口服降糖药的合理应用糖尿病糖尿病对糖尿病的一些基本认识l是终身性的疾病l是进行性加重的疾病l良好的血糖控制可减少和延缓并发症的发生和发展三大治疗原则目标化目标化综合化综合化个体化个体化目标化目标化 糖尿病治疗要求达到的目标代谢控制良好（血糖、血脂、糖化血红蛋白等）代谢控制良好（血糖、血脂、糖化血红蛋白等）保持良好的心理状态、体能状况保持良好的心理状态、体能状况生活素质优良生活素质优良不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、不发生严重的急性并发症（酮症酸中毒、 高渗综合征、乳酸性酸中毒）高渗综合征、乳酸性酸中毒）延缓慢性并发症的出现，早期发现、早期治疗，延缓慢性并发症的出现，早期发现、早期治疗， 将其危险性降至最低程度将其危险性降至最低程度治程中减少低血糖发生，避免严重低血糖治程中减少低血糖发生，避免严重低血糖2型糖尿病控制目标 ( (亚洲亚洲太平洋地区太平洋地区NIDDMNIDDM政策组政策组19991999年年) ) 良好良好 一般一般 餐前血糖餐前血糖 6.1 6.1 7 7餐后血糖餐后血糖 8 8 10 10HbAHbA1c1c 8 8总胆固醇总胆固醇 4.5 4.5 6 4.5 6低密度脂蛋白低密度脂蛋白 4.5 4.5高密度脂蛋白高密度脂蛋白 1.1 0.9-1.1 1.1 0.9-1.1 0.9甘油三脂甘油三脂 1.5 2.22 2.2血血 压压 130/80 160/95 130/80 160/95体重指数体重指数( (男男) 25) 27 25-27 27体重指数体重指数( (女女) 24) 26 24-26 26 综合化综合化糖尿病现代治疗五驾马车教育饮食治疗运动药物血糖监测个 体 化饮食运动饮食运动一种一种口服口服降糖降糖药药多种多种口服口服降糖降糖药药胰岛素胰岛素或胰岛或胰岛素加口素加口服降糖服降糖药药2 2型糖尿病的发生的基本环节型糖尿病的发生的基本环节 胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷 胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素生物作用障碍胰岛素抵抗胰岛素抵抗肝糖产生肝糖产生胰岛素分泌胰岛素分泌餐后血糖空腹血糖 IGT Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000糖尿病糖尿病微血管并发症微血管并发症大血管并发症大血管并发症 2 2型糖尿病发生、发展过程中各型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变种病理生理异常的演变糖尿病发生糖尿病发生NGT口服治疗糖尿病药物分类口服治疗糖尿病药物分类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类磺酰脲类 第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲 第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特第二代：格列本脲，格列奇特 格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮格列吡嗪，格列喹酮 第三代：格列美脲第三代：格列美脲第三代：格列美脲第三代：格列美脲非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂非磺酰脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，那格列奈双呱类双呱类双呱类双呱类 苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍苯乙双胍，二甲双胍 抑制肝脏葡萄糖生成抑制肝脏葡萄糖生成抑制肝脏葡萄糖生成抑制肝脏葡萄糖生成 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇阿卡波糖，伏格列波糖，米格列醇 延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮罗格列酮，吡格列酮 增强胰岛素作用增强胰岛素作用增强胰岛素作用增强胰岛素作用肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物 各类口服抗糖药的作用部位各类口服抗糖药的作用部位非 磺 酰 脲类磺酰脲类胰腺胰岛素分泌受损a糖苷酶抑制剂 肠道高血糖HGP肝脏葡萄糖摄取 肌肉脂肪二甲双胍噻唑烷二酮类二甲双胍噻唑烷二酮类口服抗糖药适应证口服抗糖药适应证 用于治疗用于治疗2 2型糖尿病型糖尿病 饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者饮食控制及运动治疗，血糖控制不达标者安全、有效安全、有效依从性佳依从性佳降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低空腹血糖的同时，降低餐后血糖降低降低HbAHbA1 1C C避免严重低血糖避免严重低血糖个体化，合理选择病人个体化，合理选择病人口服药的选择原则口服药的选择原则磺酰脲类药物磺酰脲类药物生理状态下葡萄糖刺激生理状态下葡萄糖刺激胰岛素释放的模式胰岛素释放的模式葡萄糖葡萄糖葡萄糖转运蛋白葡萄糖转运蛋白葡萄糖葡萄糖葡萄糖激酶葡萄糖激酶G-6-PG-6-P代谢代谢信号信号ATPATPADPADPK K+ +ATPATP去极化去极化钙内流钙内流胰岛素分泌胰岛素分泌分泌颗粒分泌颗粒钙内流钙内流磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2磺酰脲类药物作用机理磺酰脲类药物作用机理刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛刺激胰岛 细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素可与可与可与可与 细胞膜上的细胞膜上的细胞膜上的细胞膜上的SUSUSUSU受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭受体特异性结合关闭K+K+K+K+通通通通道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启道，使膜电位改变开启Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+通道，细胞内通道，细胞内通道，细胞内通道，细胞内 Ca2+Ca2+Ca2+Ca2+升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌升高，促使胰岛素分泌部分磺酰脲类药物有外周作用部分磺酰脲类药物有外周作用部分磺酰脲类药物有外周作用部分磺酰脲类药物有外周作用减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肝脏胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗减轻肌肉组织胰岛素抵抗磺脲类药物药代动力学磺脲类药物药代动力学化学成份化学成份 格列本脲格列本脲 格列齐特格列齐特 格列吡嗪格列吡嗪 格列吡嗪格列吡嗪 控释片控释片 格列喹酮格列喹酮 达峰时间达峰时间 3 3- - 4 4 3 3- - 4 4 1 1- - 2 2 6 6- - 1212 2 2- - 3 3 半半 衰衰 期期 6 6- - 1212 6 6- - 1212 2 2- - 4 4 2 2- - 4 4 3 3 维持时间维持时间 1616- - 2424 1010- - 2020 8 8- - 1212 8 8- - 1212 清除途径清除途径 50%50%尿尿 50%50%粪便粪便 6060- - 70%70%尿尿 20%20%粪便粪便 90%90%尿尿 10%10%粪便粪便 9090% % 尿尿 1010% % 粪便粪便 5%5%尿尿 95%95%粪便粪便 代谢物代谢物 代谢物有代谢物有降糖作用降糖作用 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 代谢物抑制代谢物抑制 血小板聚集血小板聚集 降血脂降血脂 磺脲类降糖药剂量及用法磺脲类降糖药剂量及用法日剂量日剂量日剂量日剂量日日日日服次数服次数服次数服次数格列本脲格列本脲格列本脲格列本脲1.1.2 25/5/1515 mgmg1 12 2次次次次格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪格列吡嗪2.5-30mg 2.5-30mg 1 12 2次次次次格列齐特格列齐特格列齐特格列齐特4040320320mg mg 1 12 2次次次次格列喹酮格列喹酮格列喹酮格列喹酮1515120mg120mg2 23 3次次次次格列美脲格列美脲格列美脲格列美脲1 18mg8mg1 1次次次次磺脲类药物的不良反应磺脲类药物的不良反应磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲）磺脲类主要不良反应为低血糖（最常见的为格列本脲） 低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早低血糖发生往往不象胰岛素引起的那样容易早期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。期察觉，且持续时间长，导致永久性神经损害。 严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者严重低血糖多见于老年人或肝肾功能不全的患者使用长效制剂时，老年人慎用。使用长效制剂时，老年人慎用。使用长效制剂时，老年人慎用。使用长效制剂时，老年人慎用。 个体差异较大，临床中需注意个体差异较大，临床中需注意个体差异较大，临床中需注意个体差异较大，临床中需注意体重增加体重增加体重增加体重增加过敏反应过敏反应过敏反应过敏反应磺脲类药物总结磺脲类药物总结适用于适用于适用于适用于 细胞功能尚存的细胞功能尚存的细胞功能尚存的细胞功能尚存的2 2型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者型糖尿病患者, , 特别是非特别是非特别是非特别是非肥胖的肥胖的肥胖的肥胖的2 2型糖尿病患者的一线用药型糖尿病患者的一线用药型糖尿病患者的一线用药型糖尿病患者的一线用药种类较多，临床应用时注意每种药物的特点种类较多，临床应用时注意每种药物的特点种类较多，临床应用时注意每种药物的特点种类较多，临床应用时注意每种药物的特点可与双胍类药物、可与双胍类药物、可与双胍类药物、可与双胍类药物、TZDTZD、AGIAGI和胰岛素合用和胰岛素合用和胰岛素合用和胰岛素合用低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对低血糖为其主要不良反应，尤以优降糖相对多多多多见见见见肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用肾功能不全的患者大多数药物禁忌使用非磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂瑞格列奈-诺和龙那格列奈唐力瑞格列奈的结合位点瑞格列奈的结合位点去极化去极化 CaCa+K K+ +K K+ +关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47瑞格列奈药代动力学瑞格列奈药代动力学 服药后时间服药后时间( (分钟分钟) )0 0100100200200瑞瑞格格列列奈奈浓浓度度 ( (mg/lmg/l) )25252020151510105 50 0300300400400起效时间：起效时间：0 03030分钟分钟达峰时间：达峰时间：1 1小时小时半衰期：半衰期： 1 1小时小时92%92% 经粪胆途径排出，经粪胆途径排出，小于小于8 8经肾脏排出经肾脏排出临床应用适用于治疗正常体重尤其是以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者，也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者快速起效、作用时间短的特点方便不能固定进餐时间的患者，餐前服药，不进餐不服药，根据进餐时间和次数调整用药除SU外，可与其他口服降糖药和胰岛素合用推荐起始剂量推荐起始剂量( (单独或联用单独或联用) )，餐前即刻服用，餐前即刻服用0.5 mg a.c.新患者或新患者或HbA1c8%最大剂量最大剂量: : 4mg/mg/次次, ,16mg/mg/日日1.0 mg a.c.以往曾使用口服降糖药以往曾使用口服降糖药或或HbA1c 8%2.0 mg a.c.瑞格列奈剂量及用法瑞格列奈疗效瑞格列奈疗效Goldberg; 1998 Diabetes Care; 21l 瑞格列奈瑞格列奈 降低餐后血糖降低餐后血糖5.75.7mmolmmol/ /l 瑞格列奈瑞格列奈 降低空腹血糖降低空腹血糖4.14.1mmol/lmmol/ll 瑞格列奈瑞格列奈 降低降低 HbA1c 1.8%HbA1c 1.8%瑞格列奈的不良反应瑞格列奈的不良反应 瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖, , , ,通通通通过给碳水化合物较容易纠正过给碳水化合物较容易纠正过给碳水化合物较容易纠正过给碳水化合物较容易纠正 严重低血糖的发生率比严重低血糖的发生率比严重低血糖的发生率比严重低血糖的发生率比SUSUSUSU低低低低Meta analysis based on 4 one yearMeta analysis based on 4 one yearcomparative, double blind studiescomparative, double blind studies0 0* * 瑞格列奈瑞格列奈 vs. vs. 磺磺 脲脲 类类 : : p 0.03p 13.9mmol/L、随机血、随机血16.7mmol/L)可短期使用胰岛素强可短期使用胰岛素强化治疗降低血糖减轻其毒性作用，化治疗降低血糖减轻其毒性作用，然后再改用口服降糖药然后再改用口服降糖药三、如果诊断时空腹和餐后血糖均升高，治疗开始时即可联用两种作用机理不同的口服药物，其中一种最好是二甲双胍。因为二甲双胍是唯一能减轻体重的药物，对肥胖超重患者尤其重要四、单一药物未能达到良好血糖控制，迅速加用其他口服降糖药物五、联合两种或两种以上口服药物的疗效欠佳时，尽快加用或改用胰岛素治疗六、对于合并代谢综合征的患者，选择即可降低血糖，又能改善心血管危险因素的药物，如二甲双胍和或TZD七、注意降糖药物与降压药、降脂药、抗凝药的相互作用八、对于65岁的老年患者，低血糖的危害性高于高血糖。血糖控制目标可降低到空腹血糖7.8mmo/L，餐后血糖11.1mmol/L。九、对于肝功能损害的病人l一般须用胰岛素治疗l如血糖轻度升高，口服降糖药中以糖苷酶抑制剂和对肝功能影响较轻可做首选，但如果已经有肝硬化则该药也不能用十、轻中度肾功能不全用药胰岛素诺和龙糖适平苷酶抑制剂十一、以餐后血糖高为主的病人诺和龙苷酶抑制剂十二、考虑药物价格和方便服用，以增加患者的依从性用药基本思路是否已经明确诊断？是否超重？血糖的绝对值？空腹血糖和餐后血糖哪个升高更明显？有无心、肝、肾功能损害、年龄？使用以后是否血糖已经达标？血糖不能达标时如何联合使用？五种口服药作用简述磺脲类磺脲类：刺激胰岛素分泌、药物最多、最常用、：刺激胰岛素分泌、药物最多、最常用、须餐前半小时服用须餐前半小时服用苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物：也刺激胰岛素、但短、快，且对：也刺激胰岛素、但短、快，且对餐后高血糖控制好、低血糖较少、老人、及肾功餐后高血糖控制好、低血糖较少、老人、及肾功能不全可用、餐前服用能不全可用、餐前服用二甲双胍二甲双胍：增加胰岛素敏感性和对葡萄糖利用、：增加胰岛素敏感性和对葡萄糖利用、能降血脂、降体重、价格便宜、有胃肠刺激、须能降血脂、降体重、价格便宜、有胃肠刺激、须餐后服用餐后服用噻唑烷二酮：噻唑烷二酮：胰岛素增敏剂，价格较贵、适用于胰岛素增敏剂，价格较贵、适用于胰岛素抵抗、如有代谢综合症特征者胰岛素抵抗、如有代谢综合症特征者 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 ：延缓餐后葡萄糖的吸收、控：延缓餐后葡萄糖的吸收、控制餐后高血糖、须开始进餐时服用制餐后高血糖、须开始进餐时服用小结l l糖尿病是终身性疾病，须终身治疗糖尿病是终身性疾病，须终身治疗l l治疗注意：目标化空腹血糖治疗注意：目标化空腹血糖7,7,非空腹血糖非空腹血糖110 0 综合化五驾马车综合化五驾马车 个体化根据不同病情调整方案个体化根据不同病情调整方案l l目前有五类口服降糖药、经过饮食和运动治疗无效时开始使用目前有五类口服降糖药、经过饮食和运动治疗无效时开始使用 肥胖肥胖超重者先用超重者先用双胍、双胍、双胍、双胍、- -葡萄糖苷酶抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮噻唑烷二酮 非肥胖者非肥胖者非肥胖者非肥胖者可先用可先用可先用可先用磺脲类或磺脲类或苯甲酸衍生物苯甲酸衍生物l l单种药物不达标时可联合使用、联合时注意不同作用机制的互单种药物不达标时可联合使用、联合时注意不同作用机制的互补、同类药物不相加补、同类药物不相加l l不同药物服用时间不同、注意服用方法不同药物服用时间不同、注意服用方法错漏之处，请多指正错漏之处，请多指正2型糖尿病药物治疗新进展肠道激素肠道激素2型糖尿病药物治疗新进展-肠道激素肠道激素GLP-1GLP-1激动剂激动剂-exenatideDPP-4抑制剂抑制剂-LAF237肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物:胰淀素胰淀素promlintide(普普兰林肽兰林肽)（三）胰升糖素样多肽1（Glucagon-like peptide 1，GLP-1）肠促胰岛素激素多途径调节血糖血糖稳态的重要调节因子 GLP-1来源-肠道L细胞胰升糖素前体GLP-1（1-37）(无活性)GLP-1（7-37）GLP-1（7-36）酰胺(主要天然肽，占80%)其降低血糖的机制刺激B细胞葡萄糖介导的胰岛素释放；抑制胰升糖素的分泌；延长胃排空及营养物在胃肠道的转运时间；改善外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝脏、肌肉和脂肪组织的糖原合成和葡萄糖利用；脑室内给予GLP-1可抑制摄食GLP-1（7-36）酰胺三餐前皮下注射可使三餐前皮下注射可使2 2型病人餐后血糖控制得到改型病人餐后血糖控制得到改善；善；本药与胰岛素联合应用治疗本药与胰岛素联合应用治疗1 1型病人也可改善餐后型病人也可改善餐后血糖控制。血糖控制。口服片剂生物利用度为静脉注射的口服片剂生物利用度为静脉注射的6%6%、皮下注射、皮下注射的的42%42%，单剂，单剂119 119 nmolnmol空腹口服可使空腹血糖降空腹口服可使空腹血糖降低低1.4 1.4 mmol/Lmmol/L、标准餐前口服可使餐后血糖降低标准餐前口服可使餐后血糖降低4.2 4.2 mmool/Lmmool/L。GLP-1GLP-1促进胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性，促进胰岛素分泌的作用为葡萄糖依赖性，因此一般无低血糖反应。因此一般无低血糖反应。GLP-1（7-36）酰胺代谢GLP-1（7-36）酰胺半衰期短，部分由于二肽酶-4（DPP-IV）裂解所致，GLP-1激动剂激动剂-exenatide39种氨基酸组成种氨基酸组成最初来自蜥蜴唾液分泌物中最初来自蜥蜴唾液分泌物中,现已经用基现已经用基因合成因合成通过分子修饰抵抗通过分子修饰抵抗GLP-1被被DPP-4的降解的降解已经完成临床已经完成临床3期研究期研究GLP-1激动剂激动剂-exenatide作用特作用特点点降低空腹血糖降低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖不发生低血糖不发生低血糖-正常血糖无降血糖作用正常血糖无降血糖作用降低体重降低体重可能对可能对B细胞的数量和存活有益细胞的数量和存活有益其长效剂型其长效剂型:AC-2993 LAR处于处于2期临床阶期临床阶段一次注射段一次注射,作用作用30天天!DPP-4抑制剂抑制剂-LAF237可抑制可抑制DPP-4(二肽酶二肽酶4) 4)对对 GLP-1GLP-1的快速降的快速降解而延长其作用时间解而延长其作用时间对二甲双胍不能控制血糖的病人治疗一年对二甲双胍不能控制血糖的病人治疗一年降低降低HbA1c :1%HbA1c :1%无体重改变无体重改变可以口服可以口服! !目前为目前为2 2期临床阶段，准备进行期临床阶段，准备进行3 3期临床，期临床，估计估计20062006上市上市肠促胰岛素类似物肠促胰岛素类似物:胰淀素胰淀素promlintide(普兰林肽普兰林肽)进入治疗进入治疗1 1、2 2型糖尿病的注册前阶段型糖尿病的注册前阶段显著降低显著降低1 1型糖尿病病人餐后血糖型糖尿病病人餐后血糖 必须注射必须注射抑制患者餐后氧化应激指标水平（自由基）抑制患者餐后氧化应激指标水平（自由基）后者是大微血管病变并发症共同环节因此后者是大微血管病变并发症共同环节因此可能有防治慢性并发症的作用！可能有防治慢性并发症的作用！GPL1长效类似物Liraglutide (NN2211) 2期临床* 葡萄糖依赖性刺激胰岛素分泌* 动物试验可能促进B细胞再生* 副作用少而且短暂低血糖* 有利抑制食欲，控制体重 * 每天一次准备3期临床，可能在2006年推上市场