第三十四、三十五章第三十四、三十五章影响血液及造血系统的药物影响血液及造血系统的药物大纲要求大纲要求抗凝血药抗凝血药肝素和华法林肝素和华法林的药理作用及临床应用的药理作用及临床应用促凝血药（维生素促凝血药（维生素K、抗纤维蛋白溶解药）的临床应用、抗纤维蛋白溶解药）的临床应用抗抗血血小小板板药药（阿阿司司匹匹林林、双双嘧嘧达达莫莫、噻噻氯氯匹匹定定）的的药药理理作作用及临床应用用及临床应用纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶和纤维蛋白溶解药（链激酶、尿激酶和rt-BA)的临床应用的临床应用抗抗贫贫血血药药（铁铁剂剂、叶叶酸酸、维维生生素素B12和和重重组组人人促促红红素素）的的临临床应用床应用造造血血细细胞胞生生长长因因子子（人人粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子和和粒粒细细胞胞/巨巨噬噬细胞集落刺激因子）临床应用细胞集落刺激因子）临床应用第一阶段第一阶段第二阶段第二阶段第三阶段第三阶段抗凝系统抗凝系统 包括包括 抗凝血酶抗凝血酶(antithrombin ，AT) 蛋白质蛋白质C(protein C,又称为抗凝蛋白又称为抗凝蛋白C) AT合合成成部部位位：肝肝脏脏细细胞胞，肺肺、脾脾、肾肾、心心、肠肠、脑脑和和血血管管内皮细胞也具有合成内皮细胞也具有合成ATAT的能力的能力机机制制：ATAT结结构构中中含含有有精精氨氨酸酸残残基基，作作用用于于以以丝丝氨氨酸酸为为活活性性中中心心的的凝凝血血因因子子aa、aa、a a 、aa和和aa，形形成成1:11:1复合物复合物，凝血因子失活凝血因子失活，抗凝作用抗凝作用 纤溶酶原纤溶酶原纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白凝血酶凝血酶与纤维蛋白结与纤维蛋白结合的纤溶酶原合的纤溶酶原aKa（+）（+）组织型纤溶酶原激组织型纤溶酶原激活因子（活因子（t-pA）（+）纤溶酶纤溶酶纤维蛋白原纤维蛋白原降解产物降解产物纤维蛋白纤维蛋白降解产物降解产物（+）（+）（+）（+）尿激酶尿激酶链激酶链激酶-纤溶酶原复合物纤溶酶原复合物（）氨甲苯酸、氨甲环酸氨甲苯酸、氨甲环酸凝血系统凝血系统抗凝系统抗凝系统精确动态平衡精确动态平衡第一节第一节 抗凝血药抗凝血药Anticoagulants 指能通过干扰机体指能通过干扰机体生理性凝血过程生理性凝血过程的的某些环节而阻止血液凝固的药物，临床主某些环节而阻止血液凝固的药物，临床主要用于要用于 防止血栓的形成防止血栓的形成 已形成血栓进一步发展已形成血栓进一步发展肝素肝素（heparin）哺乳动物的肺脏和肠黏膜的含量最高哺乳动物的肺脏和肠黏膜的含量最高药用肝素多从猪肠黏膜或牛肺脏中提取药用肝素多从猪肠黏膜或牛肺脏中提取肝肝素素是是一一种种带带负负电电荷荷的的黏黏多多糖糖硫硫酸酸酯酯，与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性与硫酸和羧酸共价结合而具有酸性普通肝素的分子量为普通肝素的分子量为5 530kD30kD肝素肝素【 药理作用药理作用 】 1. 1. 抗凝作用抗凝作用增强抗凝血酶增强抗凝血酶活性活性激活肝素辅助因子激活肝素辅助因子促进纤溶系统激活促进纤溶系统激活2. 2. 抗血小板聚集抗血小板聚集3. 3. 抗炎、降血脂抗炎、降血脂抗凝作用机制：抗凝作用机制：增强增强ATAT的活性的活性 带带负负电电荷荷的的肝肝素素带带正正电电荷荷的的ATAT的的赖赖氨氨酸酸残残基基，可可逆逆性性复复合合物物， ATAT发发生生构构型型改改变变，活活性性中中心心充充分分暴暴露露， ATAT则则以以精精氨氨酸酸残残基基迅迅速速与与丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶活活性性中中心心的的丝丝氨氨酸酸残残基基结结合合，加加速速ATAT对对凝凝血血因因子子aa、aa、aa、aa和和aa灭活灭活 抗凝作用特点：抗凝作用特点： 体内、体外均有抗凝血作用体内、体外均有抗凝血作用 注射给药，抗凝作用迅速注射给药，抗凝作用迅速 抑制由凝血酶诱导的血小板聚集抑制由凝血酶诱导的血小板聚集 u 主要用于防治血栓栓塞性疾病，尤其适主要用于防治血栓栓塞性疾病，尤其适用于快速抗凝治疗用于快速抗凝治疗u 用于缺血性心脏病用于缺血性心脏病u 治疗早期弥散性血管内凝血治疗早期弥散性血管内凝血(DIC)(DIC)u 用于用于体外体外抗凝抗凝 【 临床应用临床应用 】 【不良反应不良反应】 n 出血：严重出血需缓慢静脉滴注硫酸鱼出血：严重出血需缓慢静脉滴注硫酸鱼精蛋白解救精蛋白解救n 血小板减少症血小板减少症n 过敏反应过敏反应n 肝功能异常、皮下注射可致局部坏死、肝功能异常、皮下注射可致局部坏死、长期应用可引起脱发、骨质疏松等长期应用可引起脱发、骨质疏松等低分子量肝素（低分子量肝素（LMWH） 短链制剂，平均分子量为短链制剂，平均分子量为1 17kD7kD。特点：特点： 选择性抑制选择性抑制aa 体内激活的血小板释放血小板因子体内激活的血小板释放血小板因子4(PF4(PF4 4) )可抑制普通肝素的作用，而可抑制普通肝素的作用，而LMWH则由于则由于分子量小而较少受分子量小而较少受PFPF4 4的抑制的抑制，抗凝血作用强、抗凝血作用强、引起的出血并发症少引起的出血并发症少 生物利用度高、半衰期长生物利用度高、半衰期长香豆素类香豆素类包括：包括： 华法林华法林( (warfarin) ) 双香豆素双香豆素( (dicoumarol) ) 醋硝香豆素醋硝香豆素( (acenocoumarol) ) 【 药理作用药理作用】 凝血因子、的前体物质活化的凝血因子、氢醌型Vit K环氧型Vit K维生素维生素K K环氧环氧化物还原酶化物还原酶 作用机制作用机制：香豆素类药物作用特点：作用特点：口服口服体内体内抗凝血药抗凝血药大剂量维生素大剂量维生素K K可逆转香豆素类药物的作用可逆转香豆素类药物的作用对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循对已具活性的凝血因子无作用，需待血液循环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现环中具有抗凝活性的凝血因子耗竭后才出现临床疗效，显效慢，作用维持时间长临床疗效，显效慢，作用维持时间长【 临床应用】临床应用】 p本类药物临床主要用于防治血栓栓塞性本类药物临床主要用于防治血栓栓塞性疾病疾病 p对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝香豆素类进行长期抗凝 【不良反应不良反应】出血：中度或严重出血应给予维生素出血：中度或严重出血应给予维生素K K皮肤和软组织坏死皮肤和软组织坏死 胃肠道反应、粒细胞增多等胃肠道反应、粒细胞增多等华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用药物相互作用药物相互作用与广谱抗生素、与广谱抗生素、肝药酶抑制剂肝药酶抑制剂如甲硝唑、如甲硝唑、西米替丁等合用，抗凝作用加强西米替丁等合用，抗凝作用加强与保泰松、甲苯磺丁脲等与保泰松、甲苯磺丁脲等竞争血浆蛋白竞争血浆蛋白，使其游离药物浓度升高，作用增加使其游离药物浓度升高，作用增加与与肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂如巴比妥类等合用，加如巴比妥类等合用，加速其代谢，抗凝作用减弱。阿司匹林等速其代谢，抗凝作用减弱。阿司匹林等血小板抑制药可与本类药物发生血小板抑制药可与本类药物发生协同作协同作用用 第二节 促凝血药促凝血药Vitamine K分类及特点分类及特点K1存在于绿色植物中存在于绿色植物中K2由肠道细菌产生的代谢产物由肠道细菌产生的代谢产物 以上二者为脂溶性维生素，需胆汁协以上二者为脂溶性维生素，需胆汁协助吸收助吸收K3K4 系人工合成品，为水溶性维生素系人工合成品，为水溶性维生素【药理作用机制】药理作用机制】 凝血因子凝血因子、的前体物质的前体物质活化的凝血因子活化的凝血因子、氢醌型氢醌型Vit K环氧型环氧型Vit K 维生素维生素K K缺乏缺乏，凝血因子的合成凝血因子的合成停留于无活性的前体状态，凝血酶原停留于无活性的前体状态，凝血酶原时间延长，出血时间延长，出血【临床应用临床应用】 治疗维生素治疗维生素K K缺乏引起的出血，用于：缺乏引起的出血，用于： 口服抗凝血药过量、广谱抗生素、口服抗凝血药过量、广谱抗生素、 梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、广泛肠梗阻性黄疽、胆瘘、慢性腹泻、广泛肠段切除后、新生儿段切除后、新生儿【不良反应不良反应】 维维生生素素K K1 1静静脉脉注注射射速速度度过过快快，颜颜面面潮潮红红、呼呼吸吸困困难难、胸胸闷闷、血血压压剧剧降降等等。应应避避免免静静脉脉注注射射或或缓慢输注缓慢输注维维生生素素K K3 3口口服服，易易出出现现胃胃肠肠道道反反应应；肌肌内内注注射射引起疼痛引起疼痛较较大大剂剂量量维维生生素素K K3 3 可可引引发发新新生生儿儿、早早产产儿儿溶溶血血性贫血和高胆红素血症等性贫血和高胆红素血症等1需需用用叶叶酸酸治治疗疗的的疾疾病是病是A再生障碍性贫血再生障碍性贫血B巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血C缺铁性贫血缺铁性贫血D溶血性贫血溶血性贫血E大量失血大量失血2维维生生素素K的的拮拮抗抗剂剂是是A链激酶链激酶B双嘧达莫双嘧达莫C华法林华法林D噻氯匹定噻氯匹定E肝素肝素答案答案答案答案3缺缺铁铁性性贫贫血血患患者者最最宜选用的治疗药物是宜选用的治疗药物是A维生素维生素B12B叶酸叶酸C华法林华法林D铁剂铁剂E维生素维生素C4可可解解救救肝肝素素过过量量所所致致自自发发性性出出血血的的药药物物是是A氨甲环酸氨甲环酸B维生素维生素KC硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白D尿激酶尿激酶E华法林华法林答案答案答案答案5体体内内、体体外外均均具具有有抗凝血作用的药物是抗凝血作用的药物是A华法林华法林B阿司匹林阿司匹林C维生素维生素KD肝素肝素E链激酶链激酶6可可促促进进白白细细胞胞增增生生的药物是的药物是A维生素维生素B12B粒粒细细胞胞集集落落刺刺激激因因子子C叶酸叶酸D红细胞生成素红细胞生成素E噻氯匹定噻氯匹定答案答案答案答案7华华法法林林过过量量引引起起的的出出血应选用的解救药是血应选用的解救药是A硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白B维生素维生素KC尿激酶尿激酶D维生素维生素B12E肝素肝素8氨氨甲甲环环酸酸的的作作用用机机制制是是A竞竞争争性性抑抑制制纤纤溶溶酶酶原原与纤维蛋白的结合与纤维蛋白的结合B抑制血小板聚集抑制血小板聚集C加加速速抗抗凝凝血血酶酶III的的作作用用D促促进进纤纤维维蛋蛋白白溶溶酶酶原原转变为纤溶酶转变为纤溶酶E抑抑制制磷磷酸酸二二酯酯酶酶的的活活性性答案答案答案答案9临临床床上上不不能能应应用用肝肝素治疗的疾病是素治疗的疾病是A心肌梗死心肌梗死B产后出血产后出血C弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血D脑栓塞脑栓塞E肺梗塞肺梗塞10口口服服用用于于血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病抗抗凝凝血血的的药药物是物是A尿激酶尿激酶B维生素维生素KC噻氯匹定噻氯匹定D肝素肝素E华法林华法林答案答案答案答案11具具有有抗抗血血小小板板作作用的药物是用的药物是A噻氯匹定噻氯匹定B维生素维生素KC肝素肝素D华法林华法林E氨甲苯酸氨甲苯酸12治治疗疗巨巨幼幼红红细细胞胞贫贫血血合合并并神神经经损损害害症症状最宜选用的药物是状最宜选用的药物是A叶酸叶酸B维生素维生素B12C链激酶链激酶D硫酸亚铁硫酸亚铁E红细胞生成素红细胞生成素答案答案答案答案13肝肝素素不不具具有有的的药药理作用是理作用是A抗炎抗炎B调血脂调血脂C溶解血栓溶解血栓D抑制血小板聚集抑制血小板聚集E抑制血管内膜增生抑制血管内膜增生14低低分分子子量量肝肝素素不不具具有有的特点是的特点是A作用于凝血因子作用于凝血因子XaB出血并发症少出血并发症少C半衰期长半衰期长D较较少少引引起起血血小小板板释释放放PF4E对凝血酶作用强对凝血酶作用强答案答案答案答案B型题型题A抑制血小板聚集抑制血小板聚集B加加速速抗抗凝凝血血酶酶III的的作作用用C阻止维生素阻止维生素K再利用再利用D激活纤溶酶激活纤溶酶E抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶17肝素的抗凝血机制是肝素的抗凝血机制是18华华法法林林的的抗抗凝凝血血机机制制是是A阿司匹林阿司匹林B噻氯匹定噻氯匹定C双嘧达莫双嘧达莫D氨甲环酸氨甲环酸E华法林华法林15可可抑抑制制磷磷酸酸二二酯酯酶酶活活性的药物是性的药物是16可可抑抑制制血血小小板板活活化化的的药物是药物是答案答案答案答案X型题型题19过过量量或或长长期期应应用用易致出血的药物包括易致出血的药物包括A华法林华法林B肝素肝素C氨甲环酸氨甲环酸D链激酶链激酶E维生素维生素K20肝肝素素的的药药理理作作用用包括包括A抗凝血抗凝血B抗炎抗炎C抑制血管内膜增生抑制血管内膜增生D抑制纤溶酶活性抑制纤溶酶活性E调血脂调血脂答案答案答案答案思考题思考题1.简述肝素的药理作用及临床应用。简述肝素的药理作用及临床应用。2.简述华法林的药理作用。简述华法林的药理作用。选择题答案：选择题答案：1B6B7B8A9B10E2C3D4C5D11A16B17B18C19ABD20ABCD12B13C14E15C药药理理作作用用：肝肝素素的的主主要要作作用用是是在在体体内内、体体外外均均具具有有强强大大而而迅迅速的抗凝作用。速的抗凝作用。血血液液中中存存在在的的抗抗凝凝血血酶酶III是是凝凝血血酶酶及及凝凝血血因因子子IXa、Xa、XIa、XIIa等等丝丝氨氨酸酸蛋蛋白白酶酶的的抑抑制制剂剂。肝肝素素分分子子与与抗抗凝凝血血酶酶III结结合合，引引起起抗抗凝凝血血酶酶III结结构构的的改改变变，使使其其活活性性中中心心充充分分暴暴露露，利利于于抗抗凝凝血血酶酶III迅迅速速与与凝凝血血酶酶及及凝凝血血因因子子IXa、Xa、XIa、XIIa等结合。肝素的存在可使此过程加速等结合。肝素的存在可使此过程加速1000倍以上。倍以上。临临床床应应用用：肝肝素素主主要要用用于于血血栓栓栓栓塞塞性性疾疾病病，可可防防治治血血栓栓形形成成和和栓栓塞塞，如如肺肺栓栓塞塞及及深深静静脉脉血血栓栓等等；还还可可用用于于治治疗疗各各种种原原因因引引起起的的弥弥散散性性血血管管内内凝凝血血早早期期；防防治治心心肌肌梗梗死死及及术后血栓形成；术后血栓形成；用于体外抗凝血。用于体外抗凝血。药药理理作作用用：华华法法林林是是口口服服抗抗凝凝血血药药香香豆豆素素类类的的代代表药物。表药物。华华法法林林为为维维生生素素K的的拮拮抗抗药药。维维生生素素K在在肝肝脏脏内内促促进进凝凝血血因因子子II、VII、IX、X等等转转变变为为活活性性状状态态，参参与与机机体体的的凝凝血血过过程程。华华法法林林可可抑抑制制肝肝内内环环氧氧型型维维生生素素K向向氢氢醌醌型型维维生生素素K的的转转变变，阻阻止止维维生生素素K的的重重新新利利用用，从从而而抑抑制制凝凝血血因因子子II、VII、IX、X等等的的活活化化过过程程，产产生生抗抗凝凝血血作作用用。但但对对已已活活化化的的凝凝血因子无影响。血因子无影响。