肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Laternal Sclerosis)临床诊断进展邢邢 岩岩 Case 1患者，女性，19岁，以“进行性双上肢无力5月，言语不清、吞咽困难4月，双下肢无力1周”为主诉入院查体：伸舌居中，可见舌肌萎缩和纤颤，双侧大小鱼际肌、骨间肌可见肌萎缩，右手肌束颤，四肢肌张力正常，右上肢近端肌力2+级，远端肌力3级，左上肢近端肌力4+级，远端肌力4级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5-级，足跟行走欠佳，双侧肱二头肌、肱三头肌、桡骨膜反射活跃，双侧膝腱、跟腱反射活跃，髌阵挛（-）、踝阵挛（-）。双侧Babinski（-），双侧Chaddock征（+）。深浅感觉未见异常。 Case 1肿瘤及免疫指标无异常脑脊液常规基本正常，脑脊液乳酸及生化回报正常，脑脊液特异性IgG寡克隆区带分析5项回报正常，甲状旁腺素正常。甲状腺超声回报未见异常，颈段MRI及前屈位回报未见明显异常；肌电图：广泛神经源性损害（上下肢肌、下胸段脊旁肌、胸锁乳突肌），RNS可见低频波幅递减现象（副神经），上下肢SSR未见异常；双上肢周围神经节段传导测定未见传导阻滞 思考思考请问该患者你首先考虑什么诊断？鉴别诊断呢？如何确定你的诊断？ ALS概述概述肌萎缩侧索硬化症（ALS）为致命性神经系统变性疾病，主要累及锥体束、脑干和脊髓前角细胞，临床表现为呈进行性加重的肌肉萎缩、无力及痉挛，60%以上患者于发病后3 年内死亡1 一、流行病学研究一、流行病学研究肌萎缩侧索硬化症以50 75 岁为高峰发病年龄68，男性好发，此与男性脊髓发病比例高有关9，发病率约为1.50/10 万导致发病风险增加的环境因素很难确认目前正在进行的国际协作研究可能为明确肌萎缩侧索硬化症的环境危险因素提供一些有用的信息6。 一、流行病学研究一、流行病学研究有5%肌萎缩侧索硬化症患者有家族遗传史，表现为孟德尔遗传规律5。家族性肌萎缩侧索硬化症（FALS）的临床表现与散发性肌萎缩侧索硬化症（SALS）相似。目前已知至少有15 种基因与家族性肌萎缩侧索硬化症的各种表型相关，其基因变异与30%的患者发病相关；而遗传学和环境因素共同作用增加了散发性患病的风险2。 二、临床表现二、临床表现肌萎缩侧索硬化症以上运动神经元变性（主要特征为腱反射亢进、肌张力增高）和下运动神经元变性（肌萎缩、肌无力、束颤和腱反射丧失）为主要症状与体征发病症状常不对称，从发病部位逐渐进展至其他部位，但眼外肌和括约肌多不受累19。 二、临床表现二、临床表现虽然一些患者可能有轻微的感觉症状，但通常感觉系统检查阴性1。传统观念认为，肌萎缩侧索硬化症患者认知功能保存完好，但随着神经影像学、神经心理学等诊断技术的发展，发现认知功能受损亦是肌萎缩侧索硬化症的常见特征。除了痴呆，肌萎缩侧索硬化症的临床表现与帕金森病2728等其他神经变性疾病相互重叠，这种临床表现和致病原因的重叠，提示某些神经变性表型具有共享的环境因素和遗传易感性29。基因型表型相关性 辅助检查辅助检查实验室、电生理学和影像学检查结果常用于排除其他疾病。为加速诊断进程，基因检测现也已开始纳入肌萎缩侧索硬化症的临床诊断过程中，并为早期干预提供新的途径 辅助检查1. 常规实验室检查项目包括：红细胞沉降率、血清和尿蛋白电泳、甲状腺功能、血清钙和磷，以及脑脊液分析。对于有可疑危险因素暴露史的患者还应进行重金属筛查。此外，还可根据患者临床表型进行更特异性地检查36。辅助检查2. 电生理学检查：电生理学检查对早期诊断具有重要临床价值，其中多区域检查能够发现无症状部位的下运动神经元缺失。在选择受试肌肉时，一般需考虑延髓、颈髓、胸髓和腰骶髓4 个区域的远、近端肌肉。辅助检查2. 电生理学检查：主要表现为：（1）进行性运动神经元缺失，如肌束颤动、自发性失神经支配放电（纤颤电位和正锐波）。（2）神经再支配如多相电位。经颅磁刺激有助于确定患者亚临床上运动神经元损害3738。斜方肌肌电图提示延髓下运动神经元受损，特别是当舌肌和胸锁乳突肌肌电图正常时39。接触性热痛诱发电位（CHEP）检测，显示其疼痛感受通路完整，可用于肌萎缩侧索硬化症与累及感觉系统的疾病间的鉴别，如颈椎病、肯尼迪病（Kennedy disease）等40】 辅助检查：影像学检查辅助检查：影像学检查3. 神经影像学检查： ALS的头MRI信号异常A：双大脑皮层异常信号；B：半卵圆中心异常信号；C：双内囊后肢异常信号；D：双大脑脚异常信号图1 肌萎缩侧索硬化症患者从皮层到大脑脚部位异常MRI表现（：锥体束走行区高信号）王 杰,陈 璟,杨清武。肌萎缩侧索硬化症伴核磁共振成像异常一例。第三军医大学学报【网络出版时间】2013-03-08 15:36马某，男性，44岁，“四肢无力4天”入院， 辅助检查：基因型检查辅助检查：基因型检查目前肌萎缩侧索硬化症单基因检测项目已纳入临床诊断程序，推荐检测SOD1、TARDBP 和FUS 基因。如果条件允许，应做更大范围的筛查，包括OPTN、UBQLN2、VCP，以及青少年患者的SETX、ALS2 基因，而其他基因的研究结果尚难解释病因35。基因检测阳性可加速诊断进程，提高患者在疾病早期即开始接受药物治疗（如利鲁唑）的可能 Case1 诊断给患者行ALS患者最常见的SOD1、TARDBP和FUS基因检测，在FUS基因第14号外显子检测出一个移码突变p.G504Wfs*12，对患者父母进行检测未检测出该突变，证实患者为新发的FUS基因突变导致的少年型ALS。 诊断诊断在疾病早期，由于上下运动神经元同时受累的特征尚未显现，导致诊断困难，从症状出现到确诊的时间一般需要9 15 个月50。 诊断标准1994 年世界神经病学联盟（WFN）提出El Escorial 标准51，是基于诊断确定性的分级，通过临床评价判断延髓，以及颈、胸或腰骶髓同一解剖部位同时存在上下运动神经元受累的证据（表3）。该项指南于1998 年进行修订并重新命名为Airlie House 标准36，2008 年补充了辅助指标系列即AwajiShima 标准，强调临床和电生理学检查的等价性，提高了诊断的敏感性，而未增高假阳性率5253。ALS诊断标准ALS诊断标准 诊断标准的局限性诊断标准的局限性由于上述诊断标准均是在认识到肌萎缩侧索硬化症的非运动症状，如认知和行为功能损害之前编写，因此在这些标准的进一步修订时需要将这些特征考虑在内。 鉴别诊断鉴别诊断在诊断过程中，对疾病缺乏进展、病史不典型或存在不常见的症状者，应注意与其他多种疾病相鉴别，诸如遗传性、代谢性、中毒性、免疫性、炎症，以及其他变性疾病42。 鉴别诊断鉴别诊断多灶性运动神经病：伴传导阻滞，可从静脉注射丙种球蛋白的治疗中获益54，其进展较肌萎缩侧索硬化症慢，生存时间更长。和颈椎型脊髓病：Kennedy 病：为X 染色体连锁疾病，与雄激素受体基因三核苷酸重复序列扩展相关，临床特征包括缓慢进展、位于延髓和肢体近端的下运动神经元损害体征，50%的男性患者有乳房发育。神经传导感觉神经动作电位通常缺失，预期寿命与常人无异55。 预后与影响因素预后与影响因素肌萎缩侧索硬化症发病部位对预后具有重要意义：以肢体症状发病者预后优于延髓症状发病者，下肢发病者优于上肢者56；肢体连带变异型和孤立延髓表型也较典型的肌萎缩侧索硬化症患者预后佳5758；以呼吸系统症状发病的类型预后不良56 预后与影响因素预后与影响因素血清同型半胱氨酸可能与病程进展程度有关良好的心血管风险评价（如血清C 反应蛋白、低密度脂蛋白和同型半胱氨酸水平较低，高密度脂蛋白水平较高）与肺功能水平（用力肺活量）下降有关，并可加速疾病进展6163。 预后与影响因素预后与影响因素与仅在普通神经科门诊就诊的患者相比，接受多学科治疗的患者预后和生活质量改善更佳6567。目前，对肌萎缩侧索硬化症的治疗仍集中于控制症状和维持患者生活质量，如呼吸功能和营养支持治疗。利鲁唑是唯一具有循证依据、能够改善病情的治疗药物68 展望展望随着对ALS不同表型、重叠疾病、基因型相关表型等的认识不断提高，新兴检查方法包括基因学诊断的临床应用，有利于更深入认识肌萎缩侧索硬化症的起源和本质，从而早期明确诊断、评判疾病严重程度和预后，以及进一步改善患者生存的治疗策略。今后的研究将致力于确认发病和进展的早期生物学标志、探索肌萎缩侧索硬化症致病基因和发病机制、寻求特异性诊断和治疗方法，这是巨大的也是必须要面对的挑战美国发行著名棒球手美国发行著名棒球手 Lou Gehrig 的纪念邮票的纪念邮票Stephen Hawking 斯蒂芬斯蒂芬 霍金霍金 伟大的物理学家伟大的物理学家