晚期非小细胞肺癌维持治疗的研晚期非小细胞肺癌维持治疗的研究进展及几点思考究进展及几点思考浙江省肿瘤医院化疗中心浙江省肿瘤医院化疗中心范云范云晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台晚期非小细胞肺癌一线化疗的疗效平台3743379.089.099.05303230205201201GEM/CDDPTax/CBDCAVNB/CDDPScagliotti(ILCP)313631358.18.17.48.321211715292288293290Tax/CDDPGEM/CDDPDocet/CDDPTax/CBDCASchiller(ECOG 1594)5951604814.212.314.811.431323033151150151150Iri/CDDPTax/CBDCAGEM/CDDPNVB/CDDPKubota3836882528208202Tax/CBDCAVNB/CDDPKelly(SWOG 9509)1-year survival (%)MS (months)RR(%)No. ofpatientsRegimensAuthor维持治疗的定义维持治疗的定义概念来自血液肿瘤治疗诱导化疗达到缓解后的抗肿瘤治疗目的在于巩固此前治疗的疗效晚期NSCLC对象：一线化疗4-6个周期后达到疾病控制 （CR+PR+SD）的患者目的：巩固疗效，延长无进展时间和总生存维持治疗的假设维持治疗的假设Goldie and Coldman尽早使用非交叉抑制药物可在药物耐药前增加杀伤肿瘤细胞的可能性Day模型：大多敏感化疗药物可作为巩固化疗药物使疗效达到最优化对于初始化疗获得SD或者CR/PR的患者巩固化疗时可以使用初始化疗方案中的药物，得益较大化疗药物用于维持治疗化疗药物用于维持治疗紫衫醇：紫衫醇+卡铂 紫衫醇长春瑞滨：MIC 长春瑞滨吉西他滨: GC 吉西他滨培美曲塞：含铂双药方案 培美曲塞多西他塞： GC 多西他塞立即 vs 延迟紫杉醇用于维持治疗：研究设计紫杉醇用于维持治疗：研究设计Paclitaxel 100 mg/m2 weekly for 3 of 4 wks + Carboplatin (AUC=6) on day 1Paclitaxel 100 mg/m2 Carboplatin (AUC=2) weekly For 3 of 4 wksPaclitaxel 150 mg/m2 cycle 1 and 100 mg/m2 cycle 2 and Carboplatin (AUC=2) weekly for 6 of 8 wksRweekly paclitaxel 70mg/m2, 3 of 4 wks; (n=65)observation (n=65)R有效者有效者有效者有效者(n=130) at week 16N=400Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939.紫杉醇用于维持治疗：结果紫杉醇用于维持治疗：结果安全性: 维持治疗阶段，86%紫杉醇组报告至少1次不良事件，45%报告至少一次3或4级不良事件p=0.124P=0.243维持治疗生存期Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939.长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果长春瑞滨用于维持治疗：研究设计及结果 NVB 观察 N 90 89度感染 12.2% 度粒减 6.6% 接受全程治疗 22中位生存时间 10.0月 12.5月1年生存率 40.4% 52.3% IIIB/IV期初治NSCLCMIC方案化疗RVinorelbine 观察CR+PRWesteel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506长春瑞滨和紫衫醇用于维持治疗：结果长春瑞滨维或紫衫醇作为维持化疗不能延长晚期NSCLC的TTP和生存期毒性反应显著增加不适用于晚期NSCLC的维持治疗Belani CP, et al. J Clin Oncol 2003;21:29332939.Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499506. 吉西他滨用于维持治疗：研究设计吉西他滨用于维持治疗：研究设计NSCLC IIIB/IV期一线4周期吉西他滨+顺铂能耐受继续化疗 N=352CR+PR+SDN=257吉西他滨1250 mg/m2D1,8; q3w+BSC直到PD (n=138) BSC (n=68)TTP 2:1Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.吉西他滨用于维持治疗：结果吉西他滨用于维持治疗：结果疗效：疗效： Gem BSC PORR 50.7% 32.6% 0.001TTP 6.6月 5.0月 80OS 22.9月 8.3月 0.05 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.00.0010.001P0.0001吉西他滨用于维持治疗吉西他滨用于维持治疗 症状改善吉西他滨单药维持显著延缓症状恶化时间Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.(p=0.013)(p=0.042)(p=0.039)HR吉西他滨用于维持治疗：安全性吉西他滨用于维持治疗：安全性总体毒性：能耐受血液系统：中性粒细胞减少最为常见诱导期内：3度14.7%，4度4.0%维持期内：3度14.3%，4度0.6%非血液系统诱导期内：3/4度恶心、呕吐和脱发 (6%)维持期内：3/4度少见Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.吉西他滨用于维持治疗：结论吉西他滨用于维持治疗：结论吉西他滨联合顺铂一线化疗后，继以吉西他滨单药维持化疗可显著改善TTP，未观察到对总生存的影响对于体力状态好的患者，吉西他滨单药维持化疗可显著改善总生存期维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义 Brodowicz T. et al, Lung Cancer, 2006:52, 155-163.培美曲塞用于维持治疗：培美曲塞用于维持治疗：JMEN研究研究IIIB/IV期NSCLCPS 0-1含铂双药方案化疗4周期疗效：CR,PR,SD (N=663)培美曲塞培美曲塞500mg/m2 d1,q21d+BSC (N=441) 安慰剂d1,q21d +BSC (N=222)R Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008n研究设计：随机双肓研究n主要终点：PFSn次要终点：OS, RR, 安全性2:1JMEN研究：结果研究：结果24% censoredTime (months) Pemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.0PFS (N=581)Pemetrexed: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) 55% censoredOS (N=663)HR=0.79895%CI: 0.63-1.01P=0.060HR=0.50295% CI: 0.420.61p 0.00001Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008JMEN研究：结果研究：结果病理类型 N 中位PFS（月） MST （月） 培美 安慰剂 P 培美 安慰剂 P非鳞癌 482 4.5 2.6 .00001 14.4 9.4 .005腺癌 329 4.7 2.6 .00001 16.4 11.7 .091大细胞癌 20 3.5 2.1 .109 9.1 5.5 .154其他 133 4.2 2.8 .0002 11.3 7.0 .005鳞癌 181 2.8 2.6 .039 9.6 11.9 .231 所有患者 4.3 2.6 .00001 13.0 10.2 .060 Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008JMEN研究结果：安全性培美曲塞培美曲塞 (n=441, %)安慰剂组 (n=222, %)P药物相关死亡0.00.01.0001例的严重不良事件4.30.00.0011例的3/4度不良事件14.33.60.001药物相关的3/4度毒性 (发生率2%)贫血2.70.50.070中性粒细胞减少2.70.00.011乏力4.30.50.004Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008JMEN研究：结论培美曲塞维持治疗显著延长了PFS，尤其在非鳞癌亚组中；培美曲塞疗效与病理类型明显相关但总生存的延长未达到统计学的显著性差异培美曲塞维持治疗，安全性良好Ciuleanu T, Browdowicz T, Belani CP, et al. PASCO 2008维持治疗与二线治疗维持治疗与二线治疗人组标准人组标准IIIB/IV期NSCLC 未接受过化疗ECOG PS = 02可接受脑转移一线治疗：一线治疗：GC n=552吉西他滨1000mg/m2,d1, 8卡铂 AUC 5，d1 q 3w/4wksRDoc IM 75 mg/m2 till PD or max.6 cyclesDoc DL or BSC start till PD or max. 6 cycles OSASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516CR+PR+SD立即维持立即维持 延迟治疗延迟治疗主要研究终点：总生存主要研究终点：总生存 HR : 1.43维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应维持治疗与二线治疗：疗效和毒副反应3/4度安全性 延迟 立即 Doc n 91 142 粒减 28.6% 26.1% 血小板减少0 1.4%粒减发热 1.1% 2.8%贫血 0 0.7%肌痛 1.1% 0.7%无力 1.1% 1.4%疗效指标 延迟 立即 p (n) 71 120 RR 9.9% 42.5% 0.05DCR 63.4% 87.5%MST (月) 9.1 11.9 0.0711YS 38.3% 48.5%PFS (月) 2.8 6.5 .0001ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516维持治疗与二线治疗：总结维持治疗与二线治疗：总结一线GC方案治疗后，与二线标准化疗相比，多西他塞立即给药组似有改善生存的趋势，但两组无统计学差异PFS和ORR立即给药组显著优于延迟治疗组两组毒性反应相似晚期NSCLC患者二线化疗的时机仍需进一步研究ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516化疗药物用于化疗药物用于NSCLC维持治疗：小结维持治疗：小结吉西他滨、培美曲塞和多西他塞可以延缓肿瘤进展目前还没有证实化疗药物维持治疗能延长总生存安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞长期应用的安全性需要慎重考虑靶向治疗药物的维持治疗靶向治疗药物的维持治疗吉非替尼： WJTOG0203 EORTC 08021 INFORM厄罗替尼 FAST-ACT SATURNWJTOG0203: 结果结果 2008 ASCO #8012 2008 ASCO #8012 2008 ASCO #8012吉非替尼治疗期间毒性（吉非替尼治疗期间毒性（n=172） 3-4级毒性 患者数 % 肺炎 2 1.2 皮疹 7 4.1 腹泻 3 1.7 恶心 1 0.6 疲劳 2 1.2 肝酶升高 19 11.0 2008 ASCO #8012WJTOG0203：结论：结论一线含铂两联方案化疗后以吉非替尼序贯治疗，对日本患者显著延长PFS ，总生存两组没有显著性差异 ；对腺癌患者，可延长总生存存在问题：一线治疗的疗程是否充足（3个疗程）混杂了二线患者（17%）混杂了一线不常用的一线治疗方案（依利替康） 2008 ASCO #8012EORTC 08021 研究（欧洲）研究（欧洲）IIIB/IV期NSCLCEGFR阳性含铂双药方案化疗 2-6个周期后未用过TKI治疗吉非替尼250 mg/日直至进展或不能耐受安慰剂每日一片直至进展或不能耐受1：1CR+PR+SDOS预计人组400例2004年启动，预计2009年完成INFORM研究（中国）研究（中国）IIIB/IV期期NSCLC4个周期标准个周期标准一线含铂两联一线含铂两联化疗化疗 R吉非替尼吉非替尼安慰剂安慰剂CR+PR+SD主要研究终点：主要研究终点：PFS预计人组预计人组296例例2008年启动年启动FAST-ACTPlaceboTarceva 150mg/day既往未治疗IIIB/IV期NSCLC(n=150)R11PD6个疗程个疗程 化疗化疗 + placebo6个疗程个疗程 化疗化疗 + TarcevaPD根据研究中心、分期、病理类型和吸烟史分层随机TreatmentPost-treatmentScreening治疗后治疗后Gemcitabine 1250mg/m2 (d1,8); cisplatin 75mg/m2 OR carboplatin 5AUC (d1); Tarceva 150mg/day (d1528)主要终点主要终点: 8周无进展率周无进展率 (CR+PR+SD*)FAST-ACT结果：无进展率结果：无进展率12%Non-progression rate (%)3.4%8 weeks (primary endpoint)16 weeksOdds ratio 1.33(95% CI = 0.573.10); p=0.5143Odds ratio 1.77(95% CI 0.883.57); p=0.1099100806040200GC-erlotinibGC-placeboGC-erlotinibGC-placebo65.8%53.8%80.3%76.9%FAST-ACT结果：结果：PFS及及TTPFAST-ACT：结论：结论化疗序贯/维持厄罗替尼一线治疗晚期NSCLC明显延长PFS但研究没有达到主要研究终点（ 8周无进展率周无进展率无统计学差异）SATURN:厄罗替尼一线维持治疗厄罗替尼一线维持治疗NSCLC的的 III 期研究期研究PlaceboTarcevaTreatment to PD, unacceptable toxicity or death主要研究终点：主要研究终点： PFSCR/PR/SD patients (n=850)根据根据 HER1/EGFR IHC 分层分层IHC = immunohistochemistryPD patients enter the second-line study TITANEnabling for maintenance-therapy label extension既往未治疗IIIB/IV期NSCLC(n=1,700)收集组织收集组织一线铂类为基础的化一线铂类为基础的化疗疗4个疗程个疗程晚期晚期NSCLC维持治疗：小结维持治疗：小结某些化疗药物可以明显延长PFS或TTP，延缓肿瘤进展，使患者临床获益对延长总生存期的作用尚不明确安全性好的药物更符合临床需求，例如培美曲塞靶向药物可能是理想的选择急待进一步的前瞻性、随机、对照的临床研究结果晚期NSCLC维持治疗的几点思考1.维持治疗 意义？2.维持治疗 如何选择药物？3.维持治疗 疗效判断指标？4.新药的前景？维持治疗的意义维持治疗的意义现有维持治疗研究阳性结果：只观察到PFS或TTP的延长，未发现对OS的影响多数研究（多西他塞维持、 JEME研究、 FAST-ACT研究、WJTOG0203研究）为二线药物的提前应用，是否会影响到二、三线治疗的选择维持治疗的药物选择维持治疗的药物选择原有效方案中的一个药物 or 非交叉耐药的其他药物？化疗药物 or 靶向药物？根据不同的生物特性、临床特征选择不同的药物？JEME研究：培美曲塞非鳞癌获益更多WJTOG 0203研究：吉非替尼腺癌获益更多理想的药物：高效低毒维持治疗疗效判断指标维持治疗疗效判断指标维持治疗的疗效判断指标：PFS or OS？PFSOS？PFS比OS能更早对病人进行是否获益的评估PFS不受后续额外治疗的影响PFS更可能与症状恶化时间相关OS仍是治疗疗效判断的金标准，而PFS受到随访间隔时间等因素的影响新药的前景新药的前景FLEX研究：化疗联合Cetuximab + Cetuximab维持AVAiL 化疗联合Avastin + Avastin维持ECOG4599 FLEX研究： OS（+），PFS（-）AVAiL研究： OS（-），PFS（+）ECOG4599研究 ： OS（+），PFS（+） 阳性结果更多来自：联合部分 vs 维持部分 Cetuximab、 Avastin等新药维持治疗的前景？