顽固性心力衰竭治疗的若干问题顽固性心力衰竭治疗的若干问题郑州大学第二附属医院心内科 赵玉兰内容提要n顽固性心衰的治疗现状n顽固性心衰伴难治性水肿的治疗n顽固性心力衰竭伴贫血的治疗n脑钠肽在心衰治疗中的研究进展n顽固性心力衰竭的非药物治疗9/7/20242郑州大学第二附属医院心内科一、顽固性心衰的治疗现状9/7/20243郑州大学第二附属医院心内科顽固性心衰的治疗现状n顽固性心衰是心脏病发展至终末期的结果每年有20左右的病人尽管经过标准的充分合理药物治疗，在休息或轻微活动中心衰症状和体征仍不能改善或症状恶化，反复发作，经常住院，称之为顽固性心力衰竭顽固性心力衰竭 n顽固性心衰病人如没有接受心脏移植或左室辅助泵治疗，年死亡率超过40以上n慢性顽固性心衰已成为最严重医学问题之一9/7/20244郑州大学第二附属医院心内科顽固性心衰的基本治疗n近10多年来慢性心衰的治疗药物ACEI、ARB、阻滞剂和抗醛固酮制剂等阻断神经体液的药物加上利尿剂和正性肌力药洋地黄等的组合能进一步降低心衰病死率和并发症n顽固性心衰治疗策略有别于一般心力衰竭，处理时应特别注意9/7/20245郑州大学第二附属医院心内科受体阻滞剂应用要点nNYHA级心衰患者，待病情稳定后，在严密监护下由专科医师指导应用受体阻滞剂。n多数顽固性心衰对ACEI及受体阻滞剂治疗反应反应良好良好，且可明显改善临床预后。但顽固性心衰对这些抑制剂的耐受性较差，因此在临床实践中应注意。当体重达干重，从极小剂量开始体重达干重，从极小剂量开始，密切观察，缓慢增加剂量。n对于重度心力衰竭、血流动力学欠稳定的患者，指南建议将将受体阻滞剂应用于受体阻滞剂应用于ACEI之后之后 慢性心力衰竭诊断治疗指南. 中华心血管病杂志. 2007;35(12）:1076-959/7/20246郑州大学第二附属医院心内科 ACEI是第一类证明能降低心衰死亡率药物ACEI是治疗心衰的基石 所有慢性收缩性心衰患者，除非有禁忌证或不能耐受都必须使用ACEI，包括B、C、D各个阶段人群和NYHA、心功能各级患者(LVEF40%)，而且需要终生使用.(类，A级) ACEIACEI在心力衰竭治疗中的应用9/7/20247郑州大学第二附属医院心内科顽固性心衰时洋地黄使用n洋地黄类药物洋地黄类药物治疗顽固性心衰不能改善预后但可以明显减轻临床症状，减少住院率，提高运动耐量，和其他治疗心衰药物联合应用，可以延缓病程进展。n洋地黄类药物仍然是治疗顽固性心衰不可缺洋地黄类药物仍然是治疗顽固性心衰不可缺少药物少药物 n长期口服地高辛治疗顽固性心衰病人，建议改用静脉短效快速制剂如毛花苷丙等改用静脉短效快速制剂如毛花苷丙等 9/7/20248郑州大学第二附属医院心内科顽固性心衰时洋地黄的使用n以右心衰为主右心衰为主的顽固性心衰病人，调整洋地黄剂量和剂型对改善临床帮助不大，只能寄希望于通过调整利尿剂或扩血管药物及严格调整利尿剂或扩血管药物及严格控制钠水的摄入控制钠水的摄入来缓解症状。n左心衰为主左心衰为主的顽固性心衰病人中，收缩性对收缩性对洋地黄反应较好洋地黄反应较好，舒张性效果差。9/7/20249郑州大学第二附属医院心内科非洋地黄类正性肌力药物使用n在顽固性心衰患者病情恶化住院治疗时，可短期静可短期静脉使用包括多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制脉使用包括多巴胺、多巴酚丁胺和磷酸二酯酶抑制剂剂等正性肌力药。这类药物在心衰病人中应用争议较大，焦点是增加死亡率。焦点是增加死亡率。n米力农可以改善病人心功能，米力农加受体阻滞剂治疗心衰有协同作用，不能耐受受体阻滞剂者提示预后差，受体阻滞剂可以预防米力农引起的QTc间期延长，降低死亡率。9/7/202410郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰伴难治性水肿治疗9/7/202411郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心力衰竭难治性水肿治疗-利尿剂的应用利尿剂的应用n顽固性水肿是顽固性心衰治疗中最难的临床问题之一，大多数以顽固性右心衰为主顽固性右心衰为主，长期用利尿剂加之组织低灌注，对大剂量或联合用利尿剂均反应较差，病人尿量少，水钠潴留，加重心衰症状和肾功能不全，病人进入神经调节激素激活的恶性循环，最终导致病人死亡。nNYHA级的病人应当使用小剂量的螺内酯（每日小剂量的螺内酯（每日20mg） ，常需加用强心甙，常需加用强心甙。n可增加袢利尿剂剂量或联合应用利尿剂常常有效9/7/202412郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-托拉塞米治疗心衰托拉塞米治疗心衰 n托拉塞米利钠利尿活性是呋塞米的8倍，利钾作用弱于呋塞米。n托拉塞米抑制Ang的收缩血管和促生长作用，具有逆转心肌纤维化和减少胶原合成能力。n托拉塞米能有效减少慢性心衰患者左心室重构， 从而改善心衰症状。 n托拉塞米具有拮抗醛固酮作用,对心肌有保护作用.抗醛固酮作用是其降低严重心衰患者死亡的原因。9/7/202413郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心力衰竭难治性水肿治疗-重视低钠血症重视低钠血症n心衰合并低钠血症心衰合并低钠血症发生并不少见，会增加住院率与死亡率，低钠血症往往是心力衰竭进展标志之一，也是一些心力衰竭病人久治不愈，难于出院甚至死亡的重要原因，应予以高度重视。n低钠血症应区别是真性低钠血症还是稀释性低钠血症，因为两者的治疗方案是截然不同的。9/7/202414郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-稀稀释性释性低钠血症治低钠血症治疗疗n心衰患者应用大剂量利尿剂，病人只限盐，没有限水，造成水潴留，血液稀释使血钠水平相对降低，也称为假性低钠血症或稀释性低钠血症。9/7/202415郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-稀稀释性释性低钠血症治疗低钠血症治疗n轻度低血钠者，血钠在120135mmol/L，需限制限制液体摄入量液体摄入量。通常少于1500ml。n中度而非严格限盐，必要时适量补钠。n小剂量利尿剂泵入小剂量利尿剂泵入确实是个比较好的方法，可以先给一个负荷量，然后以每小时1020mg速度泵入呋噻米效果很不错。9/7/202416郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-稀稀释性释性低钠血症治疗低钠血症治疗n稀释性低钠血症患者对利尿剂反应很差，血浆渗透压低，选用渗透性利尿剂甘露醇并联合应用强心剂和袢利尿剂，可达到高渗利尿作用，效果优于其他利尿剂。n一般用甘露醇100200ml，缓慢缓慢23小时静滴，在滴注一半时给予静脉毛花苷丙，1020分钟后静脉给予大剂量速尿（100200mg），治疗23天，病人尿量就会显著增加。患者能耐受，每日给2次。9/7/202417郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-真性低钠血症治疗真性低钠血症治疗n顽固性右心衰为主的病人，长期体循环淤血，胃肠道和肝脏淤血，消化道功能降低，病人食欲差，钠摄入量减少，加之长期限制钠盐摄入和长期大剂量利尿剂使用，造成病人血钠水平真正减低。n病人不仅高度水肿，常伴有恶心和嗜睡，对利尿剂反应很差，如误诊为稀释性低钠血症性水肿，给予渗透性利尿剂甘露醇后，虽尿量一过性增加，但病人血钠水平持续下降，精神症状加重，病人昏迷，甚至死亡。9/7/202418郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心力衰竭难治性水肿治疗-真性低钠血症治疗真性低钠血症治疗n可联合大剂量袢利尿剂和输小剂量高渗盐水治疗n血钠120mmol/L，用1.43.0氯化钠溶液静滴，小心纠正低血钠，如补钠过快，可能加重心衰，还可引起桥脑中央髓质溶解症。n如果尿量增多，应静脉给予 10 氯化钾 2040ml/d ，预防低钾血症。n除补钠外，静脉用襻利尿剂防止心衰及体液潴留。n每天测定体重、 尿量、电解质和尿的实验室指标。9/7/202419郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-Tolvaptann精氨酸加压素（AVP）具有强烈的血管收缩、水潴留、增强NE、Ang及致心室重构作用，是心衰恶化的因素之一。n心衰患者血中AVP水平随病情严重程度而增加，短期应用AVPAVP受体阻滞剂受体阻滞剂Tolvaptan能促水排泄，改善心衰患者的血流动力学效应和低钠血症，是治疗低钠血症的有效药物。9/7/202420郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-超滤法超滤法n难治性水肿且对药物治疗无反应的患者可考虑行血滤治疗（证据级别:B）。nUNLOAD研究对比了超滤治疗与静脉利尿剂的疗效，结论是：早期超滤治疗在减轻体重方面优于静脉利尿剂，对肾功能影响无差异；早期超滤能够减少90天因心衰再次住院患者的比例及天数。9/7/202421郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-超滤法超滤法n超滤:可以均衡地将细胞内和细胞外液多余水分脱出，是控制钠水潴留的有效方法，能降低容量负荷，对电解质影响小，对脏器灌注影响也小。n超滤目前是一个比较积极可行的方法，为改善心衰症状或急救时可试用。n超滤法还可以使肾脏对利尿剂的反应性得以恢复，可以延长病人生命。因此对肾功能明显恶化或严重水肿难以消除的患者，可采用该治疗方法。9/7/202422郑州大学第二附属医院心内科心肾综合征（心肾共病）心功能不心功能不全引起肾全引起肾功能损害功能损害心肾综合征心肾综合征（CRSCRS）肾功能不肾功能不全引起心全引起心功能损害功能损害Claudio Claudio RoncoRonco，et al. et al. CardiorenalCardiorenal Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19). Syndrome. Journal of the American College Cardiology. 2008: 52(19).Carrie Carrie GeisbergGeisberg. Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5). Cleveland Clinic Journal of Medicine. 2006: 73(5)9/7/202423郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-超滤法超滤法n对心衰同时合并肾衰的病人，处理起来就更困难了如果血压比较好，可以直接血液透析，必要时床头血液透析，这样既可清除肌酐，又可帮助排出多余的水分；必要时可在应用升压药物的同时行床头血液透析。9/7/202424郑州大学第二附属医院心内科二、顽固性心衰难治性水肿治疗-激素激素n对顽固性心衰伴低血钠尤其是瘦弱，长期患病，食欲减少所谓心源性恶液质病人，如无禁忌证可用肾上腺皮质激素短期治疗。对改善心衰症状有时有显著疗效。但疗程不宜过长，剂量不宜太大（氢化可的松静滴100200mg/日）连用23天。n因为长期心衰病人可能有肾上腺皮质低下，补充皮质激素可引起利尿.9/7/202425郑州大学第二附属医院心内科三、顽固性心力衰竭-关注贫血关注贫血n贫血是造成心衰死亡的一个独立危险因素，使心衰死亡率增加一倍。随着心衰加重，贫血患病率增加。贫血又加重心衰，形成恶性循环。贫血越重，心衰就越难控制，越容易成为难治的顽固性心衰。n由于贫血在心衰治疗和恶化的意义被忽视，在许多慢性心衰的治疗指南中并未达到足够重视。临床发现Hb增加后病人心衰症状确实有所改善，死亡率明显减少10。因此在顽固性心衰治疗中应关注贫血，纠正贫血是一项重要的措施。9/7/202426郑州大学第二附属医院心内科三、顽固性心力衰竭-贫血治疗n治疗贫血口服补铁及叶酸、VB12等效果不佳n近10多年来认为心衰贫血的主要原因是由于促红细促红细胞生成素胞生成素（Epo）缺乏或骨髓对Epo敏感性降低。EPO作为一种新的细胞保护剂，可以改善心脏功能，抑制细胞凋亡，减小梗死面积和增加毛细血管密度。9/7/202427郑州大学第二附属医院心内科三、顽固性心力衰竭-贫血治疗：n近年来用rHuEpo作为一种新的细胞保护剂，可以改善心脏功能，抑制细胞凋亡，减小梗死面积和增加毛细血管密度。EPO治疗反复发作的心衰受到好的效果。因此认为rHuEpo可能是一种能有效纠正心衰病人贫血及心衰症状的一个好方法。n建议rHuEpo400010000u每12周一次，皮下注射，也可给病人输红血球200ml，同时应该补充铁剂，口服铁剂效果不佳，最好用葡萄糖酸亚铁或蔗糖亚铁静注为好。9/7/202428郑州大学第二附属医院心内科三、顽固性心力衰竭-贫血治疗：nrHuEpo治疗贫血的不利作用n升高血压n激活血小板增加血栓形成的危险n内皮细胞活化增加内皮素释放n对用rHuEpo治疗心衰贫血的风险/疗效比以及其副作用仍有待大规模前瞻性的研究来证实9/7/202429郑州大学第二附属医院心内科四、利钠肽治疗心衰研究进展n利钠肽家族（心房利钠肽ANP；脑钠肽BNP；C-型利钠肽CNP）的发现为心力衰竭的治疗提供了新的希望。nANP和BNP通过抑制交感、肾素血管紧张素醛固酮系统激活，直接松驰血管平滑肌和拮抗血管紧张素而扩张血管、抑制肾素和醛固酮分泌、增加肾小球滤过率并抑制肾髓质集合管钠重吸收而有利钠、利尿作用，还可通过抑制平滑肌细胞增殖而改善血管重塑，从而降低住院时间、再住院率、医疗费用等。9/7/202430郑州大学第二附属医院心内科四、治疗充血性心衰的新希望-Nesiritiden奈西立肽是重组人B型脑钠钛(rhBNP），是治疗心力衰竭的新药。2001年获FDA批准用于治疗急性失代偿性充血性心衰（ADHF），不增加急性失代偿心衰病人的病死率。目前也用于慢性心衰收到好的效果。n关于BNP诊断、预后、筛查、检测和治疗的专家组认为rhBNP用于心力衰竭治疗有较好效益/风险比，是治疗失代偿性心力衰竭的有效药物。n与常规扩血管药物硝普钠和硝酸甘油相比，脑钠肽具有一定优势。9/7/202431郑州大学第二附属医院心内科治疗充血性心衰的新希望-奈西立肽奈西立肽NesiritidenNesiritide治疗急性失代偿性缺血性或非缺血性心肌病合并室性早搏，比多巴酚丁胺更安全。n从循证医学证据看，BNP能改善心力衰竭患者的血流动力学指标，迅速缓解患者的症状和体征，在推荐的剂量范围内主要的不良反应为低血压，呈剂量依赖性，容易处理和控制。n该药已经进入了ESC和ACC/AHA治疗指南9/7/202432郑州大学第二附属医院心内科临床应用n1.急性充血性心力衰竭n2.慢性充血性心力衰竭n3.急性冠脉综合征（ACS）n4.肺动脉高压n5.心胸外科手术围手术期9/7/202433郑州大学第二附属医院心内科五、其他:n免疫调节剂：已酮可可碱能够作为一种辅助手段来治疗严重心衰患者n他汀类药物：延缓慢性心力衰竭进展，改善心功能n别嘌呤醇：可以应用于心力衰竭的治疗n曲美他嗪：对慢性收缩性心力衰竭的作用，是改善衰竭心肌的能量代谢n钙增敏剂-左西孟旦：有增加心功能和扩血管作用n心衰的基因治疗：尚处于发展阶段n内皮素受体拮抗剂：长期未显示对心衰有益作用9/7/202434郑州大学第二附属医院心内科六、顽固性心衰：非药物治疗n非药物治疗方法：心脏移植、心脏移植、 ICDICD、机械辅助装机械辅助装置置（如体外反搏、左室辅助泵）、双室同步化起双室同步化起搏器、搏器、干细胞移植、血运重建干细胞移植、血运重建等，其中以心脏移植最成熟和疗效最肯定。n以上是ACC/AHA（美国心脏学院/美国心脏协会）关于顽固性心力衰竭的治疗建议，熟悉这些治疗方法，将有助于规范我们的临床工作实践，达到最佳治疗效果。9/7/202435郑州大学第二附属医院心内科顽固性心力衰竭的中药治疗n在顽固性心衰的治疗中，如果介入和外科手术都无法实施的话，只能考虑长期ACEI、ARB、B-blocker、螺内脂、洋地黄、中药芪历强心胶囊、芪参益气滴丸等药物治疗心衰以缓解症状，延长寿命。9/7/202436郑州大学第二附属医院心内科芪苈强心胶囊芪苈强心胶囊体现慢性心衰治疗重要的学术进展体现慢性心衰治疗重要的学术进展理论创新理论创新 组方独特组方独特 改善心衰症状改善心衰症状 抑制心室重构抑制心室重构芪苈强心能强心、利尿、扩血管，改善血流动力学，显著缓解心衰症状；又能干预神经内分泌过度激活、减少心室重构，改善慢性心衰发生的生物学基础，有助于改善心衰患者长期预后9/7/202437郑州大学第二附属医院心内科芪参益气滴丸n在心力衰竭西药治疗基础上加用芪参益气滴丸能增强临床疗效，n芪参益气滴丸可使心功能指标改善，可通过多种途径来防止心肌重塑，改善患者预后，延缓心衰进展，为中药防治CHF提供新的途径。9/7/202438郑州大学第二附属医院心内科9/7/202439郑州大学第二附属医院心内科甲状腺激素nHF在常规治疗基础上用小剂量甲状腺素短程治疗，有利于纠正难治性HF。对HF伴低T3综合征的患者给予小剂量的甲状腺激素短期治疗正处于临床研究阶段，期望能为心力衰竭的治疗带来新的生机。9/7/202440郑州大学第二附属医院心内科雄激素n雄激素补充治疗能改善心血管功能,引起骨骼肌肥厚,肌重增加,肌张力增加,增加运动强度和时间,缓解HF时分解代谢与合成代谢的失衡,抑制导致HF进程的神经激素改变和细胞因子激活,从而改善HF症状n雄激素补充治疗有可能成为HF的一种有效辅助疗法,但目前尚需临床研究证实雄激素补充治疗对HF患者的临床疗效。9/7/202441郑州大学第二附属医院心内科神经调节蛋白-1：n神经调节蛋白-1Neuregulin-1(NRG-1)是由内皮细胞释放的具有心脏活性的生长因子,对稳定心脏结构，保持功能完整具有重要作用。重组人神经调节蛋白-1(rhNRG-1)不仅能够维持细胞生长营养缺乏时正常的心肌结构，还可以改善CHF心脏的射血功能。现认为凡是参与到NRG-1/ErbB信号途径的蛋白可能都是心衰潜在的靶向治疗药物。评估rhNRG-1安全性和有效性的临床研究正在中国和澳大利亚进行9/7/202442郑州大学第二附属医院心内科