肾性骨病的防治肾性骨病的防治(fngzh)指南发展史指南发展史国际KDIGO：CKD-MBD诊断、评估、预防和治疗200320032004200420062009中国：继发性甲旁亢治疗共识国际KDIGO：肾性骨病指南美国K/DOQI：肾性骨病指南第1页/共41页第一页，共42页。n保留2006年共识中有关CKD-MBD的定义和诊断n重新修订(xidng)多项指标的参考范围和治疗目标n为肾移植骨病的评价和治疗提供依据n新增儿童CKD-MBD的诊断和治疗建议2009年年KDIGO指南指南(zhnn)修订修订第2页/共41页第二页，共42页。完善完善(wnshn)(wnshn)质量评估质量评估GRADEGRADE方法方法建议分级建议分级强度强度用词用词1级强推荐应该2级差建议可以证据分证据分级级质量质量 意义意义A高确信真正效果与估计的效果相近B中真正效果可能与估计的效果相近，但也存在大量不同的可能性C低真正效果与估计的效果可能有很大的不同D很低估计的效果很不确定，且常与真正情况相距甚远第3页/共41页第三页，共42页。传统用语：“肾性骨病”“肾性骨营养不良”不足：未能完全(wnqun)包括广义的骨和矿物质代谢紊乱统一用语：“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常(ychng)”意义：是对患者病情的总体评价，是范围更广的临床综合征 从从KDOQIKDOQI KDIGOKDIGO概念概念(ginin)(ginin)的变迁的变迁第4页/共41页第四页，共42页。骨 病生化(shn hu)异常钙 化慢性慢性(mn xng)肾脏病矿物质和骨肾脏病矿物质和骨代谢异常代谢异常临床临床(ln chun)综合征综合征钙、磷、PTH或维生素D代谢异常骨转化、骨矿化、骨容量、骨胳线性生长或骨强度异常血管或其他软组织第5页/共41页第五页，共42页。Type*生化指标异常骨病血管或其他组织钙化L+-LB+-LC+-+LBC+ Kidney International June 2006 CKD-MBD CKD-MBD的分类的分类(fn (fn li)li)* L =生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代 谢); B = 骨病 (骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常); C =血管(xugun)或软组织钙化.第6页/共41页第六页，共42页。 2009 2009年年KDIGOKDIGO指南指南(zhnn)(zhnn)内容内容CKD-MBD 诊断诊断文献复习方法文献复习方法总结及研究建议总结及研究建议肾移植骨病肾移植骨病的评价和治疗的评价和治疗CKD-MBD 治疗治疗前言前言KDIGOKDIGO第7页/共41页第七页，共42页。保留保留(boli)2006(boli)2006年年CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断第8页/共41页第八页，共42页。生化生化(shn hu)指标指标检测检测(jin c)内容内容如何如何(rh)监测监测何时开始检测何时开始检测第9页/共41页第九页，共42页。CKDCKD钙磷代谢紊乱钙磷代谢紊乱(wnlun)(wnlun)及甲旁亢从及甲旁亢从CKD3CKD3期开始期开始项目项目 CKD分期分期钙钙/可能低钙血症可能低钙血症低钙血症低钙血症磷磷/潴留潴留高磷血症高磷血症PTH/可能可能骨化二醇骨化二醇/可能可能第10页/共41页第十页，共42页。n 对于(duy)(duy)成人患者，推荐从CKD3CKD3期开始监测血清 钙、 n 磷、PTHPTH及碱性磷酸酶活性的水平（1C1C）n 对于(duy)(duy)儿童患者，建议从CKD2CKD2期开始以上监测（2D2D）监测监测(jin c)(jin c)时机：时机：20062006年和年和20092009年年KDOQIKDOQI第11页/共41页第十一页，共42页。CKD3-5DCKD3-5D期患者CKD-MBDCKD-MBD的生化异常其发生的比率和严重程度有很大的差异。 对于CKD3-5DCKD3-5D期患者，根据生化指标(zhbio)(zhbio)异常及其严重程度与CKDCKD进展速度来决定监测血清钙、磷及PTHPTH水平的频率是合理方案（证据未分级）。 2009 2009年年KDOQIKDOQI补充补充(bchng)(bchng)第12页/共41页第十二页，共42页。 血清检测指标PTH（2B）骨钙素血磷骨保护素血钙吡啶诺林及脱氧吡啶诺林钙磷乘积（2D）I型前胶原氨基末端（2C）碳酸氢盐延伸肽碱性磷酯酶（2B） CTX总碱性磷酯酶 25羟-维生素D（2C）骨特异性碱性磷酯酶 （2B）胎球蛋白A 2009 2009年年KDOQIKDOQI新增检测新增检测(jin c)(jin c)内容内容第13页/共41页第十三页，共42页。新增：骨源性胶原代谢转换新增：骨源性胶原代谢转换(zhunhun)标记物标记物对于CKD3-5DCKD3-5D期患者不建议常规检 测骨源性胶原代谢转换(zhunhun)(zhunhun)标记物胶原合成标记物：I型前胶原的C- 末端前导(qindo)肽胶原降解标记物：I型胶原交联端肽 、型胶原羧基末端 交联肽、吡啶诺林或脱氧吡啶诺林（2C）第14页/共41页第十四页，共42页。不建议使用血清不建议使用血清(xuqng)钙磷乘积钙磷乘积建议对CKD3-5DCKD3-5D期患者(hunzh)(hunzh)分别独立分析血清钙、磷测定结果，共同指导临床实践。不建议使用钙- -磷乘积（CaPCaP）（2D2D）血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积(chngj)这一数学模型主要取决于血磷，其临床实用性不大。第15页/共41页第十五页，共42页。 修订血清修订血清(xuqng)25(xuqng)25羟羟VD3VD3检测时机检测时机KDOQI指南：当iPTH超过CKD各期目标时，即应检测血清(xuqng)25羟VD3；如果初次检测值正常需要重复检测n KDIGO KDIGO指南：CKD3CKD3期-CKD5-CKD5期患者，应检测2525羟维生素D Dn 水平，并根据基线水平和治疗干预情况(qngkung)(qngkung)进行重复检测第16页/共41页第十六页，共42页。监测监测(jin c)频率更合理化、更具体化频率更合理化、更具体化CKD分期钙磷PTH骨化二醇碱性磷酸酶活性CKD3期每6-12个月根据基线水平和CKD进展决定根据基线水平和干预措施决定重复检查频率/CKD4期每3-6个月每6-12个月/CKD55D期每1-3个月每3-6个月/CKD45D期/PTH水平升高时要增加检测频率每12个月对于接受针对CKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的CKD患者，可以合理地增加检测(jin c)频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用（证据未分级）。第17页/共41页第十七页，共42页。生化指标检测生化指标检测(jin c)的缺陷的缺陷有些指标(zhbio)(zhbio)参考值未提供，如ALPALP样本来源未统一（血浆(xu(xu jing)orjing)or血清）操作规范不统一激素水平昼夜变化，如iPTHiPTH指标校正公式未统一检测方法复杂性、不统一第18页/共41页第十八页，共42页。推荐临床实验室向临床医师提供关于实际使用的检测方法的信息，并报告在操作规范、样本来源（血浆或血清）以及样本处理细节(xji)(xji)等方面的任何变更，以促进临床医师对生化检查结果做出合理的解读（1B1B）。第19页/共41页第十九页，共42页。CKD-MBDCKD-MBD的诊断的诊断(zhndun)(zhndun)第20页/共41页第二十页，共42页。CKD3-5DCKD3-5D期不建议期不建议(jiny)(jiny)常规常规检测骨密度检测骨密度理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨 骼的脆性增加和骨折(gzh)(gzh)，而但两者病理生理机制不 同。CKD-MBDCKD-MBD可导致骨骼质量异常，而骨密度可 正常甚至升高第21页/共41页第二十一页，共42页。肾性骨病诊断的 金标准可测量骨转换、 矿化和容积，可 以评价骨的质量 及基本生理(shngl)状态不能预测(yc)CKD3- 5D期患者发生骨 折的风险不能预测(yc)肾性骨 营养不良的类型骨病检测骨病检测(jin (jin c)c)骨密度（BMDBMD）骨活检骨密度地位下降，骨活检为金标准骨密度地位下降，骨活检为金标准第22页/共41页第二十二页，共42页。 CKD3-5D CKD3-5D期患者期患者(hunzh)(hunzh)骨骨活检指征活检指征指指征征12345病因不明病因不明(b mn)的骨折的骨折持续性骨痛持续性骨痛病因病因(bngyn)不明的高钙、低不明的高钙、低磷血症磷血症可能的铝中毒可能的铝中毒使用双膦酸盐治疗使用双膦酸盐治疗CKD-MBD之前之前第23页/共41页第二十三页，共42页。OMosteomalacia：软骨病MUOmixed uremic osteodystrophy 混合型尿毒素(d s)骨营养不良ADadynamic bone disease 非动力骨病HPThyperparathyroid-related 甲旁亢依赖骨病OFosteitis fibrosa：纤维性骨炎骨活检骨活检(hu jin)(hu jin)分型（分型（TMVTMV）TMV (turnover/mineralization/volume) KidneyInternational(2006)69,19451953第24页/共41页第二十四页，共42页。当CKD3-5D期患者(hunzh)合并存在血管/瓣膜钙化时，建议将其心血管疾病风险列为最高级别，可据此指导CKD-MBD患者(hunzh)的管理（2A）。重视重视(zhngsh)CKD(zhngsh)CKD患者血管钙化患者血管钙化nCKD患者(hunzh)冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍、更加严重，而且已发生钙化的血管其钙化的进展速度较普通人更快第26页/共41页第二十六页，共42页。血管钙化检测方法血管钙化检测方法(fngf)简易化简易化CKD患者血管钙化(gihu)的诊断标准为CT下的冠状动脉钙化(gihu)积分n建议使用侧位腹部X X光片检测是否存在血管钙化n并使用超声心动图检测是否存在心脏瓣膜(bnm)(bnm)钙化n二者可以合理地替代以CTCT为基础的影像学技术（2C2C）第27页/共41页第二十七页，共42页。CKD-MBDCKD-MBD的治疗的治疗(zhlio)(zhlio)指南指南A降低高血磷和维持血钙在正常降低高血磷和维持血钙在正常水平水平B异常异常PTH水平的治疗水平的治疗C用二膦酸盐、其他骨质疏松治用二膦酸盐、其他骨质疏松治疗药物及生长激素治疗骨病疗药物及生长激素治疗骨病第28页/共41页第二十八页，共42页。 新指南未建立新指南未建立(jinl)血磷临床硬终点血磷临床硬终点CKDCKD分期分期P P 靶目标（靶目标（mg/dLmg/dL）KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO3 32.7-4.62.7-4.6维持在正常范围维持在正常范围4 45 53.5-5.53.5-5.55D5D降至正常范围降至正常范围第29页/共41页第二十九页，共42页。即使(jsh)是没有CKD的患者，高磷血症也会增加其病死率。在透析的患者中，这一点更加明确。没有(mi yu)RCT研究证明降低血磷水平至某一特定的范围可以改善CKD患者的临床预后解 释第30页/共41页第三十页，共42页。新增：对于CKD5DCKD5D期患者，建议使用(shyng)(shyng)钙离子浓度为1.251.25至1.50mmol/L(2.51.50mmol/L(2.5至3.0mEq/L)3.0mEq/L)之间的透析液（2D2D）CKD分期分期Ca靶目标（靶目标（mg/dL）KDOQIKDIGO3维持在正常范围维持在正常范围维持在正常范围维持在正常范围458.4-9.55D新指南新指南(zhnn)也未建立血钙临床硬终点也未建立血钙临床硬终点第31页/共41页第三十一页，共42页。降磷时重视个体化选择降磷时重视个体化选择(xunz)磷结合剂磷结合剂 对于对于CKD3-5CKD3-5CKD3-5CKD3-5期患者（期患者（2D2D2D2D）和）和CKD5DCKD5DCKD5DCKD5D期患者（期患者（2B2B2B2B），建），建议使用磷结合剂治疗高磷血症。议使用磷结合剂治疗高磷血症。 合理的方案是综合考虑合理的方案是综合考虑CKDCKDCKDCKD分期、分期、CKD-MBDCKD-MBDCKD-MBDCKD-MBD的其他表现、的其他表现、同时进行同时进行(jnxng)(jnxng)(jnxng)(jnxng)的其他治疗以及副作用等因素来的其他治疗以及副作用等因素来选择选择 磷结合剂（证据未分级）。磷结合剂（证据未分级）。第32页/共41页第三十二页，共42页。含镧的铝结合含镧的铝结合(jih)剂剂含铝的磷结合含铝的磷结合(jih)剂剂含钙的磷结合含钙的磷结合(jih)剂剂Sevelamel磷结合剂的种类磷结合剂的种类第33页/共41页第三十三页，共42页。NEnglJMed2010;362:1312-24.April8,2010没有充足没有充足(chngz)(chngz)的证据证实任何种的证据证实任何种类的磷结合剂均能显著改善类的磷结合剂均能显著改善CKDCKD患者的患者的预后！预后！第34页/共41页第三十四页，共42页。NEnglJMed2010;362:1312-24.April8,2010由于伦理原因，新型结合剂与安慰剂的对比只能做短期观察、长期(chngq)观察应使用含钙的结合剂对比；新型结合剂费用高，疗效不确定第35页/共41页第三十五页，共42页。新指南新指南(zhnn)PTH(zhnn)PTH靶目标确定仍靶目标确定仍存在困难存在困难CKD分期分期PTH靶目标靶目标KDOQIKDIGO325-70未知未知470-1105150-3005D正常值高限的正常值高限的29倍倍CKD5D期期 iPTH范围范围(fnwi)太广！太广！第36页/共41页第三十六页，共42页。分析分析(fnx)原因原因CKD患者iPTH的中位数及范围(fnwi)会随着CKD的进展而增大，CKD5D期患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约2-9倍是对骨组织学的影响变化不大iPTH方法测定存在差异，标准化困难随着肾功能的下降，骨骼对PTH抵抗增加缺乏降低PTH水平可改善CKD临床预后的RCT研究第37页/共41页第三十七页，共42页。National Kidney Foundation Spring Clinical Meetings缺乏大量缺乏大量RCTsRCTs研究研究只有只有10/5810/58的推荐的推荐(tujin)(tujin)为为1 1层，层，仅仅2/102/10的证据为的证据为A A纵观纵观(zn un)KDIGO指南证据级别低指南证据级别低第38页/共41页第三十八页，共42页。小小 结结临床工作中需综合考虑生化指标的动态变化趋势以及对CKD-CKD-MBDMBD相关评估结果，而不是某一项实验室检测数据。CKD-MBDCKD-MBD指南目前仅有两条建议(jiny)(jiny)达1A1A，绝大多数建议(jiny)(jiny)的证据水平不强，且存在许多争议之处，需更多循证医学证据加以完善。建议(jiny)(jiny)较宽泛，不绝对，强调了治疗的个体化指南是否适合我国的患者？有待于我们的大样本RCTRCT研究第39页/共41页第三十九页，共42页。第40页/共41页第四十页，共42页。感谢您的欣赏(xnshng)！第41页/共41页第四十一页，共42页。内容(nirng)总结肾性骨病的防治指南发展史。第10页/共41页。监测时机：2006年和2009年KDOQI。吡啶诺林及脱氧吡啶诺林。胶原合成标记物：I型前胶原的C-末端前导肽。胶原降解标记物：I型胶原交联端肽、型胶原羧基末端。交联肽、吡啶诺林或脱氧吡啶诺林（2C）。监测频率(pnl)更合理化、更具体化。CKD-MBD可导致骨骼质量异常，而骨密度可。KidneyInternational(2006)69,19451953第四十二页，共42页。