肾小球疾病肾小球由毛细血管依赖血压生成原尿 180L/d巨大的毛细血管网面积很高的血压 动脉-毛细血管-动脉免疫复合物容易沉积肾小球肾炎肾小管原尿经重吸收和分泌生成终尿 1.8L/d高度耗能：最易发生缺血/缺氧性损伤高度浓缩：容易受到毒物损伤急性肾损伤（急性肾小管坏死）肾脏病的重要性 慢性肾脏病（chronic kidney disease,CKD) 患病率9%-16%, 医疗费用24.6%终末期肾病(end-stage renal disease,ESRD) 透析和移植占医疗费用 5%-6%肾小球疾病是终末期肾病的主要病因 欧美日 糖尿病肾病50%，肾小球肾炎15% 上海 15%， 70%肾脏病的重要性 急性肾损伤（acute kidney injury，AKI)发病率 综合性医院住院患者3%-10%死亡率 需透析患者10%-80%存活患者50%遗留肾损伤，部分长期透析病变部位 主要或仅在肾小球临床表现 蛋白尿和/或血尿为主病因多种多样，发病机制复杂临床表现和临床过程多样治疗各异，预后不同一组疾病一组疾病 原发性肾小球疾病 继发性肾小球疾病 遗传性肾小球疾病 原发性肾小球疾病 继发性肾小球疾病 遗传性肾小球疾病定义和术语肾小球 glomerulus, glomeruli glomerular肾小球疾病 glomerular disease, glomerulopathy肾小球肾病 glomerulonephropathy肾小球肾炎 glomerulonephritis ESRD发病率变化趋势发病率变化趋势（美国）（美国）ESRDESRD发病率和患病率变化趋势发病率和患病率变化趋势 免疫发病机制免疫发病机制体液免疫体液免疫细胞免疫细胞免疫非免疫机制非免疫机制炎症反应炎症反应肾小球肾炎肾小球肾炎一、体液免疫一、体液免疫 (一)循环免疫复合物沉积 Circulating Immunocomplex (CIC) 血循环 抗原+ 抗体 CIC 肾脏 CIC沉积 抗原 外源性 药物:异种血清、青霉素 食物: 异体蛋白质 病原体: 致肾炎型链球菌、 乙型和丙型肝炎病毒 内源性 细胞核（SLE) 细胞浆（抗中性粒细胞胞浆抗体） 细胞膜抗原 肿瘤抗原 甲状腺抗原 CIC易沉积在肾小球的原因肾小球毛细血管面积大接触机会多CIC 的网络结构易沉积并固定肾小球系膜清除作用降低 单核巨噬细胞吞噬功能降低 补体成分或功能缺陷 CIC清除减少(二)原位IC 1.肾小球固有抗原 (Native renal antigen) 基底膜+抗基底膜抗体 抗基底膜肾炎 2.肾小球的植入抗原 (Antigens trapped or planted) SLE时的DNA+ DNA抗体 LN免疫复合物沉积与清除之间的相对关系免疫复合物沉积与清除之间的相对关系决定疾病是否持续存在决定疾病是否持续存在抗原持续存在肾小球系膜清除功能降低单核巨噬细胞吞噬功能降低补体缺陷 免疫复合物沉积 清除 二、细 胞 免 疫 微小病变肾病 急进性肾小球肾炎三、非免疫机制 肾小球内高血压 高脂血症 脂质肾毒性 LDL- Cho 糖基化产物 蛋白质 肾小球硬化 某些肾小球疾病 的发病机制 所有慢性肾脏病 的进展机制慢性肾脏病进展的共同机制高血压、高灌注、高滤过学说肾素-血管紧张素-醛固酮系统Renin-Angiotensin-aldosteron,RAASRASS在肾脏病发病和进展中起重要作用AII收缩出球小动脉的作用强于入球小动脉，导致肾小球内高血压 原发性肾小球疾病发病机制示意图免疫机制免疫机制 非免疫机制非免疫机制 炎症反应炎症反应炎症细胞炎症细胞肾小球非固有细胞 肾小球固有细胞中性粒细胞 系膜细胞单核-巨噬细胞 上皮细胞血小板 内皮细胞炎症介质炎症介质 细胞因子 TNF、IL-1 生长因子 TGF、PDGF 化学因子 MCP-1、IL-8补体、血管活性物质活性氧、活性氮、凝血、纤溶系统、酶肾小球损伤肾小球损伤 起始阶段起重要作用进展阶段起重要作用 免疫机制 非免疫机制 起始期 终末期 原发性肾小球疾病病变部位 系膜 mesangium 系膜细胞 mesangial cell 系膜基质 mesangial matrix 基膜 basement membrane 上皮细胞 epithelium 足细胞 podocyte、足突 foot processes 内皮细胞 endotheliumThe peripheral portion of a glomerular lobule病理光镜 系膜细胞、系膜基质 上皮、内皮、基膜、毛细血管襻电镜 足突、基膜、系膜增殖 电子致密物意义同荧光免疫荧光 沉积部位 形态 Ig 和 C 的种类 基本病变 增生 proliferation 细胞增生 硬化 sclerosis 细胞外基质增多病变范围 原发性 肾小球唯一的或主要的病变部位 继发性 肾小球炎仅是全身性疾病的一个部分 弥漫性 病变的肾小球50% 局灶性 病变的肾小球50% 节段性 在一个肾小球，病变毛细血管襻50% 病理分型 病变性质、部位轻微肾小球病变局灶节段性病变弥漫性肾小球肾炎未分类的肾小球肾炎1.轻微肾小球病变（Minor Lesion，ML) 无特异性病变 光镜下可见轻度系膜细胞增生和系膜基质增多轻微病变肾病 minimal change disease，MCD轻度系膜增殖性肾小球肾炎毛细血管内增殖性肾小球肾炎恢复期其它ML不是单一的疾病微小病变 （左）正常，（右）上皮细胞足突广泛融合、消失2. 局灶节段性病变(1)局灶节段性增殖性肾小球肾炎 focal and segmental proliferative glomerulonephritis (2)局灶节段性肾小球硬化 focal and segmental glomerulosclerosis，FSGS局灶性肾小球肾炎 3.弥漫性肾小球肾炎 (diffusive glomerulonephritis)(1)膜性肾病 membranous nephropathy，MN 肾小球基底膜 膜性肾病 （左）正常，（右）上皮下免疫复合物沉积（D），GBM增厚，钉突形成（S），上皮细胞足突融合(2)增殖性肾小球肾炎 proliferative glomerulonephritis系膜增殖性肾小球肾炎 mesangial proliferative glomerulonephritis MsPGN 肾小球系膜IgA肾病 IgA nephropathy，IgAN非IgA肾病 IgG沉积为主 IgM肾病系膜增生性肾小球肾炎 （左）正常，（右）系膜细胞和基质增生，电子致密物（D）沉积 毛细血管内增殖性肾小球肾炎 endocapillary proliferative glomerulonephritis 系膜+内皮细胞毛细血管内增生性肾小球肾炎 （左）正常，（右）内皮（E）和系膜（M）细胞增生，上皮下驼峰状电子致密物（D）沉积 系膜毛细血管性肾小球肾炎 mesangiocapillary glomerulonephritis 又称膜增殖性肾小球肾炎 membranoproliferative glomerulonephritis MPGN 系膜+基底膜致密沉积物性肾小球肾炎 dense desposit glomerulonephritis 电子致密沉积物膜增生性肾小球肾炎 （左）正常，（右）系膜增生（M），电子致密物（D），广泛插入（I） 新月体性肾小球肾炎 cresentic glomerulonephritis 又称毛细血管外肾小球肾炎 extracapillary glomerulonephritis 肾小球囊上皮细胞新月体性肾炎（左）正常，（右）GBM断裂，纤维蛋白漏出(F)，上皮细胞增生(E)，单核巨噬细胞浸润(P)，新月体形成(3) 硬化性肾小球肾炎 sclerosing glomerulonephritis 4.未分类的肾小球肾炎 unclassified glomerulonephritis 按病变性质分类系膜增殖可出现于其它各种病理类型系膜基质增多继而发生硬化，可为各 种病理类型的发展结果新月体可出现多种病理类型 局灶节段硬化GN 原发性-其它病理类型的发展后期 继发性-其它病理类型发展后期的表现 临床表现蛋白尿 proteinuria尿蛋白定性阳性或定量150mg/d滤过屏障与电荷及分子量的关系滤过屏障与电荷及分子量的关系肾小球滤过电荷屏障示意图足细胞足突内皮细胞基底膜肾小球滤过屏障肾小球滤过屏障肾小球滤过膜超微结构肾小球基底膜疏松层疏松层致密层致密层疏松层疏松层 蛋白尿发病机制 性质 肾小球滤过膜 电屏障 机械屏障选择性蛋白尿 以白蛋白为主 损伤 正常 中分子蛋白尿非选择性蛋白尿 白蛋白及分子量 损伤 损伤 更大的蛋白质 中、高分子 蛋白尿*混合性蛋白尿 中、高，中、低；肾小球性+肾小管性 量少量蛋白尿 3.5g/d或50mg/kg/d血尿 hematuria 新鲜尿10 ml，离心1500rmp5分钟， 沉渣RBC 3个/HP 如尿色变红，洗肉水样，称肉眼血 尿。1ml血/1L尿。 血尿 hematuria 肾小球源性血尿RBC 基膜挤压 肾小管液各段渗透压变化 变形RBC相差显微镜检查 尿RBC容积分布曲线变形RBC50 曲线不对称怀疑肾小球源性血尿 尿RBC的MCV70%确诊肾小球源性血尿 水肿edema 水积聚在组织间隙水积聚在组织间隙 外周水肿外周水肿 浆膜腔积液浆膜腔积液 肾小球疾病肾小球疾病 GFR 大量尿蛋白丢失大量尿蛋白丢失 肾内肾内RAS和和Aldosterone 低蛋白血症低蛋白血症 肾小管滤过水钠肾小管滤过水钠 血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压 肾小管重吸收水钠肾小管重吸收水钠 原发性水钠潴留 继发性水钠潴留 有效血容量有效血容量 水肿水肿 有效血容量有效血容量 高血压Hypertension 肾小球疾病 原发性水钠潴留缺血性刺激等容量依赖性机制 缩血管物质 扩血管物质RAS、Ald PGI2、PGE2 血管活性物质依赖性机制 高血压 临床分型 肾小球肾病glomerulonephropathy 以蛋白尿为主，可有或无血尿 肾小球肾炎glomerulonephritis 以血尿为主，可有或无蛋白尿 肾病综合征 1. 大量蛋白尿 Upr 3.5g/d 2. 低蛋白血症 血浆Alb 30g/L 3. 严重水肿 4. 高脂血症 1+2 必要严重水肿严重水肿高脂血症高脂血症低蛋白血症低蛋白血症大量蛋白尿大量蛋白尿中心环节中心环节关键关键诊断诊断必要条件必要条件蛋白质摄入蛋白质摄入 胃肠道吸收胃肠道吸收肝脏合成肝脏合成尿丢失尿丢失肾病综合征肾病综合征消耗消耗引起低蛋白血症的原因引起低蛋白血症的原因 肾小球肾炎临床表现肾炎综合征 起病 具体表现 转归 血尿蛋白尿水肿、高血压急性GN综合征 急性 100% 100% 多有多恢复急进性GN综合征 急性 100% 100% 多有ARF慢性GN综合征 隐匿性或在某些 多有 多有多有CRF 诱因下表现明显隐匿性GN综合征* 隐匿，多在体 多有 1g/d 良好 检时发现*无症状性尿检异常原发性肾小球疾病的临床病理联系一、以病理中病变性质和 临床表现中蛋白尿及血尿分类病理增殖性病变非增殖性病变 系膜增殖性GN 微小病变肾病 膜增殖性GN膜性肾病* 内皮系膜增殖性GN 局灶节段肾小球硬化* 新月体GN临床 必有血尿 必有蛋白尿 肾炎综合征 多为肾病综合征 可有蛋白尿 偶有血尿* 肾病综合征 二、以临床起病和转归分类 临床 病理急性肾小球肾炎 内皮系膜增殖GN 可伴肾病综合征急进性肾小球肾炎 新月体GN 可伴肾病综合征慢性肾小球肾炎 肾炎综合征 系膜增殖GN 2 膜增殖性GN 2 肾炎综合征+肾病综合征 局灶硬化GN 2 膜性肾病 2肾病综合征 微小病变肾病 1 急性肾小球肾炎Acute glomerulonephritis病因 链球菌 主要 -溶血性链球菌A组12型等 “致肾炎菌株” 胞浆和胞膜成分作为抗原 多为CIC，亦可为“植入抗原” 其它 其它细菌如表皮葡萄球菌、 病毒、寄生虫病理 内皮系膜增殖性GN 急性期 内皮及系膜均有增殖 恢复期 仅有系膜增殖，故可表现为MsPGN 或Minor Lesion 临床表现 1.多见于儿童，成人及老年人均可见。 2.前驱感染 多为扁桃体炎及上呼吸道感染 潜伏期 1-3周 偶为皮肤感染 潜伏期可较长，但4周3.肾炎表现(1)血尿 100%，40%为肉眼血尿(2)蛋白尿 多有，90%(4)高血压 80%(5)肾功能损害 可有轻度一过性肾功能损害； 少数急性肾衰竭（急性肾损伤） 4.实验室检查(1)链球菌感染 急性期ASO可升高 某些链球菌不分泌溶血素O ASO上升仅表示分泌溶血素O的链球菌 感染，不一定发生肾炎(2)免疫反应 急性期 血清C3和总补体，8周内恢复 血CIC 急性肾小球肾炎自然病程 1月内 水肿、高血压基本缓解 2月内 C 3 ，ASO恢复正常 血尿、蛋白尿 多数1月内明显好转，2-3月恢复 少数6-12月恢复诊 断诊断要点 前驱感染和潜伏期 急性起病 必有血尿，多有水肿和高血压 ASO , C3 动态变化 自限过程 必要时肾穿刺 鉴别诊断 以急性肾炎综合征起病的疾病 其他病原体感染后肾炎 其他细菌、病毒（水痘带状疱疹病 毒、EB病毒、流感病毒） 感染极期或5天内 尿检异常较轻 少有高血压和水肿 多不伴低补体血症 急进性肾炎 慢性肾小球肾炎 全身性疾病的肾损害 狼疮性肾炎 紫癜性肾炎治疗1.一般治疗 休息 饮食 少盐饮食 NaCl 5 克/日 明显水肿和高血压 限水 少尿者 蛋白质 肾功能衰竭而无条件透析 者，限制蛋白质 2.治疗感染 抗感染治疗 青霉素 2周 扁桃体摘除 扁桃体炎反复发作者 (1)肾炎病情稳定，尿蛋白1g/d， 尿RBC II型 III型略好 治疗 强化、及时 年龄 老年病人较差 慢性肾小球肾炎临床 慢性肾炎综合征病理 除外 微小病变 内皮系膜增殖 新月体GN临床表现 1.年龄 任何年龄，青、中年多见 2.前驱感染 可有上呼吸道、肠道感染 潜伏期 一周 3.肾炎表现 血尿、蛋白尿、水肿高血压、肾功能减退ESRD4.与病情进展有关的因素 (1)病理类型 (2)治疗 (3)高血压 (4)感染、肾前性因素(低血压等) (5)肾毒性药物诊断要点 慢性起病 以蛋白尿和/或血尿为主 病情迁延不愈、缓慢进展除外其他疾病慢性肾小球肾炎鉴 别 诊 断 1.与AGN AGN CGN 年龄 儿童、少年 青、中年 前驱感染 多有 可有 潜伏期 1-3周 1周 起病 急性 多缓慢、隐匿 血尿 100% 可无 水肿 多有 可无 高血压 多有 可无 ASO 多 正常 血C3 多，8周内恢复 者多持续存在或正常 病情演变 多痊愈，10年，血糖控制不佳者4-5年以上 (2)单纯蛋白尿； (3)DM的其他脏器系统表现； (4)病理以系膜增多和基膜增厚为主，无明显细胞 增殖，入、出球小动脉硬化4.与遗传性肾炎(Alport综合征) (1) 眼 球形晶体 (2) 耳 神经性耳聋 (3) 肾损害 进行性发展 (4) 家族史5.与慢性肾盂肾炎 CPN CGN 发病机理 感染 免疫发病部位 肾盂、肾盏肾小管 肾小球感染的表现 + 尿蛋白 分泌性/小管性 小球性尿RBC 感染活动时，非小球性 小球性高血压 少见 多见水肿 少见 多见肾损害 早期小管 早期小球形态学 一侧 双侧治疗目的 抑制免疫反应 延缓病情进展 1.低蛋白饮食 0.5-0.8g/kg/d 优质低蛋白为主 降低肾小球内血压 2.降压治疗 血压入球小动脉 肾小球内血压 尿蛋白 延缓肾小球硬化 血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素II受体IA拮抗剂ARB 3.血小板解聚药物 4.抑制免疫反应 临床表现 1.主要表现 (1)大量蛋白尿 (2)严重水肿 (3)低蛋白血肿 (4)高脂血症 肾 病 综 合 征2.其它表现 (1)血栓及栓塞性并发症 肾V及下腔V血栓形成 25% (2)感染 (3)急性肾衰竭低血容量肾灌注 肾缺血、肾小管坏死肾小球病变严重 新月体形成、严重系 膜增殖、毛细 血管襻坏死肾毒性药特发性1.各种病理类型之间 2.与继发性GN （1）SLE （2）过敏性紫癜 （3）糖尿病 糖尿病在前、血糖升高、血尿 少见、病理 （4）淀粉样病 慢性感染等病史；其它脏器受损 (心、肝、消化道、舌等)；病理， 肾及其它脏器如舌、直肠。 （5）MM 中老年，骨痛，骨坏死(X线、同位素 扫描)，异常蛋白(血单株峰蛋白、血 尿轻链、尿凝溶蛋白)诊断和鉴别诊断 一、一般治疗 1. 休息 2. 饮食 (1) 限水钠 严重水肿时，低盐饮食 (2) 蛋白质 高蛋白饮食1-1.2g/kg/d， 低蛋白血症时 (3) 脂肪 限 (4) 热卡 30-35 Kal/kg/d治 疗 血浆胶体渗透压 肾小管液渗透压 组织间隙水进入血管 水重吸收 血容量 利尿药 甘露醇、低分子右旋糖酐、白蛋白利尿二、对症治疗 1. 利尿消肿 脱水、渗透性利尿2. 减少尿蛋白 ACEI、ARB 在患者能够耐受的前提下，逐渐加大剂量，使蛋白尿得到最大程度地降低三、主要治疗 1. 糖皮质激素 作用机制 (1)抑制免疫，体液免疫为主 (2) 抗炎 用药方案 (1)起始用量要足 0.8-1.0mg/kg/d 尿蛋白转阴2周后减量 8周尿蛋白无明显减少无效 (2)减药要慢 10%/2-3周 (3)维持用药要长 最小剂量10-15mg/d，6月-1年 激素敏感性判断 1mg/kg/d 8w 转阴 尿蛋白 不转阴 减至一定量即复发 敏感依赖无效2.免疫抑制剂 细胞毒性药物 烷化剂 环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥 与DNA交联，抑制DNA复制 硫唑嘌呤、霉酚酸酯 抑制RNA合成 环孢素A 抑制IL-2的合成 指征 激素依赖或无效 不能耐受激素副作用四、并 发 症 治 疗 抗凝、溶栓 抗感染 电解质平衡 原发性肾小球肾炎发病机制、病理改变和临床表现 发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 ESRD 部位 部位 形态 种类 /NS微 细胞免疫 上皮细 无特殊改 足突广 几乎 几乎无小 胞足突 变可有 泛融合 100%NS病 轻度系膜变 增殖 膜性 原位IC 基膜 基膜上 基膜 基膜 均一 IgG 少见 100% 少见 皮侧嗜复 上皮侧 上皮 细小 C3 镜下 80%NS 红大颗粒 电子致 侧 颗粒 基膜上 密物 皮侧钉突 基膜上 形成 皮侧钉 突钉 突包裹 电子致 物密 足突广 泛融合发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 ESRD 部位 部位 形态 种类 /NS发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 ESRD 部位 部位 形态 种类 /NS系膜 CIC 系膜细 系膜细胞 系膜增 系膜 颗粒 1IgA 100%,+/占NS 20-30年 增殖 胞 增殖 殖 区 样 为主 60%为 的30% 性GN 系膜基 系膜基质 系膜区 肉眼 质 增多 电子致 血尿 密物 2IgM 可有NS 为主 3IgG 70%、 可有NS 为主 30%肉 C3 眼血尿 发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 慢肾衰 部位 部位 形态 种类 /NS局灶 髓旁肾 系膜基质 系膜基 系膜 团块 IgM 75% +/50- 常见节段 小球先 增多，玻 质增多 区 样 C3 肉眼 75%NS 硬化 受累， 璃样变 可见足 血尿 GN 血管及 突广泛 20% 系膜 融合 内皮 CIC 内皮系 内皮、系 上皮下 系膜 粗颗 IgG 100% +/ 可有ARF系膜 膜 膜增殖， 驼峰状 区、 粒 C3 40%肉 20%NS 性GN 中性、单 大块电 上皮 眼血 核细胞浸 子致密 下 尿 润。恢复 物 期仅见系 见系膜增 殖膜增 CIC 系膜 系膜增殖 系膜区 系膜 颗粒 C3 100% +/60% 5-7年殖性 基膜 并插入基 内皮下 区 形 IgG 肉眼 NSGN 膜与内皮 电子致 内皮 血尿 间，形成 密物 下 常见 毛细血管 襻“双轨 征” 发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 慢肾衰 部位 部位 形态 种类 /NS新月 anti-GBM 壁层上 细胞新月 I型无 基膜 线样 IgG C3 可有 ARF体GN CIC 皮细胞 体、纤维 II型电 系膜 颗粒 IgG C3 CRF 细胞免疫 新月体 子致密 内皮 样 100% II型可有 物 下 系膜增殖 III型无 无 无 无 发病机制 病理改变 临床表现 病变 光镜 电镜 免疫荧光(电镜) 血尿 蛋白尿 慢肾衰 部位 部位 形态 种类 /NS