希罗达希罗达 结直肠癌辅助化疗的核心药物结直肠癌辅助化疗的核心药物内容大纲内容大纲1 氟脲嘧啶类药物的发展史2 卡培他滨与5-FU的比较3 希罗达在结直肠癌中的辅助化疗5-FU广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。的化疗。胃癌常用联合胃癌常用联合化疗方案中约化疗方案中约90%90%含有含有5-FU5-FU 5-FU化疗的缺点化疗的缺点缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布缺乏肿瘤选择性，体内广泛分布: :主要不良反应：主要不良反应：骨髓、消化系统、骨髓、消化系统、 CNSCNS以及皮肤不良反应以及皮肤不良反应半衰期短：半衰期短：T1/2 = 10T1/2 = 10分钟分钟 需要持续静脉输注需要持续静脉输注 需同增效剂四氢叶酸需同增效剂四氢叶酸(LV)(LV)同时使用同时使用不可口服不可口服 增加住院费用，影响生活质量增加住院费用，影响生活质量追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药追求持续提高肿瘤组织内的药物浓度始终是氟脲嘧啶类药物的发展方向，以实现高效、低毒的目标物的发展方向，以实现高效、低毒的目标1950 1960 1970 1980 1990 20005-FUHeidelberger 1957Tegafur1967合成合成UFT1984合成合成S-193年合成年合成99年日本批准年日本批准Capecitabine1992年合成年合成1998 FDA年批准年批准Furtulon 1976合成合成87日本批准日本批准 5-FU IVRoche, 1962肿瘤选择性口服肿瘤选择性口服肿瘤内激活肿瘤内激活/口服口服静脉静脉非肿瘤选择性口服非肿瘤选择性口服口服氟尿嘧啶的发展历程：口服氟尿嘧啶的发展历程：5-FU前体药的研发前体药的研发早期通过维持血浆早期通过维持血浆5-FU浓度，进而维持和浓度，进而维持和提高肿瘤组织药物浓度提高肿瘤组织药物浓度替加氟、UFT 与 S1FT207 替加氟替加氟 UFT和和S1的基本成分的基本成分1966年合成FT2075-FU的前体，主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身脂溶性提高，可以口服，毒性小于5-FU但由于P450酶系广泛分布于肝脏，且个体差异较多，毒性依然较大1984年制造UFT FT207U（1：4）由于尿嘧啶(U) 减少全身5-FU的灭活，借此维持血液和肿瘤组织的5-FU浓度，使5-Fu在血和肿瘤组织中维持时间延长直接提高肿瘤组织直接提高肿瘤组织5-FU药物浓度，同时降药物浓度，同时降低血浆低血浆5-FU浓度浓度选择性肿瘤内活化的口服氟尿嘧啶类药物希罗达希罗达 （卡培他滨）（卡培他滨）希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU小小 肠肠 肝脏肝脏卡培他滨卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨卡培他滨5-DFCR = 5脱氧氟胞苷脱氧氟胞苷;5-DFUR = 5脱氧氟尿苷脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶羧酸脂酶 TP酶在健康及肿瘤组织中的活性分布Miwa M et al. Miwa M et al. EurEur J Cancer 1998;34:1274 J Cancer 1998;34:12748181TPTP活性活性（ g 5-FU/mgg 5-FU/mg蛋白蛋白/ /小时小时) )*p0.05*p0.050 01001002002003003004004005005001151152913513093098131718142324371311363525271620结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺宫颈宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾脏肾脏膀胱膀胱胸腺胸腺肝脏肝脏 肝脏（转移灶肝脏（转移灶) )（n=)肿瘤组织肿瘤组织健康组织健康组织肿瘤组织肿瘤组织5-FU的浓度获得了特异性的提高的浓度获得了特异性的提高肿瘤组织肿瘤组织5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU5-FU正常组织3.221.4血浆5-FUSchuller J et al.Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:291-297抗肿瘤活性抗肿瘤活性毒毒性性希罗达直接提高肿瘤希罗达直接提高肿瘤细胞内浓度细胞内浓度TPDPDOPRT降解希罗达希罗达结直肠癌辅助治疗治疗首选结直肠癌辅助治疗治疗首选不同临床分期的结直肠癌的不同临床分期的结直肠癌的5 5年生存率年生存率5 5年生存率年生存率(I/II期)(III期)(IV期)Ries et al (eds). SEER Cancer Statistics Review, 1975-2000.National Cancer Institute. Bethesda, MD. At: http:/seer.cancer.gov/csr/1975_2000. 适合辅助化疗的适合辅助化疗的CRCCRC患者患者Stage IT1, N0, M0T2, N0, M0Stage IIA: T3, N0, M0B: T4, N0, M0Stage IIIA: T1-2, N1, M0B: T3-4, N1, M0C: Any T, N2, M0Stage IVAny T, Any N, M1Xeloda或5-FU联合奥沙利铂进行辅助治疗低危患者 推荐Xeloda或5-FU辅助治疗X-ACTX-ACT试验试验( (辅助治疗辅助治疗DukesDukes C C期结肠癌期结肠癌) )研究设计研究设计未接受化疗 Dukes C,切除术 8周 希罗达 (8个周期)1 250mg/m2 每天两次, d114, q21d n = 1 004静注5-FU/LV (6个周期)5-FU 425mg/m2加LV 20mg/m2, d15, q28dn = 983患者入组1998200124周The New English Journal of Medicine 2005 352(26): 2696-2704希罗达希罗达改善无病生存率改善无病生存率: : 5 5 年数据更新年数据更新5 年年Xeloda (n=1 004)60.8%5-FU/LV (n=983)56.7%HR=0.88 (95% CI: 0.771.01)NI margin 1.20优效性检验 p=0.0682ITT 人群人群0123456780.40.60.81.0概率年年5 5年绝对差异年绝对差异 4.1%4.1%Twelves et al. ASCO GI 20080123456780.40.60.81.0年概率概率HR=0.86 (95% CI: 0.741.01)优效性检验 p=0.06希罗达希罗达改善总体生存率改善总体生存率: : 5 5 年数据更新年数据更新5 年年Xeloda (n=1 004)71.4%5-FU/LV (n=983)68.4%ITT 人群5年绝对差异3.0%Twelves et al. ASCO GI 20080.60.81.01234567800.41. Twelves et al. ASCO GI 2008 2. de Gramont et al. ASCO 2007X-ACT: X-ACT: 希罗达与静脉输注希罗达与静脉输注5-FU5-FU具有相似的总具有相似的总生存期（生存期（OSOS）希罗达希罗达 (n=1 004)1 5-FU/LV (n=983)1LV5FU2 (n=675)2交叉对照试验交叉对照试验意向治疗人群意向治疗人群预期概率预期概率年年5 5年总生存期亚组分析年总生存期亚组分析ITT人群人群男男女女4040岁岁 40406969岁岁 70 70 岁岁pN1pN1pN2pN2基线基线 CEACEA ULNULN1987107491276151339613895931672155n危害比和危害比和 95% 95% 可信区间可信区间偏向于卡培他滨偏向于卡培他滨0.40.60.81.01.21.41.61.8偏向于偏向于5-FU5-FU因素HR95% CIp值年龄 (岁)1.0020.9951.0090.6043性别 (女性 vs 男性)0.7750.6720.8940.0005区域淋巴结 (PN1 vs PN0, PN2, PNx)0.6210.5360.7180.0001基线水平CEA ( vs ULN)0.4260.3450.5250.0001自手术至随机化的时间 (天)1.0030.9961.0090.4166治疗效果 (希罗达 vs 5-FU/LV)0.8490.7390.9760.0212X-ACT: X-ACT: 多元分析提示希罗达具有更优的多元分析提示希罗达具有更优的DFSDFSXeloda SPCX-ACT:X-ACT:多元分析提示希罗达具有更优的多元分析提示希罗达具有更优的OSOS因素危害比95% 可信区间P值年龄 (岁)1.0101.0011.0190.0238性别 (女 vs. 男)0.7700.6540.9080.0018区域淋巴结(PN1 vs. PN0, PN2, PNx)0.5770.4890.6820.0001基线CEA ( vs. ULN)0.4010.3200.5030.0001自手术至随机化的时间(天)1.0040.9971.0120.2418疗效 (卡培他滨 vs. 5-FU/LV)0.8280.7050.9710.0203Twelves et al. ASCO GI 2008*p0.001 实验室数室数值安全谱：卡培他滨安全谱：卡培他滨vs. vs. 静脉推注静脉推注5-FU/LV 5-FU/LV ( (所有毒性级别所有毒性级别) )治疗相关性不良反应治疗相关性不良反应*腹泻腹泻 口腔炎口腔炎手足综合症手足综合症 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 恶心恶心/ /呕吐呕吐 脱发脱发100806040200卡培他滨卡培他滨 (n=993)(n=993)静脉推注静脉推注5-FU/LV (n=974)5-FU/LV (n=974)*患者患者 (%)(%)Scheithauer W et al. Ann Oncol 2003;14:173543*X-ACT 5X-ACT 5年生存更新数据年生存更新数据: : 结论结论更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注更新数据显示，卡培他滨至少是等同于静脉推注 5- 5-FU/LVFU/LV，在，在5 5年生存期方面具有优势趋势年生存期方面具有优势趋势 (p=0.06)(p=0.06)在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静在辅助治疗的交叉对比试验中显示，卡培他滨等效于静脉滴注脉滴注 5-FU 5-FU卡培他滨具有良好疗效/耐受性好，可以在III期结肠癌患者的辅助化疗中替代静脉推注 5-FU/LV每例患者平均消耗时间每例患者平均消耗时间( (小时小时) )希罗达希罗达 (n=995(n=995)5-FU/LV (n=974)1251007550250不良反应治疗不良反应治疗药物应用药物应用总计总计McKendrick JJ et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:265 (Abst 3578; poster update)希罗达希罗达 Vs 5-FU/LV: Vs 5-FU/LV: 减少患者就诊治疗的时间浪费减少患者就诊治疗的时间浪费希罗达希罗达用法和用量用法和用量希罗达希罗达单药治疗：单药治疗：希罗达希罗达 ：2500mg2500mg/m/m2 2/ /日，分二次口服日，分二次口服 d1-d1-d14,q21dd14,q21d 约每天约每天7-87-8粒，分二次口服粒，分二次口服希罗达希罗达联合治疗：联合治疗：希罗达希罗达 ：2000mg2000mg/m/m2 2 / /日，分二次口服日，分二次口服 d1-d1-d14,q21dd14,q21d 约每天约每天5-65-6粒，分二次口服粒，分二次口服注意：注意：以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算以上推荐剂量按中国人平均体表面积计算 早餐或晚餐后早餐或晚餐后3030分钟内服用分钟内服用HFS定义定义手足综合症（hand-foot syndrome，HFS) ，也称为掌跖感觉丧失性红斑(palmoplantar erythrodysesthesia，PPE）手掌-足底发红感觉异常或化疗导致的四肢末端红斑为化疗药物引起的一种皮肤毒副作用平均发生在用药后的79天，范围11360天根据其严重程度分成13级1.M. JANUSCH,et al.Eur J Dermatol 2006; 16 (5): 494-9.2.Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.HFS临床试验分级临床试验分级分级临床表现功能影响1级手掌足跟麻木、瘙痒、无痛性红斑和肿胀感觉不适，不会影响正常活动2级手掌足跟疼痛性红斑和肿胀感觉不适，影响日常生活3级湿性脱屑、溃疡、水疱和重度疼痛，严重不适，不能工作或日常生活无无4级，并不危及患者生命级，并不危及患者生命Sarah M Gressett,et al.J Oncol Pharm Practice 2006;12: 131-141.支持性的预防措施支持性的预防措施避免穿过紧的鞋子避免反复揉搓手足局部经常应用适量的香脂，润滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等润滑剂Mrozek-Orlowski ME,et al. Oncology Nursing Forum. 1999;26(4):753-762.支持性的缓解措施支持性的缓解措施将手足浸入冷水中避免四肢暴露于有热度和压力的环境中，避免摩擦皮肤对于疼痛部位的皮肤采用软垫加用保护加强局部伤口护理，如出现水泡或溃疡及时咨询皮肤科医师以便及时处理Lassere Y,et al. Eur J Oncol Nurs. 2004;8:S31-S40.维生素维生素B6（吡哆醇）（吡哆醇）到目前为止，还没有进行过随机对照临床研究评估维生素B6预防或治疗希罗达导致的手足综合症的疗效和安全性.预防文献资料报道，维生素B6用于预防的剂量是100mg 每天两次，300mg 每次每天1次，或者200mg 每天2次。Mortimer回顾分析资料和多因素分析研究并不能支持应用维生素B6可以预防手足综合症的发生。治疗文献资料报道，维生素B6用于治疗的剂量为50mg每天3次或100-150mg 每天1次。接受维生素B6治疗的患者有利于症状好转和无需药物减量1.Mortimer JE, et al. J Oncol Pharm Practice.2003;9:161-166.2.Lee JJ, et al. Jpn J Clin Oncol. 2004;34(7):400-404.3.Park YH, Br J Cancer. 2004;90:1329-1333.4.Andres R, et al. San Antonio Breast Cancer Symposium 2003. Poster 360.5.Bonnefoi H, et al. Eur J Cancer. 2003;39(9):1277-1283.6.Goel S, et al. Am J Clin Oncol. 2002;25(5):528-534.