糖尿病大血管并发症的防治南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院江苏省人民医院江苏省人民医院江苏省人民医院马向华马向华马向华马向华xianghuamasina.comxianghuamasina.commaxianghuamedmail.com.cnmaxianghuamedmail.com.cn糖尿病大血管并发症的防治概述概述发发病机制病机制糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并糖尿病合并脑脑血管疾病血管疾病糖尿病的慢性并发症糖尿病的慢性并发症自胰自胰自胰自胰岛岛素素素素应应用于用于用于用于临临床以来，糖尿病的急性并床以来，糖尿病的急性并床以来，糖尿病的急性并床以来，糖尿病的急性并发发症症症症致死者明致死者明致死者明致死者明显显减少，糖尿病慢性并减少，糖尿病慢性并减少，糖尿病慢性并减少，糖尿病慢性并发发症症症症现现已成已成已成已成为为糖糖糖糖尿病患者致死、致残和增加尿病患者致死、致残和增加尿病患者致死、致残和增加尿病患者致死、致残和增加经济负经济负担的主要原因担的主要原因担的主要原因担的主要原因糖尿病的慢性并糖尿病的慢性并糖尿病的慢性并糖尿病的慢性并发发症可侵犯人体各症可侵犯人体各症可侵犯人体各症可侵犯人体各组织组织器官，主器官，主器官，主器官，主要包括：要包括：要包括：要包括： 大血管（心血管、大血管（心血管、大血管（心血管、大血管（心血管、脑脑血管、四肢大血管、四肢大血管、四肢大血管、四肢大动动脉）脉）脉）脉） 微血管（微血管（微血管（微血管（肾脏肾脏、眼底、心肌等）、眼底、心肌等）、眼底、心肌等）、眼底、心肌等） 神神神神经经（周（周（周（周围围神神神神经经、脑脑神神神神经经、自主神、自主神、自主神、自主神经经） 眼部、眼部、眼部、眼部、DMDM足等足等足等足等心脑大血管并发症已成为糖尿病病人死亡的主要原因心脑大血管并发症已成为糖尿病病人死亡的主要原因心脑大血管并发症已成为糖尿病病人死亡的主要原因心脑大血管并发症已成为糖尿病病人死亡的主要原因出现并发出现并发症的病人症的病人比例比例%所有的糖尿病并发症所有的糖尿病并发症大血管病大血管病微血管病微血管病年年Turner R et al; Ann Internal Med 1996; 124:136-141Turner R et al; Ann Internal Med 1996; 124:136-141糖尿病大血管和微血管病的发生率糖尿病大血管和微血管病的发生率（UKPDSUKPDS随访随访随访随访9 9年）年）年）年）平均每千人年发病人数平均每千人年发病人数糖尿病大血管并发症的研究糖尿病大血管并发症的研究52095209例随访例随访例随访例随访2020年年年年男性男性女性女性Diabetes Care Data Collection project 1998Diabetes Care Data Collection project 1998555554543838303048481313444425254848161627270 0101020203030404050506060患者百分比患者百分比患者百分比患者百分比FBGFBG 7.8 mmol/L7.8 mmol/LHbA1cHbA1c 7.5 % 7.5 %BPBP140/90 mmHg140/90 mmHgBMIBMI 25 kg.m2 25 kg.m2TCTC 5.2 mmol/L 5.2 mmol/LTCTC 6.5 mmol/L 6.5 mmol/LTGTG 1.7 mmol/L 1.7 mmol/LTGTG 2.2 mmol/L 2.2 mmol/LHDL-C HDL-C 1.1 mmol/L1.1 mmol/LHDL-CHDL-C 0.9 mmol/L 0.9 mmol/L饮酒饮酒饮酒饮酒中国中国DM心脑血管疾病的心脑血管疾病的危险因素发生率居高不下危险因素发生率居高不下吸烟吸烟吸烟吸烟糖尿病大血管并发症的防治概述概述发发病机制病机制糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并糖尿病合并脑脑血管疾病血管疾病糖尿病大血管并发症糖尿病大血管并发症主要侵犯主主要侵犯主动动脉、冠状脉、冠状动动脉、大脉、大脑动脑动脉、脉、肾动肾动脉、脉、肢体外周肢体外周动动脉等脉等其病理生理学基其病理生理学基础为础为动动脉粥脉粥样样硬化硬化，引起：，引起： 冠心病冠心病 缺血性或出血性缺血性或出血性脑脑血管病血管病 高血高血压压 肾动肾动脉硬化脉硬化 肢体肢体动动脉硬化等脉硬化等糖尿病大血管并发症的发病机制糖尿病大血管并发症的发病机制糖尿病大血管并发症糖尿病大血管并发症多元醇通路多元醇通路遗传易感性遗传易感性氧化应激氧化应激状态状态蛋白非酶蛋白非酶糖基化糖基化动脉粥样硬化性病变形成的机理动脉粥样硬化性病变形成的机理内皮细胞损伤内皮细胞损伤v胶原糖基化vLDL、RTLv高血压v氧化应激v吸烟v感染血小板聚集及粘附血小板聚集及粘附AS形成形成v巨嗜细胞吞噬脂质v血管平滑肌细胞移动v局部血栓形成v纤维斑块、钙化v高胰岛素-PKC-生长因子：增殖反应v炎症因子：CRP、SAAv细胞因子：IL、TNF 、 VWv黏附分子：ICAM、VCAMv血小板聚集：各种血管因子、前列腺素炎症反应与增殖炎症反应与增殖v白细胞v血小板v平滑肌v胰岛素v内皮C胰岛素抵抗胰岛素抵抗中心型肥胖中心型肥胖低低HDL-胆固醇胆固醇微量白蛋白尿，等微量白蛋白尿，等高高VLDL甘油三脂甘油三脂高血压高血压危险因素心、脑血管疾病心、脑血管疾病2型糖尿病型糖尿病IGT糖尿病大血管并发症的危险因素糖尿病大血管并发症的危险因素糖尿病大血管并发症的危险因素糖尿病大血管并发症的危险因素脂脂脂脂质质代代代代谢谢异常异常异常异常血液流血液流血液流血液流变变学异常学异常学异常学异常胰胰胰胰岛岛素抵抗和素抵抗和素抵抗和素抵抗和/ /或高胰或高胰或高胰或高胰岛岛素血症素血症素血症素血症低度血管炎症低度血管炎症低度血管炎症低度血管炎症高血高血高血高血压压高血糖高血糖高血糖高血糖其他：吸烟、肥胖、缺少体育其他：吸烟、肥胖、缺少体育其他：吸烟、肥胖、缺少体育其他：吸烟、肥胖、缺少体育锻炼锻炼、遗传遗传易感性易感性易感性易感性脂质代谢异常脂质代谢异常糖尿病患者脂糖尿病患者脂糖尿病患者脂糖尿病患者脂质质代代代代谢谢紊乱紊乱紊乱紊乱发发生率生率生率生率显显著高于非糖尿著高于非糖尿著高于非糖尿著高于非糖尿病人群病人群病人群病人群最常最常最常最常见见的异常：甘油三脂升高、的异常：甘油三脂升高、的异常：甘油三脂升高、的异常：甘油三脂升高、LDLLDLC C增高、增高、增高、增高、 HDLHDLC C降低降低降低降低糖尿病患者与一般人群血胆固醇常无明糖尿病患者与一般人群血胆固醇常无明糖尿病患者与一般人群血胆固醇常无明糖尿病患者与一般人群血胆固醇常无明显变显变化，化，化，化，但如合并糖尿病但如合并糖尿病但如合并糖尿病但如合并糖尿病肾肾病可病可病可病可导导致致致致继发继发性高胆固醇血症性高胆固醇血症性高胆固醇血症性高胆固醇血症此四者此四者此四者此四者为动为动脉粥脉粥脉粥脉粥样样硬化的危硬化的危硬化的危硬化的危险险因素因素因素因素血液流变学异常血液流变学异常“ “三高状三高状态态” ”：高凝、高聚、高粘：高凝、高聚、高粘“ “三高三高” ”主要与以下因素有关：主要与以下因素有关： 凝血和凝血和纤纤容系容系统统功能异常功能异常 凝血凝血酶酶活性增活性增强强、抗凝血、抗凝血酶酶活性减低、活性减低、纤维纤维蛋白原水平升高、蛋白原水平升高、纤纤容容酶酶原激活物水平和活性降低原激活物水平和活性降低 血小板功能亢血小板功能亢进进 黏附、黏附、释释放、聚集功能亢放、聚集功能亢进进 红细红细胞胞 红细红细胞膜受糖化和脂胞膜受糖化和脂质过质过氧化等因素的影响，氧化等因素的影响，红细红细胞脆性增加，胞脆性增加，变变形能力降低形能力降低胰岛素抵抗和胰岛素抵抗和/或高胰岛素血症或高胰岛素血症直接或直接或间间接接损伤损伤血管内皮血管内皮细细胞和血管的重构胞和血管的重构影响血管的影响血管的结结构和功能构和功能加速加速动动脉粥脉粥样样硬化的硬化的发发生和生和发发展展有研究有研究认为认为，T2DMT2DM的高胰的高胰岛岛素血症可能是素血症可能是“ “高高胰胰岛岛素原血症素原血症” ”高高 血血 糖糖 可能通可能通过过多种机制促多种机制促进进大血管大血管动动脉粥脉粥样样硬化的硬化的发发生：生： 损损害血管内皮害血管内皮细细胞功能胞功能 增加血管基增加血管基质质蛋白蛋白酶酶的非的非酶酶糖化糖化 LDL-cLDL-c糖化和糖化和过过氧化增加氧化增加 血小板功能异常血小板功能异常红细红细胞脆性增加，胞脆性增加，变变形能力下降等形能力下降等糖尿病大血管并发症概述概述发发病机制病机制糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并心血管疾病糖尿病合并糖尿病合并脑脑血管疾病血管疾病糖尿病合并冠心病糖尿病合并冠心病糖尿病是冠心病的等危症糖尿病是冠心病的等危症冠心病（冠心病（CHDCHD）是糖尿病的主要大血管合并症）是糖尿病的主要大血管合并症糖尿病并糖尿病并发发CHDCHD者高达者高达72.3%72.3%，约约50%50%的的2 2型糖尿型糖尿病患者在病患者在诊诊断断时时已有已有CHDCHD糖尿病本身又加速糖尿病本身又加速CHDCHD的的发发展展20糖尿病是冠心病的等危症Haffner SM et al. N Engl J Med. 1998;339:229-234.心血管事件每100病人年随访随访7年心血管发病率年心血管发病率(%)n=6918.8非糖尿病无心肌梗死病史非糖尿病有心肌梗死病史糖尿病无心肌梗死病史糖尿病有心肌梗死病史n=1304n=169n=8903.00.57.83.23.545.020.2P0.001P0.05全部入组人群超过全部入组人群超过2/32/3存在高血糖存在高血糖Bartnik M, et al. Eur Heart J 2004;25:188090.欧洲心脏调查显示：欧洲心脏调查显示：超过超过2/3的冠心病患者合并高血糖的冠心病患者合并高血糖已知糖尿病正常血糖糖尿病前期新诊断的糖尿病n=4,96112%28%29%31%中国住院冠心病患者糖代谢异常研究中国住院冠心病患者糖代谢异常研究 中国心脏调查中国心脏调查探探讨讨中国冠心病患者糖代中国冠心病患者糖代谢谢异常的流行状况异常的流行状况 入入选选了北京、上海等了北京、上海等7 7个城市共个城市共5252家三家三级级甲等医甲等医院作院作为为合作研究中心合作研究中心研究研究对对象象为为20052005年年6 6月月1 1日至日至20052005年年9 9月月3131日所日所有符合冠心病有符合冠心病诊诊断断纳纳入入标标准的住院患者准的住院患者N=3513N=3513例例未确未确诊诊糖尿病的糖尿病的对对象均需象均需进进行口服葡萄糖耐量行口服葡萄糖耐量试试验验（OGTTOGTT）Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal (2006) 27, 25732579.目的目的方法方法研究结果显示：研究结果显示：近近80%冠心病患者合并高血糖冠心病患者合并高血糖Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal (2006) 27, 25732579.已知糖尿病已知糖尿病新诊断糖尿病新诊断糖尿病(OGTT)(OGTT)糖尿病前期糖尿病前期新诊断糖尿病新诊断糖尿病(FPG(FPG)正常血糖正常血糖糖尿病合并冠心病的特点糖尿病合并冠心病的特点糖尿病是冠心病等危症糖尿病是冠心病等危症 糖尿病合并冠心病具有更高的糖尿病合并冠心病具有更高的发发生率和死亡率生率和死亡率糖尿病患者冠状糖尿病患者冠状动动脉脉损损害程度明害程度明显严显严重重 冠状冠状动动脉造影史脉造影史检显检显示，糖尿病患者示，糖尿病患者2 23 3只血管同只血管同时时受受损损的的发发生率明生率明显显高于非糖尿病高于非糖尿病对对照照组组，且常呈，且常呈现现弥弥漫性病灶漫性病灶临床表现特点临床表现特点糖尿病合并冠心病的糖尿病合并冠心病的诊诊断断标标准与非糖尿病患者相准与非糖尿病患者相似似有下列情况存在的糖尿病患者有下列情况存在的糖尿病患者应应注意：注意： 无症状心肌缺血无症状心肌缺血 不典型心不典型心绞绞痛痛 无痛性心肌梗死无痛性心肌梗死 非非QQ波性心梗波性心梗这这几种情况几种情况发发生率生率较较高，治高，治疗疗与与预预后与非糖尿病患者不后与非糖尿病患者不尽相同尽相同糖尿病心血管病变的防治糖尿病心血管病变的防治强调代谢状态的全面控制、达标强调代谢状态的全面控制、达标糖尿病冠心病的防治糖尿病冠心病的防治A A：AspirinAspirin 抗血小板、抗凝、溶栓、抗血小板、抗凝、溶栓、扩扩血管血管药药物治物治疗疗B B：Blood pressureBlood pressure 抗高血抗高血压压治治疗疗C C：CholesterinCholesterin 调调脂治脂治疗疗 D D：DiabetesDiabetes 控制空腹及餐后血糖控制空腹及餐后血糖E E：EducationEducation 生活方式干生活方式干预预：饮饮食、运食、运动动、心理、戒烟心理、戒烟综合治疗生活方式和运功干预生活方式和运功干预(非药物治疗非药物治疗)低低盐盐低脂低脂饮饮食：建食：建议议每日食每日食盐盐不超不超过过6g6g，多，多摄摄入入不不饱饱和脂肪酸和脂肪酸减减轻轻精神精神负负担，避免担，避免过过度度劳劳累累适当的体育活动适当的体育活动最好每周最好每周3 3次以上次以上为时为时303060min60min的中等程度活的中等程度活动动（如快走、慢跑等）（如快走、慢跑等）常常规规参加运参加运动动者心血管疾病的危者心血管疾病的危险险性降低性降低35355050控制体重控制体重 体重指数控制在24kg/m2 ，特别是高血压和高血脂的患者 避免超重和肥胖，尤其是腹型肥胖，有助于提高糖尿病患者心血管功能戒烟限酒戒烟限酒吸烟是心血管疾病的重要危险因素，与不吸烟者相比，吸烟者心血管疾病的发生年龄较早少量饮酒可能减少心血管疾病的发生，大量饮酒可升高血压、血脂，糖尿病患者饮酒可能干扰糖代谢，应注意适当限酒药物干预药物干预控制血糖控制血糖控制血控制血压压控制血脂控制血脂抗凝治抗凝治疗疗抗炎治抗炎治疗疗改善胰改善胰岛岛素抵抗素抵抗降血糖治疗降血糖治疗良好的血糖控制可明良好的血糖控制可明显显防治或延防治或延缓缓1 1型和型和2 2型糖尿型糖尿病患者慢性微血管并病患者慢性微血管并发发症的症的发发生和生和发发展展既往的研究既往的研究对对血糖控制血糖控制对对大血管并大血管并发发症尚存症尚存议议：UKPDSUKPDS的早期研究的早期研究报报道良好的血糖控制道良好的血糖控制对对糖尿病糖尿病大血管病大血管病变虽变虽然有正面影响，但无然有正面影响，但无显显著性差异。著性差异。但是，但是， UKPDSUKPDS的后的后续续研究已明确研究已明确证实证实：良好的：良好的血糖控制可明血糖控制可明显显防治或延防治或延缓缓糖尿病患者大血管并糖尿病患者大血管并发发症的症的发发生和生和发发展展IDF建议建议空腹血糖空腹血糖4.4-6mml/L4.4-6mml/L，餐后，餐后2 2小小时时血糖血糖4.4-8 4.4-8 mmlmml/L/L，糖化血，糖化血红红蛋白蛋白6.5% CCB BBB ACEI / ARB CCB BBB 利尿利尿剂剂 血脂 目标(mmol/L) LDLC 1.0 女性1.3 TG 1.7血脂控制目标美国ADA 2010改善脂质代谢改善脂质代谢糖尿病血脂控制目标糖尿病血脂控制目标亚太地区2型糖尿病政策组2002年制定血脂（血脂（mmolmmol/L/L）良好良好 一般一般不良不良总胆固醇总胆固醇4.5 4.5 4.5 4.5 6.06.0高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇1.1 1.1 1.1-0.91.1-0.90.90.9甘油三酯甘油三酯1.51.52.22.22.22.2低密度脂蛋白胆固醇（计低密度脂蛋白胆固醇（计算值）算值） 2.52.5 2.5-4.0 2.5-4.04.04.0中国中国2型糖尿病的控制目标型糖尿病的控制目标中国中国2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南2010 讨论稿讨论稿项目项目目标值目标值 血糖（血糖（mmol/L）* 空空 腹腹3.97.2 mmol/L (70130 mg/dl)非空腹非空腹 10.0 mmol/L (180 mg/dl) HbA1C（%） 7.0 血压（血压（mmHg） 1.0 (40mg/dl)女女 性性 1.3 (50mg/dl) TG（mmol/l） 1.7 (150mg/dl) LDL-C（mmol/l） 未合并冠心病未合并冠心病 2.6 (100mg/dl) 合并冠心病合并冠心病 1.8 (70mg/dl) 体重指数体重指数(BMI，kg/m2)24 尿白蛋白尿白蛋白/肌酐比值肌酐比值(mg/mmol)男男 性性2.5 (22mg/g) 女女 性性 3.5 (31mg/g)尿白蛋白排泄率尿白蛋白排泄率 20g/min (30mg/d) 主动有氧活动（分钟主动有氧活动（分钟/周）周） 150 *毛细血管血糖降脂药物的种类降脂药物的种类HMGHMGCoACoA还还原原酶酶抑制抑制剂剂 （他汀（他汀类类）纤维纤维酸衍生物（酸衍生物（贝贝特特类类）胆酸熬合胆酸熬合剂剂烟酸及其衍生物烟酸及其衍生物疗效安全调脂治疗的策略成人糖尿病脂质异常的治疗建议成人糖尿病脂质异常的治疗建议美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会美国糖尿病协会调脂治疗调脂治疗选择措施选择措施降低降低LDLLDLC C他汀类药物他汀类药物树脂树脂/ /贝特类药物贝特类药物升高升高HDLHDLC C行为干预行为干预贝特类药物贝特类药物/ /烟酸烟酸降低甘油三脂降低甘油三脂控制血糖控制血糖行为干预行为干预贝特类药物贝特类药物他汀类药物（大剂量时有中等效果）他汀类药物（大剂量时有中等效果）调脂药物的作用调脂药物的作用美国国家胆固醇教育计划成人组第三次报告对脂蛋白的影响对脂蛋白的影响LDLLDLHDLHDLTG TG 他汀类他汀类181855%55%5515%15%7730%30%贝特类贝特类5520%20%101020%20%202050%50%胆酸胆酸熬合剂熬合剂151530%30%335%5%无影响或增加无影响或增加 烟酸烟酸 5525%25%151535%35%202050% 50% 抗抗 血小板血小板 治治 疗疗阿司匹林阿司匹林预预防性治防性治疗疗可减低非致命性心可减低非致命性心脑脑血管事血管事件和心肌梗死的件和心肌梗死的发发生率，每天生率，每天75mg75mg325mg325mg此外，此外，氯氯吡格雷、西洛他吡格雷、西洛他唑唑、前列地、前列地尔尔等等引人注目是中引人注目是中药药：如：如“ “复方丹参滴丸复方丹参滴丸” ”复方丹参滴丸明显改善急性冠脉复方丹参滴丸明显改善急性冠脉综合症患者血管内皮功能综合症患者血管内皮功能与同组治疗前相比，P0.05, 与同组治疗前相比，P0.01, 与对照组治疗后相比，P0.05NO（一氧化氮）、ET（内皮素）、CRP（C反应蛋白）浙江中医学院学报2005年7月第29卷第4期复方丹参滴丸明显改善内皮功能不全复方丹参滴丸明显改善内皮功能不全病人血管内皮依赖性舒张功能病人血管内皮依赖性舒张功能%和治疗前比较P CCBACEI / ARB CCB BBB BBB 利尿利尿剂剂）C（他汀他汀他汀他汀类类、贝贝特特特特类类、胆酸螯合胆酸螯合胆酸螯合胆酸螯合剂剂、烟酸烟酸类类）D（ GLP-1RAGLP-1RA、INSINS。 DPP-4DPP-4、METMET、AGIAGI、NSUNSU、SUSU、TZDTZD ）E（健康的健康的生活方式生活方式生活方式生活方式：饮饮食、运食、运动动、心理、戒烟、心理、戒烟）