医学免疫学教学资料免疫-第11次课-免疫耐受医学免疫学教学资料免疫-第11次课-免疫耐受概念免疫耐受(immunological tolerance)是机体对抗原刺激表现为免疫不应答(unimmune response)的现象，即抗原(Ag)不能激活T与B细胞进行特异免疫应答的过程，不能产生相应特异免疫效应细胞，不能执行免疫应答效应。免疫耐受具有免疫特异性，只对特定的抗原不应答，对不引起耐受的Ag，仍能进行良好的免疫应答，因而，在一般情况下，不影响适应性免疫应答的整体功能，这不同于免疫缺陷或药物引起的对免疫系统的普遍的抑制作用。免疫耐受的作用与免疫应答相反，但两者均是免疫系统的重要功能组成. 概念免疫耐受(immunological tolerance第一节免疫耐受的形成及表现 第一节免疫耐受的形成及表现 免疫耐受形成的原因胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 在胚胎发育期，不成熟的T及B淋巴细胞接触抗原(Ag)，不论是自身Ag或外来Ag，形成对所接触Ag的免疫耐受，生后再遇相同Ag，不予应答。原则上，这种免疫耐受持续终身。后天接触抗原导致的免疫耐受 在后天过程中，原本对Ag应答的T及B细胞克隆，受多种因素影响，发生耐受，这类耐受能持续一段时间，随诱导因素的消失，耐受亦逐渐去除，重新恢复对相应Ag的免疫应答能力。免疫耐受形成的原因胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 Medawar等的实验证实 胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受 Owen的观察 后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素与免疫耐受 抗原剂量抗原剂量 低带低带(low-zone)及高带及高带(high-zone)耐受。耐受。抗原类型抗原类型 单体单体(monomer)分子及聚体分子及聚体(aggregates)分子。分子。抗原免疫途径抗原免疫途径 口服口服抗原决定基特点抗原决定基特点鸡卵溶菌酶鸡卵溶菌酶(hen egg lysosome, HEL) N端表位诱导端表位诱导Ts细胞活化细胞活化 后天接触抗原导致的免疫耐受抗原因素与免疫耐受 抗原剂量 低后天接触抗原导致的免疫耐受机体因素与免疫耐受 年龄因素年龄因素 胚胎期与新生期胚胎期与新生期容易诱导遗传因素遗传因素 自身免疫病好发鼠（自身免疫病好发鼠（NZB NZW）F1 免疫抑制剂的联合应用免疫抑制剂的联合应用 全身淋巴组织射线照射，抗淋巴细胞血清、抗全身淋巴组织射线照射，抗淋巴细胞血清、抗Th细胞抗细胞抗体、环磷酰胺、环孢素体、环磷酰胺、环孢素A、糖皮质激素等免疫抑制药物。、糖皮质激素等免疫抑制药物。 后天接触抗原导致的免疫耐受机体因素与免疫耐受 年龄因素 第二节免疫耐受机制第二节免疫耐受机制中枢耐受与外周耐受免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及外周耐受。中枢耐受是指在胚胎期及在T与B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受；外周耐受是指T及B免疫功能细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。两类耐受诱因及形成机制有所不同。 中枢耐受与外周耐受免疫耐受按其形成时期的不同，分为中枢耐受及中枢耐受 当当T细细胞胞及及B细细胞胞分分别别在在胸胸腺腺及及骨骨髓髓微微环环境境中中发发育育，表表达达功功能能性性抗抗原原识识别别受受体体，TCR及及BCR分分别别与与微微环环境境基基质质细细胞胞表表面面表表达达的的自自身身抗抗原原肽肽:MHC分分子子呈呈高高亲亲合合力力结结合合时时，引引发发阴阴性性选选择择，启启动动细细胞胞程程序序性性死死亡亡，引引起起克克隆隆消消除除。如如胸胸腺腺及及骨骨髓髓微微环环境境基基质质细细胞胞缺缺陷陷，阴阴性性选选择择下下降降或或障障碍碍，生生后后易易患患自自身身免免疫疫病病。出出生生后后，T及及B细细胞胞发发育育仍仍在在进进行行，对对自自身身抗抗原原应应答答的的不不成成熟熟T及及B细细胞胞施施加加的的克克隆隆消消除除仍仍进进行行。如如生生后后胸胸腺腺及及骨骨髓髓微微环环境境基基质质细细胞胞缺缺陷陷，阴阴性性选选择择障障碍碍，则则自自身身免免疫疫病病增增加加。人人类类的的重重症症肌肌无无力力即即与与胸胸腺腺微微环环境境基基质质细细胞胞缺缺陷密切相关。陷密切相关。 诱诱导导胸胸腺腺及及骨骨髓髓中中克克隆隆消消除除的的自自身身抗抗原原是是体体内内各各组组织织细细胞胞普普遍遍表表达达的的共共同同自自身身抗抗原原(ubiquitous self - antigen)。体体内内外外周周器器官官表表达达的的组组织织特特异异性性抗抗原原(tissue - specific antigen)，并并不不在在胸胸腺腺及及骨骨髓髓基基质质细细胞胞表表达达，对对这这些些组组织织特特异异性性自自身身抗抗原原应应答答的的T及及B细细胞胞克克隆隆不不被被消消除除，它它们们发发育育成成熟熟，输输至至外外周周，但但处处于于克克隆隆不不活活化化(clonal inactivation)状状态态。这这些些自自身身应应答答性性T及及B细细胞胞中中的的少少数数克克隆隆有有引引起自身免疫病潜在危险。起自身免疫病潜在危险。 中枢耐受 当T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，表达外周耐受 克隆无能及免疫忽视克隆无能及免疫忽视 克克隆隆无无能能：对对外外周周组组织织特特异异性性自自身身抗抗原原应应答答的的T及及B细细胞胞克克隆隆，存存在在于于外外周周淋淋巴巴器器官官及及组组织织中中，绝绝大大多多数数组组织织特特异异自自身身抗抗原原浓浓度度太太低低，不不足足以以活活化化相相应应的的T及及B细细胞胞。只只有有第第1信信号号，而而无无第第2信信号号时时，细细胞胞内内的的信信号号转转导导途途径径在在早早期期即即被被中中断断，细细胞胞不不能能充充分分活活化化，呈呈克克隆隆无无能能状态状态(clonal anergy)。 免免疫疫忽忽视视：体体内内有有一一类类组组织织特特异异性性抗抗原原，其其浓浓度度不不足足以以诱诱导导初初始始(naive)T细细胞胞发发生生耐耐受受，即即不不能能导导致致应应答答克克隆隆的的消消除除或或无无能能，这这种种自自身身应应答答T细细胞胞克克隆隆与与相相应应组组织织特特异异抗抗原原并并存存，在在正正常常情情况况下下，不不引引起起自自身身免免疫疫病病的的状状态态，称称为为免免疫疫忽忽视视(immunological ignorance)。免免疫疫忽忽视视现现象象在在动动物物实实验验中中得得到到证证明明。小小鼠鼠的的实实验验性性变变态态反反应应性性脑脑脊脊髓髓炎炎(EAE)是是由由对对自自身身碱碱性性髓髓鞘鞘蛋蛋白白(myelin basic protein, MBP)的的多多肽肽特特异异应应答答的的Th1被被活化所致。活化所致。 外周耐受 克隆无能及免疫忽视 外周耐受 免疫抑制细胞的作用免疫抑制细胞的作用 Ts Treg免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答 胎儿、晶状体胎儿、晶状体外周耐受 免疫抑制细胞的作用 Ts Treg第三节免疫耐受与临床医学第三节免疫耐受与临床医学建立免疫耐受 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。生理性的免疫耐受对自身组织抗原不应答，不发生自身免疫病；病理性的免疫耐受，对感染的病原体或肿瘤细胞抗原不产生特异免疫应答，不能执行免疫防卫功能，则疾病发展及迁延。在临床的一些治疗中，希望建立免疫耐受，达治疗目的，如器官移植。 口服免疫原，建立全身免疫耐受 静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 脱敏治疗，防止IgE型Ab产生 防止感染 诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 自身抗原肽拮抗剂的使用 建立免疫耐受 免疫耐受与临床疾病的发生、发展及转归密切相关。打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件缺陷，致免疫耐受；提供相应条件，可望恢复免疫应答。 免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 细胞因子及其抗体的合理使用 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子 打破免疫耐受 在慢性感染及肿瘤患者中，常因诱导免疫应答的条件小结免疫耐受是免疫耐受是T及及B淋巴细胞对抗原的特异不应答表现，对自身抗原的淋巴细胞对抗原的特异不应答表现，对自身抗原的免疫耐受是免疫系统的正常功能，其形成是：免疫耐受是免疫系统的正常功能，其形成是：在在T及及B细胞发育过细胞发育过程中，对自身共有抗原应答的细胞被克隆消除（中枢耐受）；程中，对自身共有抗原应答的细胞被克隆消除（中枢耐受）；在在外周，对组织特异自身抗原应答的外周，对组织特异自身抗原应答的T及及B细胞，因克隆无能、克隆消细胞，因克隆无能、克隆消除、免疫忽视及免疫抑制细胞作用（外周耐受），不能执行免疫应除、免疫忽视及免疫抑制细胞作用（外周耐受），不能执行免疫应答所致。对自身抗原的免疫耐受，常因感染的分子模拟作用，或旁答所致。对自身抗原的免疫耐受，常因感染的分子模拟作用，或旁路活化作用，而被打破，引起自身免疫病。对非己抗原的耐受是由路活化作用，而被打破，引起自身免疫病。对非己抗原的耐受是由于抗原剂量太低，不足以活化于抗原剂量太低，不足以活化APC,不足以活化不足以活化T及及B淋巴细胞；或抗淋巴细胞；或抗原浓度太高，诱导原浓度太高，诱导Ts细胞功能；抗原的单体形式不被细胞功能；抗原的单体形式不被Mf吞噬处理；吞噬处理；及抗原的特殊表位，活化及抗原的特殊表位，活化Ts细胞所致。免疫耐受与临床医学密切相细胞所致。免疫耐受与临床医学密切相关，建立耐受，可使移植物存活；恢复对自身抗原耐受，可治疗自关，建立耐受，可使移植物存活；恢复对自身抗原耐受，可治疗自身免疫病。反之，打破免疫耐受，恢复免疫应答，在抗感染，抗肿身免疫病。反之，打破免疫耐受，恢复免疫应答，在抗感染，抗肿瘤免疫中有重要作用。瘤免疫中有重要作用。 1.掌握免疫耐受的基本概念。掌握免疫耐受的基本概念。 2.掌握免疫耐受形成的主要机制。掌握免疫耐受形成的主要机制。 3.熟悉建立和打破免疫耐受的一些方法。熟悉建立和打破免疫耐受的一些方法。 4.了解免疫耐受与临床医学的关系。了解免疫耐受与临床医学的关系。 小结免疫耐受是T及B淋巴细胞对抗原的特异不应答表现，对自身抗感谢聆听