乙型肝炎的防治陳祖裕（920919）B型肝炎的防治陳祖裕（920919）乙型肝炎 = B型肝炎一篇驚動萬教的論文Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336:1855-9.一本值得一看的好書肝炎聖戰楊玉齡、羅時成著楊玉齡、羅時成著天下文化天下文化請捧捧場A Legend of Hepatitis B Vaccination: the Taiwan Experience. J Gastroenterol Hepatol 2003 (in press)陳祖裕、李壽東、羅光瑞著陳祖裕、李壽東、羅光瑞著前言B型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）感染是全球最重要的衛生問題之一HBV帶原者超過3億5千萬華人佔3/4 “the Chinese disease”每年約200萬人因HBV相關疾病死亡台灣HBV帶原者約300萬肝硬化、肝癌：重要死亡原因傳奇的開始：1981年B型肝炎病毒病毒性肝炎：病毒性肝炎： A A、B B、C C 、D D 、E EB B型肝炎病毒：型肝炎病毒：DNADNA病毒病毒 A A、C C 、D D 、E E均為均為RNARNA病毒病毒口肛傳染：口肛傳染：A A、E E血液傳染：血液傳染： B B、C C 、D D B型肝炎病毒之發現19471947年：年：A A型肝炎（傳染性肝炎）經口傳染型肝炎（傳染性肝炎）經口傳染 B B型肝炎（血清性肝炎）輸血傳染型肝炎（血清性肝炎）輸血傳染 19651965年：澳洲抗原（年：澳洲抗原（Australia antigenAustralia antigen） 19681968年：血清性肝炎患者血中含有澳洲抗原年：血清性肝炎患者血中含有澳洲抗原 19701970年：年：Dane particleDane particle（丹恩顆粒）（丹恩顆粒） 19711971年：年：B B型肝炎核心抗原（型肝炎核心抗原（hepatitis B core hepatitis B core antigen, HBcAgantigen, HBcAg） 19721972年：年：B B型肝炎型肝炎e e抗原（抗原（hepatitis B e hepatitis B e antigen, HBeAgantigen, HBeAg） 19731973年：澳洲抗原年：澳洲抗原= B= B型肝炎表面抗原型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAghepatitis B surface antigen, HBsAg） B型肝炎病毒HBsAgHBsAgHBcAgHBcAgHBeAgHBeAg不是結構性蛋白，電子顯微鏡下看不見的！不是結構性蛋白，電子顯微鏡下看不見的！B型肝炎病毒如何致病？ 直接致病直接致病 vs. vs. 間接致病間接致病 間接致病間接致病病毒不直接傷害人體病毒不直接傷害人體病毒是外來物質，會激發人體免疫反應病毒是外來物質，會激發人體免疫反應免疫反應如能成功地消滅病毒，疾病便痊癒，免疫反應如能成功地消滅病毒，疾病便痊癒，否則便可能成為帶原者否則便可能成為帶原者在免疫反應的過程中，身體的組織（特別是在免疫反應的過程中，身體的組織（特別是肝臟）也可能受到傷害肝臟）也可能受到傷害這種在肝臟的傷害，就是肝炎這種在肝臟的傷害，就是肝炎急性B型肝炎慢性B型肝炎肝硬化惡化加速肝癌猛暴性肝炎HBeAg (+)HBeAg (+)HBeAg (HBeAg ( ) )重複感染其他病毒重複感染其他病毒(HCV, HDV)(HCV, HDV)死亡Adapted from Sherlock, 1997.B型肝炎病毒感染之自然病史90%10% 1%痊癒痊癒急性B型肝炎慢性B型肝炎肝硬化惡化加速肝癌猛暴性肝炎HBeAg (+)HBeAg (+)HBeAg (HBeAg ( ) )重複感染其他病毒重複感染其他病毒(HCV, HDV)(HCV, HDV)死亡Adapted from Sherlock, 1997.B型肝炎病毒感染之自然病史（嬰兒）10%90% 1%痊癒痊癒B型肝炎病毒如何致病？ 間接致病間接致病病毒不直接傷害人體病毒不直接傷害人體病毒是外來物質，會激發人體免疫反應病毒是外來物質，會激發人體免疫反應免疫反應如能成功地消滅病毒，疾病便痊癒，免疫反應如能成功地消滅病毒，疾病便痊癒，否則便可能成為帶原者否則便可能成為帶原者在免疫反應的過程中，身體的組織（特別是在免疫反應的過程中，身體的組織（特別是肝臟）也可能受到傷害肝臟）也可能受到傷害這種在肝臟的傷害，就是肝炎這種在肝臟的傷害，就是肝炎甚麼是B型肝炎帶原者？ 身體的免疫反應未能成功地消滅病毒，在感身體的免疫反應未能成功地消滅病毒，在感染超過染超過6 6個月而血中個月而血中HBsAgHBsAg仍為陽性者，就是仍為陽性者，就是帶原者帶原者誰比較容易成為帶原者？ 抵抗力好的人抑或抵抗力較差的人？抵抗力好的人抑或抵抗力較差的人？誰比較容易成為帶原者？ 愛滋病患者愛滋病患者接受器官移植或免疫抑制藥物者接受器官移植或免疫抑制藥物者癌症化療期間癌症化療期間腎衰竭病人腎衰竭病人老人家老人家新生兒新生兒那一群人數最多？如何預防B型肝炎？消極：避免感染消極：避免感染 積極：獲取免疫力積極：獲取免疫力 B型肝炎有那些感染途徑？性行為性行為共用牙刷刮鬍刀共用牙刷刮鬍刀 穿耳洞、紋身、針灸穿耳洞、紋身、針灸 使用未完全消毒之醫療及牙科器具使用未完全消毒之醫療及牙科器具周產期感染（周產期感染（perinatal transmissionperinatal transmission；舊稱：；舊稱：垂直感染，垂直感染，vertical transmissionvertical transmission）消極：避免感染 安全的性行為、婚前健檢安全的性行為、婚前健檢不共用牙刷刮鬍刀不共用牙刷刮鬍刀 避免穿耳洞、紋身、針灸避免穿耳洞、紋身、針灸 看病整牙到合格之醫療院所看病整牙到合格之醫療院所 如果帶原的孕婦要生小孩，周產期感染無法如果帶原的孕婦要生小孩，周產期感染無法以消極的方法來避免以消極的方法來避免積極：獲取免疫力 被動免疫：免疫球蛋白被動免疫：免疫球蛋白 * *主動免疫：疫苗主動免疫：疫苗 * *B B型肝炎免疫球蛋白型肝炎免疫球蛋白 = hepatitis B immune globulin, HBIG= hepatitis B immune globulin, HBIG誰只能靠積極的預防方式？ 愛滋病患者愛滋病患者接受器官移植或免疫抑制藥物者接受器官移植或免疫抑制藥物者癌症化療期間癌症化療期間腎衰竭病人腎衰竭病人老人家老人家新生兒新生兒那一種比較好？被動免疫：免疫球蛋白被動免疫：免疫球蛋白 主動免疫：疫苗主動免疫：疫苗 藥物的選擇安全有效方便便宜五洲製藥！預防方式那一種比較好？免疫球蛋白免疫球蛋白 疫苗接種疫苗接種安全性安全性可能感染可能感染可能感染可能感染* *效用效用短暫短暫長久長久方便性方便性一次一次三、四次三、四次價格價格昂貴昂貴可接受可接受 * *機會甚低，第二代疫苗便不會引發感染機會甚低，第二代疫苗便不會引發感染結論新生兒是感染新生兒是感染B B型肝炎且難以躲避成為帶原型肝炎且難以躲避成為帶原者的一群者的一群如果要用積極的方式，應接種疫苗如果要用積極的方式，應接種疫苗為何台灣能出這篇驚動萬教的論文？Chang MH, Chen CJ, Lai MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hepatoma Study Group. N Engl J Med 1997;336:1855-9.為何台灣能出這篇驚動萬教的論文？因為台灣的因為台灣的B B型肝炎疫苗接種是世界上最成型肝炎疫苗接種是世界上最成功的功的B型肝炎防治台灣傳奇故事現在才開始故事現在才開始疫苗接種計畫前台灣地區的流行狀況宋瑞樓（宋瑞樓（Proc Natl Sci ROCProc Natl Sci ROC, 1981, 1981）：）：4040歲以下的成年人歲以下的成年人90%90%曾感染曾感染HBVHBV1520%1520%是帶原者是帶原者畢斯理（畢斯理（LancetLancet, 1981, 1981）：）：追追22,70722,707名男性公務員（名男性公務員（197880197880）帶原者三千餘人有帶原者三千餘人有4949患了肝癌患了肝癌近二萬名非帶原者只有近二萬名非帶原者只有1 1人得到肝癌人得到肝癌帶原者的風險：帶原者的風險：273273倍倍疫苗接種計畫前台灣地區的流行狀況成人每年感染率：成人每年感染率：2.7%2.7%帶原者多因周產期（母帶原者多因周產期（母嬰）感染所致嬰）感染所致母親為帶原者：母親為帶原者：40%40%嬰兒也是帶原者嬰兒也是帶原者母親為母親為e e抗原陽性帶原者：抗原陽性帶原者： 90% 90%嬰兒變帶原者嬰兒變帶原者母親為母親為DNADNA陽性帶原者：陽性帶原者： 100% 100%嬰兒變帶原者嬰兒變帶原者疫苗接種計畫前台灣地區的流行狀況19821982年年全台人口：全台人口：18001800萬萬肝硬化死亡：肝硬化死亡：32003200人人肝癌死亡：肝癌死亡：37003700人人每年新生兒帶原病例：每年新生兒帶原病例：2 2萬人萬人每日每日50585058人人十分迫切十分迫切 第一代疫苗 自帶原者血液中分離出乙型肝炎表面抗原自帶原者血液中分離出乙型肝炎表面抗原（HBsAgHBsAg） 19811981年已完成年已完成phases 1 & 2phases 1 & 2之人體試驗之人體試驗須作較大規模之前瞻性對照研究（須作較大規模之前瞻性對照研究（phase phase 3 clinical trial3 clinical trial）臨床醫師的想法：愈快進行愈好臨床醫師的想法：愈快進行愈好反對聲浪 記者：記者：Guinea pigsGuinea pigs國家民族的面子國家民族的面子 基礎醫學的專家基礎醫學的專家疫苗的功效疫苗的功效 疫苗的安全性：帶原者血液，愛滋病疫苗的安全性：帶原者血液，愛滋病臨床醫師的感受：壓力極大、十分掙扎臨床醫師的感受：壓力極大、十分掙扎怎麼辦？ 政府支持政府支持 教育民教育民 說服民說服民：研究人員及家中老少先行注射：研究人員及家中老少先行注射兩個研究團隊 華盛頓大學醫學研究中心華盛頓大學醫學研究中心 & & 台大台大 台北榮民總醫院台北榮民總醫院 誰最需要接種？ 老人家老人家中年人中年人青少年青少年小孩子小孩子新生兒新生兒 新生兒中誰最需要接種？ 母親為帶原者且母親為帶原者且HBeAgHBeAg陽性陽性母親為帶原者但母親為帶原者但HBeAgHBeAg陰性陰性母親為非帶原者母親為非帶原者 第一項試驗 （1981）對象：母親為帶原者且對象：母親為帶原者且HBeAgHBeAg陽性的新生兒陽性的新生兒設計：前瞻性、隨機對照研究設計：前瞻性、隨機對照研究 首先篩檢了近一萬名孕婦首先篩檢了近一萬名孕婦 16%16%是帶原者，其中是帶原者，其中41%41%為為HBeAgHBeAg陽性陽性 分為分為3 3組接受不同注射，不願接種疫苗者為組接受不同注射，不願接種疫苗者為對照組，在對照組，在6 6個月大時的帶原率：個月大時的帶原率：只接種疫苗：只接種疫苗：24% 24% 疫苗疫苗 + 1 + 1次次HBIGHBIG：11% 11% 疫苗疫苗 + 2 + 2次次HBIGHBIG：5% 5% 沒有接種：沒有接種：90% 90% 日後接種之方式：日後接種之方式： 第一項試驗 （1981）對象：母親為帶原者且對象：母親為帶原者且HBeAgHBeAg陽性的新生兒陽性的新生兒設計：前瞻性、隨機對照研究設計：前瞻性、隨機對照研究 首先篩檢了近一萬名孕婦首先篩檢了近一萬名孕婦 16%16%是帶原者，其中是帶原者，其中41%41%為為HBeAgHBeAg陽性陽性 分為分為3 3組接受不同注射，不願接種疫苗者為組接受不同注射，不願接種疫苗者為對照組，在對照組，在6 6個月大時的帶原率：個月大時的帶原率：只接種疫苗：只接種疫苗：24% 24% 疫苗疫苗 + 1 + 1次次HBIGHBIG：11% 11% 疫苗疫苗 + 2 + 2次次HBIGHBIG：5% 5% 沒有接種：沒有接種：90% 90% 日後接種之方式：日後接種之方式：疫苗疫苗 + 1 + 1次次HBIGHBIG 第二項試驗 對象：母親為帶原者但對象：母親為帶原者但HBeAgHBeAg陰性之新生兒陰性之新生兒 設計：前瞻性、隨機研究設計：前瞻性、隨機研究 分為分為2 2組接受不同注射，在組接受不同注射，在1313個月大時表面個月大時表面抗體的陽性率為：抗體的陽性率為：只接種疫苗：只接種疫苗：100% 100% 疫苗疫苗 + 1 + 1次次HBIGHBIG：96% 96% 沒有受種之新生兒變為帶原者沒有受種之新生兒變為帶原者日後接種之方式：日後接種之方式： 第二項試驗 對象：母親為帶原者但對象：母親為帶原者但HBeAgHBeAg陰性之新生兒陰性之新生兒 設計：前瞻性、隨機對照研究設計：前瞻性、隨機對照研究 分為分為2 2組接受不同注射，在組接受不同注射，在1313個月大時表面個月大時表面抗體的陽性率為：抗體的陽性率為：只接種疫苗：只接種疫苗：100% 100% 疫苗疫苗 + 1 + 1次次HBIGHBIG：96% 96% 沒有受種之新生兒變為帶原者沒有受種之新生兒變為帶原者日後接種之方式：日後接種之方式：疫苗疫苗 only only 第三項試驗 對象：母親為非帶原者之新生兒對象：母親為非帶原者之新生兒 設計：前瞻性、隨機對照研究設計：前瞻性、隨機對照研究 分為分為3 3組接受不同劑量的疫苗：組接受不同劑量的疫苗：1 1 g g之疫苗之疫苗 2 2 g g之疫苗之疫苗 5 5 g g之疫苗之疫苗 5 5 g g之疫苗效果最佳之疫苗效果最佳日後接種之劑量：日後接種之劑量： 第三項試驗 對象：母親為非帶原者之新生兒對象：母親為非帶原者之新生兒 設計：前瞻性、隨機對照研究設計：前瞻性、隨機對照研究 分為分為3 3組接受不同劑量的疫苗：組接受不同劑量的疫苗：1 1 g g之疫苗之疫苗 2 2 g g之疫苗之疫苗 5 5 g g之疫苗之疫苗 5 5 g g之疫苗效果最佳之疫苗效果最佳日後接種之劑量：日後接種之劑量： 5 5 g g長期追 Q Q：在新生兒時期接種了：在新生兒時期接種了B B型肝炎疫苗，能型肝炎疫苗，能保護多久？保護多久？ 追至7歲時 母親為帶原者且母親為帶原者且HBeAgHBeAg陽性：陽性：5% 5% 失去抗體失去抗體母親為非帶原者：母親為非帶原者：10% 10% 失去抗體失去抗體自然追加接種（自然追加接種（natural boosternatural booster）現象）現象縱使抗體消失：無人受到感染或成為帶原者縱使抗體消失：無人受到感染或成為帶原者在在7 7歲時給予追加接種：沒有更多的獲益歲時給予追加接種：沒有更多的獲益結論：在結論：在1010歲以前不必追加接種歲以前不必追加接種 第一代疫苗 vs. 第二代疫苗 第一代疫苗：第一代疫苗：自帶原者血清中萃取出自帶原者血清中萃取出HBsAgHBsAg接種時間：接種時間：0 0、1 1 、 2 2 、1212月月第二代疫苗：第二代疫苗：以基因以基因程合成程合成HBsAgHBsAg接種時間：接種時間：0 0 、 1 1 、 6 6月月第一代及第二代疫苗那一種較好？藥物的選擇安全有效方便便宜疫苗那一種疫苗比較好？第一代第一代第二代第二代安全性安全性可能感染可能感染* * 不會感染不會感染效用效用GoodGoodGoodGood方便性方便性四次四次三次三次價格價格可接受可接受可接受可接受其他其他來源不穩來源不穩取之不竭取之不竭 * *機會甚低，第二代疫苗便不會引發感染機會甚低，第二代疫苗便不會引發感染定價相同定價相同第一代及第二代疫苗那一種較好？雖然對消費者而言兩者不相伯仲，但無雖然對消費者而言兩者不相伯仲，但無論如何，第二代疫苗勢必取代第一代疫苗論如何，第二代疫苗勢必取代第一代疫苗曾接種第一代疫苗，可否以第二代疫苗追加接種 ？可，因為沒有差別可，因為沒有差別 全國疫苗接種計畫 19841984：母親為帶原者之新生兒：母親為帶原者之新生兒 19861986：所有新生兒：所有新生兒 耕耘的成果 5 5歲以前的帶原率：歲以前的帶原率：19841984年：年：9.3%9.3%19891989年：年：2.0%2.0%19941994年：年：1.3%1.3%19991999年：年：0.7%0.7%兒童猛暴性肝炎死亡率 614歲兒童肝癌發生率 69歲兒童肝癌發生率 研究團隊醫師醫師護士護士研究困難的地方開始時期開始時期醫師醫師高瞻遠矚高瞻遠矚勇氣毅力勇氣毅力追追時期時期護士護士積極追積極追耐心服務耐心服務與病人為友與病人為友請大家一齊來歡迎計畫的重要執行者台北榮總肝炎小組余美瑛小姐討論時間謝謝聆聽學習快樂YmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnWkShL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z)w&t!pYmVjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y(v%r#oWlTiQeNbK8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G5D1A-w*t$qYnVkSgPdLaI7F3C0z)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v&s#pXlUiRfNcK9H5E2A+x(u$rZoWkThPeMbJ7G4D1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZnWkShPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9H6E3B+y$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!pYmVjRgOdL9I6E3B0y(v%s#oXlTiQfNbK8H5D2A-x*u$qZnWkShPdMaJ7F4C1z)w&s!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQeNbK8G5D2A-x*t$qZnVkShPdMaI7F4C0z)w&s!pXmUjRfOcL9H6E2B+y(u%r#oWlThQeNbJ8G5D1A-x*t$qYnVkSgPdMaI7F3C0z)v&s!pXmUiRfOcK9H6E2B+x(u%rZoWlThQeMbJ8G4D1A-w*t!qYnVjSgPdLaI6F3C0y)v&s#pXmUiRfNcK9H5E2B+x(u$rZoWkThQeMbJ7G4D1z-w*t!qYmVjSgOdLaI6F3B0y)v%s#pXlUiQfNcK8H5E2A+x*u$rZnWkThPeMaJ7G4C1z-w&t!qYmVjRgOdL9I6F3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B+y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ3B0y(v%s#oXlUiQfNbK8H5D2A+x*u$qZnWkShPeMaJ7F4C1z)w&t!pYmUjRgOcL9I6E3B0y(v%r#oXlTiQfNbK8G5D2A-x*u$qZnVkShPdMaJ7F4C0z)w&s!pYmUjRfOcL9H6E3B+y(u%r#oWlTiQeNbJ8G5D1A-x*t$qZnVkSgPdMaI7F4C0z)v&s!pXmUjRfOcK9H6E2B+y(u%rZoWlThQeNbJ8G4D1A-w*t$qYnVjSgPdLaI7F3C0y)v&s#pXmUiRfOcK9H5E2B+x(u%rZoWkThQeMbJ8G4D1z-w*t!qYnVjSgOdLaI6F3C0y)v%s#pXlUiRfNcK8H5E2A+x(u$rZnWkThPeMbJ7G4C1z-w&t!qYmVjSgOdL9I6F3B0y)v%s#oXlUiQfNcK8H5D2A+x*u$rZ