漫的磨玻璃样影。HRCT表现与病理类型的关系NSIP的特征为双肺磨玻璃样影，呈片状分布，更多见于胸膜下区域，常伴小片实变影。可见到不规则线状影及牵引性支气管扩张。HRCT、临床表现与病理类型的关系以磨玻璃样变或片状实变为主而未合并牵引性支气管扩张时，相当于组织学的“活动性”或“细胞性”病变，对糖皮质激素的治疗反应良好，预后较好。以不规则线状、网状影和蜂窝样变为主时，提示病变以纤维化为主，通常对糖皮质激素治疗无效，预后较差。肺功能检查肺间质病的肺功能特征为：1、限制性通气功能障碍2、气体交换（弥散）障碍3、肺功能检查正常或有阻塞性通气功能障碍不能作为排除肺间质病的依据。限制性通气功能障碍肺活量（VC）减少FEV1/FVC正常或增高气体交换（弥散）障碍V/Q比例失调DLCO降低运动肺功能(A-a)DO2（肺泡-动脉血氧分压差）显著增加支气管肺泡灌洗及血清学检查（1）反映胶原蛋白代谢改变的指标胶原蛋白PP（2）反映糖蛋白成分改变的指标FNLN软骨粘连蛋白（3）反映蛋白多糖改变的指标：糖胺多糖（酸性粘多糖、氨基多糖）透明质酸硫酸软骨素肝素硫酸角质素支气管肺泡灌洗及血清学检查（4）弹性蛋白（5）Ig和IC（6）ACE（7）细胞分类（8）氧自由基（9）KL-6（唾液酸化糖抗原）（10）羟脯氨酚（11）其他TNF磷脂胶原蛋白胶原蛋白占人体蛋白总量的1/3，目前已发现12种，肺内主要有、型胶原蛋白，早期型含量增多，晚期型增多。增多的机制：促胶原生成的因子增多胶原酶减少PP（ 型前胶原末端蛋白肽）ILD患者PP增高，可作为判断活动性的指标。BALF中的PP被认为是肺纤维化的标记物。特异性不强。纤维连接蛋白（Fibronectin，FN）FN有纤维母细胞趋化因子作用。ILD患者BALF中FN增高。有助于活动性、临床分期的判断。透明质酸酶（HA）肺泡周围间质内有HA的聚集。HA的作用：调节单核细胞、粒细胞的吞噬功能；趋化AM；吸收水分。唾液酸化糖抗原（KL-6）ILD患者KL-6升高且与活动性显著相关。KL-6的敏感性达90%。血管紧张素转化酶（ACE）是目前公认的辅助诊断结节病和判断疾病活动性的标记物。在其他 ILD中也有升高。细胞学分类根据BALF的成分，可将ILD分为两类：1、中性粒细胞性肺泡炎 中性粒细胞占5%50%（正常15%以上（正常7%），主要包括结节病、过敏性肺泡炎、铍中毒等。细胞学分类 BALF中以淋巴细胞增多为主者对糖皮质激素反应较好，预后也相应较好；而以中性粒细胞和嗜酸粒细胞增多为主者，糖皮质激素的效果不如细胞毒性药物，这些病人预后较差。BALF中的淋巴细胞、中性粒细胞及嗜酸性粒细胞计数并不能反映疾病的活动度。细胞学分类 不同类型的IPF病人BALF中的T细胞亚群也有差异。NSIP患者通常CD4/CD8比例倒置，平均为063，在以炎症为主的患者倒置通常更为明显，可达03；UIP患者CD4/CD8平均为165。氧自由基IPF患者 BALF中谷胱甘肽含量下降。IPF患者AM氧自由基产生明显升高。IPF非创伤性诊断方法的临床评价 IPF是病因不明的慢性间质性肺炎的一种特殊形式，其病理学特征为普通型间质性肺炎（UIP）。由于病变局限于肺部，诊断IPF的同时需排除其他不同组织类型的 ILD（如 DIP、 RBILD、 NSIP、AIP和BOOP等）。常常需要外科手术开胸肺活检，从标本中特殊组织学所见排除类似IPF的其他异质性疾病。然而，外科开胸肺活检毕竟是一种创伤性检查手段，具有一定潜在危险性和并发症，而且确诊后疾病可治性和有效性均有一定局限。使医生选用或病人接受此项侵袭性检查陷入困境。IPF非创伤性诊断方法的临床评价美国胸科学会和欧洲呼吸学会近期联合提出无创性IPF最新诊断标准。包括四项主要标准和四项次要标准：主要标准：（1）除外其他已知原因的ILD；（2）肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍和/或气体交换障碍；（3）胸部HRCT表现为双肺网状改变，晚期出现蜂窝肺，少伴有磨玻璃影；（4）经TBLB或BAL不支持其他肺病的诊断。次要标准：(1)年龄50岁；（2）隐匿起病，或无法解释的进行性呼吸困难；(3)病程3个月；（4）双肺听到吸气性帛裂音。临床符合以上4条主要标准和3条次要标准可考虑诊断IPF。IPF非创伤性诊断方法的临床评价在非创性诊断IPF标准中，值得提出的是HRCT和BAL检查在IPF的诊断中有着重要意义。它们的表现与疾病的发展过程及病理改变显示有一定的相关。IPF非创伤性诊断方法的临床评价IPF肺部HRCT上可见病变分布于两下肺野的周边部，早期可见小结节和磨玻璃样改变，为早期活动性肺泡炎的表现。晚期则可见网织影、蜂窝影及牵引性支气管扩张和肺大泡形成。经验丰富的影像学医生通过阅读胸部HRCT诊断UIP的准确率能达到90%以上。IPF非创伤性诊断方法的临床评价支气管肺泡灌洗液（BALF）细胞成分的检测，虽然不能作为诊断IPF的特异性指标，但BALF中细胞成分相对比例变化有助于划分和缩小ILD的诊断和鉴别诊断范围。有创性诊断方法肺组织活检肺 活 检 的 方 式 可 分 为 经 支 气 管 肺 活 检（transbronchial lung biopsy，TBLB）和外科开胸肺活检（open lung biopsy，OLB）两大类。近年来经胸腔镜肺活检尤其是电视引导下的胸腔镜肺活检（video assisted thoracoscopic lung biopsy，VATS肺活检）的开展，使外科肺活检更便于进行。与开胸肺活检相比，VATS肺活检窥视范围广，损伤小，病人易于接受并能缩短术后住院时间。开胸肺活检的指征年龄在65岁以下；无家族史，无明确结缔组织病；病情进展较快或伴有发热、盗汗、消瘦等系统性症状；有咯血、反复气胸、外周血管炎或不能解释的肺动脉高压；影像学表现不典型：X线胸片或CT上以磨玻璃样变或斑片结节状影为主；或是分布上的不典型，如：以上肺叶为主或呈单侧或中心性分布；肺门或纵隔淋巴结肿大；有胸膜炎或胸膜增厚。开胸肺活检的指征及禁忌对于高龄（65岁以上）患者，或心肺功能极差，安静时亦有明显低氧的病人，手术风险较大，通常不提倡外科肺活检。为了排除一些特殊疾病，可考虑行经支气管肺活检或支气管肺泡灌洗。不愿意接受有创性检查的病人，可先做经验性治疗，如治疗无效则再次动员肺组织活检。肺活检方法的评价 TBLB受取材部位和标本量的限制，对弥漫性肺疾病的诊断价值有限，只能对25的病例作出诊断。经支气管肺活检至少应取46块组织，及时用福尔马林液固定，以免组织干燥萎陷，影响观察。肺活检方法的评价开胸肺活检是诊断IPF的最可靠标准，可使9095的病例得到确诊。肺活检所取得的标本不仅要有足够的量，还应具有足够的代表性，因此对活检的部位也有要求。一般要求取2块肉眼观察正常的肺组织，一块紧邻明显病变部位，另一块则远离病变部位。没有明显病变或以终末期病变为主的标本均属非特异性，没有诊断价值。肺活检方法的评价开胸肺活检或经胸腔镜肺活检的标本大小要求在膨胀后能达到411.5cm2。就所取得标本的质量而言，VATS肺活检和OLB的效果相当。病情稳定者可采用VATS肺活检，而上呼吸机的病人则以开胸肺活检为宜。再 见！