淀粉样变性心肌病淀粉样变性心肌病1 1例例1PPT学习交流病史简介现病史现病史女性，女性，6060岁。岁。主诉：间断胸闷气短主诉：间断胸闷气短2 2月余，加重月余，加重1515天天患者患者2 2月余前无明显诱因出现活动后胸闷气短，经休息后可月余前无明显诱因出现活动后胸闷气短，经休息后可好转，未予重视及系统诊治。好转，未予重视及系统诊治。1515天前上述症状再次发作，伴四天前上述症状再次发作，伴四肢无力，伴晕厥，就诊于当地医院，诊断为肢无力，伴晕厥，就诊于当地医院，诊断为“冠心病冠心病 心力衰竭心力衰竭”，住院期间出现咳嗽、咳痰，痰中带血，眼结膜出血，并诉，住院期间出现咳嗽、咳痰，痰中带血，眼结膜出血，并诉“便潜血阳性便潜血阳性”，给予利尿、减轻心脏负荷等治疗，症状未见，给予利尿、减轻心脏负荷等治疗，症状未见明显好转，现为行进一步诊治收入我科。明显好转，现为行进一步诊治收入我科。2PPT学习交流病史简介既往病史既往病史 慢性胃炎病史数年，偶有反酸烧心。慢性胃炎病史数年，偶有反酸烧心。查查 体体 T 36.8T 36.8，P 82P 82次次/ /分，分，R 19R 19次次/ /分，分，BP 100/67mmHgBP 100/67mmHg神清，轻度贫血貌，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音。神清，轻度贫血貌，双肺呼吸音粗，可闻及少量湿性啰音。心率心率8282次次/ /分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音。腹软，肝肋腹软，肝肋4cm4cm可触及。双下肢轻度指凹性水肿。可触及。双下肢轻度指凹性水肿。3PPT学习交流辅助检查辅助检查 心电图（入院）示：窦性心律，肢导低电压。心电图（入院）示：窦性心律，肢导低电压。4PPT学习交流当地化验结果当地化验结果：NT-proBNP: 3590pg/mlD-二聚体：二聚体：1.36mg/L腹部超声：肝脏弥漫性病变，考虑淤血肝。腹部超声：肝脏弥漫性病变，考虑淤血肝。胆囊炎伴胆汁稠厚。腹水。胆囊炎伴胆汁稠厚。腹水。超声心动图：左室肥厚，双房增大，二尖瓣超声心动图：左室肥厚，双房增大，二尖瓣中量返流，中量返流，EF%正常正常入院动脉血气分析：入院动脉血气分析：5PPT学习交流入院诊断入院诊断 1.冠心病？冠心病？ 心力衰竭心力衰竭 心功能心功能II级级 2.肺栓塞？肺栓塞？ 3.慢性胃炎慢性胃炎 消化道出血？消化道出血？诊断有没有问题？诊断有没有问题？肺栓塞？肺栓塞？OR 肿瘤？肿瘤？6PPT学习交流胸胸 片片7PPT学习交流肺动脉肺动脉CTACTA及肺及肺CTCT8PPT学习交流上腹部上腹部CTCT9PPT学习交流上腹部上腹部CTCT10PPT学习交流上腹部上腹部CTCT11PPT学习交流上腹部上腹部CTCT12PPT学习交流上消化道造影上消化道造影13PPT学习交流化化 验验 结结 果果14PPT学习交流化化 验验 结结 果果血常规：血常规：Hb 89g/L尿常规：尿蛋白尿常规：尿蛋白 +便常规：潜血阳性便常规：潜血阳性凝血常规未见异常凝血常规未见异常15PPT学习交流思思 考考病例特点：病例特点：1.检查结果不支持肺栓塞的诊断检查结果不支持肺栓塞的诊断2.心衰不能完全解释病情心衰不能完全解释病情3.患者表现为全身系统受累患者表现为全身系统受累4.全身性的疾病有哪些？肿瘤？免疫系统疾全身性的疾病有哪些？肿瘤？免疫系统疾病？感染？结核？病？感染？结核？16PPT学习交流心心 脏脏 彩彩 超超17PPT学习交流心肌核磁心肌核磁18PPT学习交流最后诊断：最后诊断：原发性淀粉样变性原发性淀粉样变性 淀粉样变性心肌病淀粉样变性心肌病 肝淀粉样变性？肝淀粉样变性？ 胃肠道淀粉样变性？胃肠道淀粉样变性？治疗：治疗：给予利尿、化痰、抑酸等对症治疗，建议上给予利尿、化痰、抑酸等对症治疗，建议上级医院进一步确诊与治疗级医院进一步确诊与治疗19PPT学习交流淀粉样变性（淀粉样变性（amyloidosis）淀粉样变性（淀粉样变性（amyloidosis）指不可溶性纤维）指不可溶性纤维蛋白在细胞外沉积，使正常组织结构损伤和蛋白在细胞外沉积，使正常组织结构损伤和器官功能障碍甚至衰竭的一类疾病，它属于器官功能障碍甚至衰竭的一类疾病，它属于蛋白质构象病（蛋白质构象病（protein conformational diseases，PCD）。）。其主要蛋白成分为免疫性轻链蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、类降钙素蛋白(AEI)以及老年性淀粉样变的血浆前蛋白(SA)等4种。 是一是一组涉及多个系涉及多个系统的代的代谢性疾病。最常性疾病。最常 累及的器官依次累及的器官依次为：肾脏、心、心脏、皮肤、皮肤、 消化系消化系统和骨髓。和骨髓。20PPT学习交流发病机理发病机理1. 蛋白质的去稳定蛋白质的去稳定性性：淀粉样变性发生的首要条件淀粉样变性发生的首要条件。当某蛋白质序列不能够快速完成正确折叠并保持高度稳定性时，就易发生错构，产生局部聚集，形成难溶性纤维蛋白。蛋白质的稳定性与多种因素相关，目前发现的主要影响因素有：(1)(1)遗传因素遗传因素特定遗传背景可以破坏蛋白质结构的稳定，增加构象变异的危险性，使蛋白质更易发生解 链和局部积聚。即具有致病潜力的蛋白质本身往往具有形成病态构象的内在倾向。（2）环境因素）环境因素体外研究发现，低pH，变性剂如尿素、盐酸胍，有机溶剂的存在均可导致蛋白质的去稳定、部分折叠及原纤维的形成。（3）年龄因素）年龄因素目前认为生物学年龄的增长可以增加蛋白质合成过程中翻译后相错误的发生率，使蛋白质稳定性受到影响，从而导致疾病的发生。 2 . 异常的淀粉样蛋白物质生成异常的淀粉样蛋白物质生成: 取代正常结构，影响细胞取代正常结构，影响细胞和组织的功能和组织的功能许多淀粉样物质的前体具有细胞的载体作用，并能形成多肽复合物。蛋白质稳定性受损的前提下，在蛋白质生理性折叠过程中发生异常构象，使得正常情况下可溶性的蛋白质转变为难溶性的致病性蛋白，以片层结构纤维蛋白形式在组织中成束聚集沉积，逐渐取代正常结构，影响正常细胞和组织的功能。21PPT学习交流临床分类临床分类1.原发性淀粉样变（原发性淀粉样变（AL型）型）： 淀粉样物质前体为免疫球蛋白轻链蛋白N末端，源于浆细胞单克隆群体浆细胞单克隆群体，是后者产生的免疫球蛋白轻链kap2pa()或Lambda（）片段；或是或轻链由巨噬细胞裂解成的碎片。这些轻链片或碎片的自身聚合或与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖的相互作用，即形成了多聚纤维丝样结构。淀粉样变性AL蛋白多累及由间叶细胞组成的脏器，如心血管系统、胃肠道、肌肉组织等，可沉积于舌、心、脾、肾、淋巴结、腕韧带、关节、周围神经和皮肤。原发性淀粉样变性是预后最差的淀粉样变性，平均存活1215个月，未累及肾脏、心脏两个脏器者，其生存期相对较长，主要死于因吸收障碍及蛋白丢失过多而造成的营养不良；心脏受累者平均生存期不足不足5个月个月，主要死因为猝死、心力衰竭等。22PPT学习交流临床分类临床分类2.2. 遗传性淀粉样变性：遗传性淀粉样变性：多为常染色体显性遗传，已发现100多种突变（1）家族性淀粉样变性（familial amyloidotic polyneuropathy, FAP）家族性淀粉样变是由于编码血浆中甲状腺激素结合蛋白（transthyretin, TTR）的基因发生突变所致。肾脏和心脏损害较AL淀粉样变性少见，预后也较好。 （2 ）溶菌酶性淀粉样变性（lysosyme amyloidosis）溶菌酶是一种普遍存在于分泌液中溶解细菌的酶，由巨噬细胞、胃肠道细胞和肝细胞合成，所有突变均位于溶菌酶基因的第二外显子区域。易累及胃肠道和肝脏，引起胃肠道出血和肝脾肿大。（3 ）ApoA I淀粉样变性ApoAI是高密度脂蛋白的主要成分。大多数ApoAI的突变发生在蛋白结构的N端，以肾脏受累为主，其中缺失型突变可伴明显的心脏淀粉样变性（4）纤维蛋白原A-链淀粉样变性最常见的纤维蛋白原A-链基因突变是526位谷氨酸替代缬氨酸（Glu526Val）。纤维蛋白原A-链淀粉样变性临床主要表现为蛋白尿或高血压，48年进展为终末期肾脏疾病。23PPT学习交流临床分类临床分类3. 老年性系统性淀粉样变性（老年性系统性淀粉样变性（Senile systemic amyloid, SSA）SSA与衰老有关，大于80岁的老年人SSA发生率为22%25%。通常在发现病因前数月到数年即表现有慢性心力衰竭。可有心房颤动或传导障碍并需要安装起搏器。SSA心脏受累患者预后较好，即使有心力衰竭，平均生存时间仍近5年。SSA导致的心力衰竭对药物治疗的反应比其他型淀粉样变性好4. 继发性淀粉样变性（继发性淀粉样变性（AA型）型） 由于全身急性反应如结核、麻风、风湿性关节炎、家族性地中海热、感染性肠综合征、慢性肺部疾患和慢性感染等，导致血清淀粉样A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反应性增生。临床上主要累及肾脏，最常见的临床表现为蛋白尿和肾衰。 累及心脏者，常见于多发性骨髓瘤、青少年风湿性关节炎、结节病、银屑病、脊椎关节病及多灶性神经源性神经病所致的淀粉样变性。一旦超声心动图表现有心室壁明显增厚、室壁运动异常，预后差。相关研究发现，抑制SAA产生的药物可一定程度逆转功能障碍。24PPT学习交流临床分类临床分类6. 单纯心房性淀粉样变性（单纯心房性淀粉样变性（AANP）单纯心房性淀粉样变可见于任何有心房利钠肽（Atrial natriuretic peptide, ANP）表达的地方，但只有心房是其靶器官。有报道称90岁以上的老人中，尸检40%有心房淀粉样变性。在慢性风湿性心脏病和二尖瓣疾病的患者和女性中发生率明显增高。目前无需特殊治疗，但很容易发展为心房纤颤。5. 透析相关性淀粉样变性（透析相关性淀粉样变性（DRA）慢性肾功能衰竭、长期透析的患者，由于体内2微球蛋白（ 2microglobulin, 2M）排出障碍，在体内蓄积，并沉积于骨关节周围组织及消化道和心脏等部位，引起关节的病变及器官的损害，称为透析相关性淀粉样变（kialysis relatedamilosis），它是长期透析患者常见而严重的并发症。主要表现为关节和关节周围组织的淀粉样沉积，导致骨和关节病变，累及心脏者较少。 25PPT学习交流淀粉样变性心肌病淀粉样变性心肌病（cardiacamyloidosis，CA）淀粉样变性心肌病（淀粉样变性心肌病（cardiac amyloidosis，CA）指淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所引）指淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所引起的心肌疾病。起的心肌疾病。最常见的累及心脏的淀粉样变性类型：1.原发性淀粉样变性（原发性淀粉样变性（AL型）型）：最常见，预后最差2.家族性淀粉样变性家族性淀粉样变性（familial amyloidotic polyneuropathy, FAP）：预后相对较好3.继发性淀粉样变性（继发性淀粉样变性（AA型）型）：治疗首先要处理原发病 （1）由于全身急性反应导致血清淀粉样A蛋白（serum amyloid A protein, SAA）反应性增生。类风湿性关节炎类风湿性关节炎是最常见的好发因素，其次慢性感染也易发生。 （2）肿瘤性疾病最常见的是多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤。26PPT学习交流临临 床床 表表 现现心血管系统：心血管系统：（1）限制型心肌病限制型心肌病：最常见。表现为右心功能不全和周围性水肿，无夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒张早期充盈速度减慢。（2）充血性心力衰竭充血性心力衰竭：较常见。常见者有心悸、气促、两肺底湿啰音，系由心肌收缩功能减退所致，随病情加重，心衰症状可进行性加重，予常规治疗多不能奏效。（3）体位性低血压体位性低血压：约10%患者可出现体位性低血压，多由血管和自主神经淀粉样变性所致。（4）心律失常心律失常：颇常见，检出率约占50%85%，病变累及传导系统者，多表现为束支传导阻滞、高度房室传导阻滞以及发作性窦性停搏。（5）心绞痛心绞痛：淀粉样变性累及冠状动脉者可引起心绞痛。约80%的病人胸前导联出现病理性Q波或过渡区R波递增不良。（6）瓣膜杂音瓣膜杂音：一些病例可有二尖瓣关闭不全的心脏杂音。27PPT学习交流临临 床床 表表 现现心血管系统以外：心血管系统以外： 肾脏：蛋白尿、低蛋白血症、肾功能不全肾脏：蛋白尿、低蛋白血症、肾功能不全 肝脏：肝大肝脏：肝大 消化系消化系统：慢性腹泻、腹：慢性腹泻、腹胀、恶心、便潜血心、便潜血 呼吸系呼吸系统：咳嗽、咯血：咳嗽、咯血 神神经系系统：四肢麻木：四肢麻木 不同程度的不同程度的积液：心包液：心包积液、胸腔液、胸腔积液、腹腔液、腹腔积液。液。 其他症状与体征：其他症状与体征：晕厥、厥、贫血、体重减血、体重减轻、舌、舌大、浅表淋巴大、浅表淋巴结肿大等大等。28PPT学习交流辅辅 助助 检检 查查心电图：多数有肢体导联低电压心电图：多数有肢体导联低电压。可能是淀粉样物质浸润干扰心室壁内电传导所致。（80-90%）超声心动图：多数呈肥厚性心肌病样改变，部分为扩张超声心动图：多数呈肥厚性心肌病样改变，部分为扩张性心肌病样改变。性心肌病样改变。心内膜心肌下存在特异性的强烈超声反光点，为淀粉样物质集聚所致，称为“闪耀征闪耀征”。（三分之一）确诊为心肌淀粉样变性者，82.9%呈肥厚性心肌病样改变，且心肌肥厚时，心电图多表现为肢体导联的低电压（不同于高血压心脏病、肥厚性心肌病）。这种室壁增厚(“质”)而心电图表现为低电压(“电”)的“质/电”矛盾现象，是淀粉样物质心肌浸润的独特特征和诊断的重要依据，文献报道联合应用这两个指标诊断心脏淀粉样变，诊断特异性达9l，敏感性72。（1）进行性、难治性心力衰竭）进行性、难治性心力衰竭（2）“质质/电电”矛盾现象矛盾现象（3）“闪耀症闪耀症”作为无创、宏观的临床早期识别与诊断变性的方法和依据，具有科学性、实用性。其他器官受累29PPT学习交流心脏心脏MRIMRI在诊断中的地位在诊断中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 Table 1 入选7个studies，共329 patients结果显示：LGECMR：敏感性：85% 特异性：92%late gadolinium enhancement（延迟钆显像）-cardiovascular magnetic resonance imaging（心肌核磁成像） 30PPT学习交流心脏心脏MRI在诊断中的地位在诊断中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 31PPT学习交流 LGECMR seems to have a relatively high diagnostic accuracy for amyloidosis patients with possible cardiac involvement. Currently, the most common examination procedures used to evaluate patients or conditions associated with CA include endomyocardial biopsy (EMB), electrocardiography (ECG), echocardiography and cardiac magnetic resonance (CMR) with some nuclear tests contributing . 心脏MRI在诊断中的地位 BMC Cardiovascular Disorders (2016) 16:129 In particular, the late gadolinium enhancement (LGE) has a characteristic pattern in amyloid with subendocardial, later transmural LGE and difficulty nulling. This latter issue appears resolved with the phase-sensitive inversion recovery (PSIR) LGE sequence and it has potential to be a key technique for the diagnosis of patients with potential CA. 32PPT学习交流Figure 1. View of myocardium at microscopy. The amorphous extracellular amyloid deposits (arrow)stain pink, and they disrupt the organization of the heart muscle (hemotoxylin-eosin, original magnification 400).Figure 2. View of myocardium under polarizing microscopy. Amyloid infiltration of the myocardium(arrows) forms an apple-green birefringence under polarizing microscopy owing to the -pleated fibrillarstructure (Congo red stain, original magnification 100).诊诊 断断病理诊断：金标准病理诊断：金标准刚果红染色阳性刚果红染色阳性：偏振光显微镜检呈苹果绿双折光偏振光显微镜检呈苹果绿双折光33PPT学习交流诊诊断断一、一、心内膜病理活检心内膜病理活检是心脏淀粉样变性最直接的确诊确诊方法方法，但取材困难，患者不易接受。二、二、临床上如果在心脏以外活检临床上如果在心脏以外活检，如舌、皮下脂肪如舌、皮下脂肪垫、肾脏、骨髓、胃黏膜、直肠黏膜等发现淀粉样物垫、肾脏、骨髓、胃黏膜、直肠黏膜等发现淀粉样物质沉积，符合以下条件之一者，也可者诊断质沉积，符合以下条件之一者，也可者诊断：a.超声心动图显示左室肥厚（超声心动图显示左室肥厚（12cm），除外高），除外高血压、瓣膜病等原因所致；血压、瓣膜病等原因所致；b.心电图有低电压的表现（肢导电压心电图有低电压的表现（肢导电压0.5mV或胸导或胸导电压电压0.8mV），除外其他原因所致；），除外其他原因所致；c.不能用其他原因解释的心力衰竭的症状或体征。不能用其他原因解释的心力衰竭的症状或体征。34PPT学习交流治治疗疗1. 对症治疗，改善临床症状对症治疗，改善临床症状（1）重用利尿剂）重用利尿剂AL型淀粉样变性心肌病患者合并心衰时，部分合并肾病综合者甚至可大剂量使用。（2）慎用）慎用-受体阻滞剂和血管扩张药物的应用受体阻滞剂和血管扩张药物的应用淀粉样变性心肌舒张功能受损，累及自主神经系统时，常会出现严重的心动过缓和低血压。（3）慎用抗凝药物）慎用抗凝药物因血管脆性明显增加。但无论窦性心律或房颤的心衰患者，当心脏中确实有血栓形成时，仍可应用。（4）避免使用洋地黄类药物和钙拮抗剂）避免使用洋地黄类药物和钙拮抗剂淀粉样蛋白与洋地黄类药物有一定亲和力，即使小剂量应用，也会诱发心律失常。地高辛与钙离子拮抗剂（CCB类）同时应用更易出现地高辛中毒。35PPT学习交流治治疗疗2. 化疗化疗（1）MP化疗法：针对原发性淀粉样变性心肌病化疗法：针对原发性淀粉样变性心肌病马法兰（melphalan）和泼尼松等药物可控制克隆性浆细胞恶性增生，抑制淀粉样物质的排出。用法：马法兰0.150.25mg/（kgd）4，6周循环，总量600mg泼尼松1.5mg/（kgd）4，6周循环。个体差异大，反应所需时间长，尚无确切证据表明这些治疗能够有效地延长患者的生存期。肾脏对MP疗效反应最好，疗效最差的为神经系统。淀粉样变性患者累及心脏有心功能不全者，大多不能耐大多不能耐受大剂量化疗，受大剂量化疗，部分患者接受了MP方案化疗，但多预后不良，中位存活时间仅为13.9个月。心力衰竭和猝死是常见的死亡原因。36PPT学习交流秋水仙碱秋水仙碱：是一种由番叶花为原料制成的天然抗肿瘤和抗痛风药物。传统理论认为，秋水仙碱是一种微管类药物，能与细胞的微管蛋白结合，干扰细胞的有丝分裂，改变细胞活性，抑制淀粉样沉积物分解与合成的主要场所巨噬细胞的吞噬功能而发挥疗效。（ 2）MP化疗方案的辅助治疗：化疗方案的辅助治疗：4-碘碘-脱氧多瑞比星（脱氧多瑞比星（deoxydoxorubicin, I-DOX）：是阿霉素的一种新的衍生物，对浆细胞无细胞毒性作用，理论上I-DOX特异性作用于淀粉样沉积物，引起淀粉样物质吸收治治 疗疗 3. 器官移植器官移植肝脏移植手术能防止疾病的进展，并可能逆转淀粉样物质在某些组织中的沉积；但当心肌严重浸润时，肝、心联合移植是惟一可能有效的方法。37PPT学习交流治治疗疗对心脏淀粉样变性患者，若临床表现有充血性心力衰竭或曾发生心律失常、晕厥、反复发生的胸腔积液，则其围移植期死亡率近乎于100%。4 4 自体干细胞移植自体干细胞移植 大剂量药物治疗后行自身外周血干细胞移植，可清除克隆性增生的浆细胞，改善受累器官的功能，目前认为是最有效的方法。 该疗法最重要的问题是AL淀粉样变性患者通常有肾、心脏、肝脏、胃肠道或神经病变。已被淀样变性损害的器官再次受到大剂量药物治疗的刺激有可能加重其损害，这使得它不同于其他疾病的造血干细胞移植。其移植相关死亡率非常高，移植后100d死亡率平均达21%，这是有待解决的问题，选择合适的患者尽早进行治疗是手术成功的关键。38PPT学习交流预预 后后本病预后取决于淀粉样变性的类型和心脏受本病预后取决于淀粉样变性的类型和心脏受累的程度累的程度出现心脏症状者生存期为出现心脏症状者生存期为14年，年，2年生存年生存率为率为30%50%局限性患者预后最好；局限性患者预后最好；继发性患者若原发病被治愈则预后亦好；继发性患者若原发病被治愈则预后亦好；老年性者一般优于原发性者；老年性者一般优于原发性者；原发性骨髓瘤相关性和遗传性者，预后均极其不原发性骨髓瘤相关性和遗传性者，预后均极其不良。良。39PPT学习交流总总 结结1.淀粉样变性心肌病是一种蛋白质构象病，多伴淀粉样变性心肌病是一种蛋白质构象病，多伴有其他系统的受累有其他系统的受累2.临床表现无特异性，易被误诊为肥厚性心肌病临床表现无特异性，易被误诊为肥厚性心肌病和限制性心肌病和限制性心肌病3.不明原因的顽固性心衰不明原因的顽固性心衰+心电图低电压心电图低电压+超声的超声的“质质/电电”矛盾现象，应高度怀疑本病；心肌核矛盾现象，应高度怀疑本病；心肌核磁延迟钆显像是无创的诊断方法之一。磁延迟钆显像是无创的诊断方法之一。4.心内膜下心肌活检是诊断心内膜下心肌活检是诊断CA的金标准的金标准5.心肌淀粉样变性合并心衰者预后不良，应及早心肌淀粉样变性合并心衰者预后不良，应及早发现与诊治。发现与诊治。40PPT学习交流谢谢！41PPT学习交流