CKDCKDMBDMBD定义、分类、治疗、进展定义、分类、治疗、进展广义的肾性骨病广义的肾性骨病 (Renal bone disease) (Renal bone disease)的定义的定义 肾脏病伴有肾脏病伴有GFRGFR的部分或完全丢失的部分或完全丢失 肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病肾小管功能缺陷如肾小管酸中毒发生骨病 高尿钙肾结石合并骨病高尿钙肾结石合并骨病 肾病综合征时发生的骨病肾病综合征时发生的骨病狭义的肾性骨病定义l l仅指慢性肾功能衰竭（CFR）相关的代谢性骨病。根据骨组织学特点，分为高转运型、低转运型、混合型三种类型。l l2005年（K/DIGO）、2006年KDOQI提出统一用语为“慢性肾脏病的矿物质和骨代谢异常”（Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder，CKD-MBD）。l l本课件重点讨论CKD5期以及维持性血液透析治疗的肾性骨病。我国目前对我国目前对CKD-MBD的治疗现状：的治疗现状：很少早期监测与治疗，很少早期监测与治疗，很少早期监测与治疗，很少早期监测与治疗， 大多在严重大多在严重大多在严重大多在严重SHPTSHPT（已经出现骨骼畸（已经出现骨骼畸（已经出现骨骼畸（已经出现骨骼畸形）才开始使用活性形）才开始使用活性形）才开始使用活性形）才开始使用活性VitDVitD制剂；制剂；制剂；制剂；l l即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；即使治疗的，在治疗方法、药物剂量、疗程上不规范；l l缺乏严密的监测（尤其是缺乏严密的监测（尤其是缺乏严密的监测（尤其是缺乏严密的监测（尤其是PTHPTH等）等）等）等）l l血钙、磷及血钙、磷及血钙、磷及血钙、磷及CaXPCaXP过高，转移性钙化发生过高，转移性钙化发生过高，转移性钙化发生过高，转移性钙化发生l lPTXPTX未得到普未得到普未得到普未得到普病因及其发病机制病因及其发病机制一、维生素一、维生素D D代谢异常代谢异常维生素维生素D D代谢途径代谢途径 食物食物食物食物胆固醇胆固醇 脱氢脱氢 7- 7-脱氢胆固醇脱氢胆固醇 紫外线紫外线 维生素维生素D D3 3 25- 25-羟化酶羟化酶 25(OH)D 25(OH)D3 3 1-1-羟化酶羟化酶 1,25(OH) 1,25(OH)2 2D D3 3 ( ( ( (肝微粒体肝微粒体肝微粒体肝微粒体) ) ( ( ( (肾线粒体肾线粒体肾线粒体肾线粒体) ) 维生素维生素D D在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常在调节体内钙磷平衡，维持骨的正常发育有重要作用发育有重要作用 通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨通过维持正常的细胞外液钙、磷水平，增加骨化部位钙、磷浓度，促进正常骨化化部位钙、磷浓度，促进正常骨化 直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶直接作用于骨的有机质如胶原蛋白或其它非胶原蛋白的合成原蛋白的合成 调节破骨细胞（调节破骨细胞（）和成骨细胞（）和成骨细胞（）的活性）的活性（一）（一）CKDCKD体内体内1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3水平是降低的水平是降低的: : 肾实质减少肾实质减少肾实质减少肾实质减少抑制了抑制了抑制了抑制了1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3的合成的合成的合成的合成 磷潴留磷潴留磷潴留磷潴留抑制了抑制了抑制了抑制了1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3的合成的合成的合成的合成 尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体肾小管（主要是远曲小管）线粒体肾小管（主要是远曲小管）线粒体肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-1-1-1- 羟化酶合成减少羟化酶合成减少羟化酶合成减少羟化酶合成减少，导致，导致，导致，导致1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3的生成减少的生成减少的生成减少的生成减少 相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人相当数量的尿毒症病人25(OH)D25(OH)D25(OH)D25(OH)D3 3 3 3水平是降低的水平是降低的水平是降低的水平是降低的（ 50nmol/L)50nmol/L)50nmol/L)50nmol/L)，无论无论，无论无论，无论无论，无论无论肾内、肾外的肾内、肾外的肾内、肾外的肾内、肾外的1-1-1-1- 羟化酶都是底物依赖的羟化酶都是底物依赖的羟化酶都是底物依赖的羟化酶都是底物依赖的 酸中毒酸中毒酸中毒酸中毒可能在抑制可能在抑制可能在抑制可能在抑制1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3的合成上扮演了一定角色的合成上扮演了一定角色的合成上扮演了一定角色的合成上扮演了一定角色（二）二）CKDCKD病人存在着对病人存在着对1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3抵抗抵抗 研究表明，临床上的维生素研究表明，临床上的维生素D D缺乏及组织学上发缺乏及组织学上发现的骨软化并不能被生理剂量的现的骨软化并不能被生理剂量的1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3所所逆转，而超生理剂量的逆转，而超生理剂量的1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3能够改善临能够改善临床及生化指标床及生化指标 甲状旁腺细胞胞浆维生素甲状旁腺细胞胞浆维生素D D受体数目下降，受体数目下降， 受体后水平的抵抗受体后水平的抵抗二、继发性甲状旁腺功能亢进（二、继发性甲状旁腺功能亢进（SHPTSHPT） 磷潴留磷潴留 血血PP 血钙血钙 PTHPTH 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 对甲状旁腺分泌对甲状旁腺分泌PTHPTH的抑制作用下降的抑制作用下降 甲状旁腺细胞甲状旁腺细胞1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3受体数目下降受体数目下降维生素维生素D D受体受体(VDR)(VDR)密度密度和结合力的降低和结合力的降低 1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 对对对对PTHPTHPTHPTH的抑制作用，是通过与靶器官上的抑制作用，是通过与靶器官上的抑制作用，是通过与靶器官上的抑制作用，是通过与靶器官上1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 受体结合才发挥基因调节作用，抑制受体结合才发挥基因调节作用，抑制受体结合才发挥基因调节作用，抑制受体结合才发挥基因调节作用，抑制PTHPTHPTHPTH分泌。分泌。分泌。分泌。 CRFCRFCRFCRF时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上时甲状旁腺细胞上VDRVDRVDRVDR密度密度密度密度 ，结合力，结合力，结合力，结合力 因此因此因此因此1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用对甲状旁腺抑制作用 ， PTH PTH PTH PTH PTHPTH调节机制异常调节机制异常, ,钙调定点上移钙调定点上移钙调定点指甲状旁腺细胞分泌钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTHPTH为最大值的为最大值的 50% 50%时相应的细胞外液钙离子浓度时相应的细胞外液钙离子浓度研究表明：甲状旁腺细胞表面研究表明：甲状旁腺细胞表面钙敏感受体钙敏感受体 （CaR)CaR)表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液表达减少导致甲状旁腺细胞对细胞外液 Ca Ca2+2+反应性改变即钙调定点升高，是引起反应性改变即钙调定点升高，是引起PTHPTH过度过度分泌的重要因素。分泌的重要因素。 PTHPTH对骨的作用对骨的作用 使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解解破骨作用成骨作用：骨钙减少破骨作用成骨作用：骨钙减少 使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成骨纤维化形成骨纤维化三、铝中毒三、铝中毒l l减少成骨细胞数目减少成骨细胞数目, ,使未成熟成骨细胞死亡或使未成熟成骨细胞死亡或使已成熟的成骨细胞失活使已成熟的成骨细胞失活l l抑制抑制1-1-羟化酶活性，使羟化酶活性，使1 1，25(OH)25(OH)2 2D D3 3 产生减产生减少少, ,抑制骨矿化抑制骨矿化l l使使PTHPTH活性下降活性下降四、与透析有关的因素四、与透析有关的因素l l透析技术及方式透析技术及方式影响血钙、磷水平，影响血钙、磷水平， 影响酸中影响酸中毒的纠正毒的纠正l l透析膜的生物相容性透析膜的生物相容性影响免疫系统，影响免疫系统， 影响骨祖影响骨祖细胞的活性细胞的活性l l透析透析改变了肾性骨营养不良的自然病程改变了肾性骨营养不良的自然病程临床表现临床表现 可有或无，与肾功能损害程度不平行可有或无，与肾功能损害程度不平行l l骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折骨痛、关节不适、骨骼变形、骨折l l近端肌无力近端肌无力l l皮肤瘙痒皮肤瘙痒l l转移性钙化转移性钙化分类及其诊断分类及其诊断 骨活检骨活检是诊断肾性骨营养不良的金标准是诊断肾性骨营养不良的金标准 骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学骨活检前作四环素标记，以进行骨组织学的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉的动态指标检测（四环素能在骨组织中沉积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，积，能结合到新形成的骨内并保持稳定，通过荧光激发能进行观察测量）通过荧光激发能进行观察测量） 单剂量口服四环素法单剂量口服四环素法：四环素：四环素1g QD x11g QD x1天天中间间隔中间间隔6-96-9天，再口服四环素天，再口服四环素1g QDx21g QDx2天天 1-21-2天后作骨活检天后作骨活检肾性骨营养不良的组织形态学分类肾性骨营养不良的组织形态学分类轻度骨损害型轻度骨损害型纤维性骨炎纤维性骨炎骨软化骨软化混合性骨病混合性骨病骨再生不良骨再生不良CKDCKDMBDMBD临床（病理生理学）分类临床（病理生理学）分类 高转化性骨病高转化性骨病高转化性骨病高转化性骨病：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨：指继发性甲状旁腺功能亢进引起的骨病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎病，典型的组织形态学改变为纤维性骨炎 低转化性骨病低转化性骨病低转化性骨病低转化性骨病：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒：包括骨再生不良、骨软化及与铝中毒相关的骨病相关的骨病相关的骨病相关的骨病 混合型（铝中毒性）骨病混合型（铝中毒性）骨病混合型（铝中毒性）骨病混合型（铝中毒性）骨病： 骨铝染色阳性表面骨铝染色阳性表面骨铝染色阳性表面骨铝染色阳性表面（Bone Surface Aluminum,BSA)Bone Surface Aluminum,BSA)Bone Surface Aluminum,BSA)Bone Surface Aluminum,BSA) 25%, 25%, 25%, 25%, BFRBFRBFRBFR低于正低于正低于正低于正常常常常 当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界当血铝水平升高，铝沉积于骨矿化前缘与类骨质交界处，阻止正常骨矿物质的沉积处，阻止正常骨矿物质的沉积处，阻止正常骨矿物质的沉积处，阻止正常骨矿物质的沉积 组织形态学组织形态学 肾性骨营养不良分类肾性骨营养不良分类 相关性相关性 病理生理学病理生理学l l高转化性骨病高转化性骨病在组织形态学上多表现为纤维性在组织形态学上多表现为纤维性骨炎或混合性骨病骨炎或混合性骨病l l低转化性骨病低转化性骨病在组织形态学上多表现为骨软化在组织形态学上多表现为骨软化或骨再生不良或骨再生不良l l混合型（铝中毒）骨病混合型（铝中毒）骨病组织形态学上表现为骨组织形态学上表现为骨再生不良或骨软化再生不良或骨软化 反映骨代谢的无创性检查手段反映骨代谢的无创性检查手段 - -血生化指标血生化指标l l 全段甲状旁腺激素（全段甲状旁腺激素（iPTH)iPTH) 具有生物活性的具有生物活性的具有生物活性的具有生物活性的iPTHiPTHiPTHiPTH是从甲状旁腺直接分泌、释放至是从甲状旁腺直接分泌、释放至是从甲状旁腺直接分泌、释放至是从甲状旁腺直接分泌、释放至血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某血中，不受肝脏、肾脏代谢的影响，比测定血清中某些片段些片段些片段些片段PTHPTHPTHPTH（如中段（如中段（如中段（如中段PTHPTHPTHPTH、C C C C末端末端末端末端PTHPTHPTHPTH）敏感性、特异性）敏感性、特异性）敏感性、特异性）敏感性、特异性高高高高l liPTHiPTH促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的促进成骨细胞和破骨细胞活性，促进骨的转化转化l l研究表明，研究表明，iPTHiPTH与骨形成指标（包括类骨质表与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目面和面积，成骨细胞表面及数目 骨形成率骨形成率, , 矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关 研究发现：尿毒症病人研究发现：尿毒症病人研究发现：尿毒症病人研究发现：尿毒症病人iPTHiPTHiPTHiPTH促进骨吸收的作用在促进骨吸收的作用在促进骨吸收的作用在促进骨吸收的作用在iPTHiPTHiPTHiPTH为为为为500pg/ml500pg/ml500pg/ml500pg/ml时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它时达高峰，而其促进骨形成的作用似乎是无限的。它同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生；同时促进成纤维细胞的增殖，导致纤维性骨炎的发生； TorresTorresTorresTorres报道，报道，报道，报道，iPTHiPTHiPTHiPTH大于大于大于大于450pg/ml450pg/ml450pg/ml450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符预测继发性甲旁亢性骨病的符预测继发性甲旁亢性骨病的符预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于合率大于合率大于合率大于95%95%95%95%； 在国内，在国内，在国内，在国内， iPTHiPTHiPTHiPTH大于大于大于大于500pg/ml500pg/ml500pg/ml500pg/ml同时合并同时合并同时合并同时合并ALPALPALPALP增高，高转运型骨病增高，高转运型骨病增高，高转运型骨病增高，高转运型骨病的诊断符合率大于的诊断符合率大于的诊断符合率大于的诊断符合率大于90909090； 骨钙素（骨钙素（BGPBGP） 骨钙素骨钙素骨钙素骨钙素由成骨细胞分泌，分子量为由成骨细胞分泌，分子量为由成骨细胞分泌，分子量为由成骨细胞分泌，分子量为5800580058005800，是成熟，是成熟，是成熟，是成熟骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨组织中最丰富的非胶原蛋白骨组织中最丰富的非胶原蛋白 骨钙素骨钙素骨钙素骨钙素与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度与骨形成指标及骨吸收指标均有一定程度相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片相关性，但与骨形成指标相关性更好，全段比片段的段的段的段的BGPBGPBGPBGP具有更好的敏感性、特异性具有更好的敏感性、特异性具有更好的敏感性、特异性具有更好的敏感性、特异性 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALPALPALP）和骨特异性碱性磷酸酶（）和骨特异性碱性磷酸酶（）和骨特异性碱性磷酸酶（）和骨特异性碱性磷酸酶（BAPBAPBAPBAP） ALPALPALPALP有许多同功酶有许多同功酶有许多同功酶有许多同功酶, , , ,存在于体内不同组织和器官：存在于体内不同组织和器官：存在于体内不同组织和器官：存在于体内不同组织和器官：肝胆、骨、小肠等；肝胆、骨、小肠等；肝胆、骨、小肠等；肝胆、骨、小肠等； BAPBAPBAPBAP是反映成骨细胞活性的特异性酶是反映成骨细胞活性的特异性酶是反映成骨细胞活性的特异性酶是反映成骨细胞活性的特异性酶, , , , 能很好能很好能很好能很好反映骨形成情况反映骨形成情况反映骨形成情况反映骨形成情况 I I型前胶原羧基前肽型前胶原羧基前肽(PICP)(PICP) PICPPICP是是I I型前胶原肽链形成型前胶原肽链形成I I型胶原分子过程型胶原分子过程中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得中，在前胶原羧基蛋白酶的作用下修剪所得, ,分子量为分子量为100KD,100KD,不通过肾脏，而由肝脏代谢不通过肾脏，而由肝脏代谢清除清除 研究表明研究表明, , PICPPICP与骨形成指标有一定程度的与骨形成指标有一定程度的相关性相关性. .I I I I型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽型胶原羧基调聚肽(ICTP)(ICTP)(ICTP)(ICTP)l lICTPICTPICTPICTP是是是是I I I I型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物型胶原分解代谢产物l l研究表明研究表明研究表明研究表明, , , , ICTPICTPICTPICTP与骨吸收指标有一定程度的相关性与骨吸收指标有一定程度的相关性与骨吸收指标有一定程度的相关性与骨吸收指标有一定程度的相关性l lICTPICTPICTPICTP与高转运型骨代谢关系更密切；与高转运型骨代谢关系更密切；与高转运型骨代谢关系更密切；与高转运型骨代谢关系更密切；l l在骨组织学形态好转时在骨组织学形态好转时在骨组织学形态好转时在骨组织学形态好转时ICTPICTPICTPICTP明显下降；明显下降；明显下降；明显下降；协助诊断铝中毒性骨病的生化指标协助诊断铝中毒性骨病的生化指标 血清铝：血清铝：正常值正常值120120 g/Lg/L 可能不能正确反映组织中的铝负荷可能不能正确反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁胺试验：去铁胺试验后血铝增加值可以较去铁胺试验后血铝增加值可以较好反映组织中的铝负荷好反映组织中的铝负荷 去铁胺试验：去铁胺试验：去铁胺试验：去铁胺试验： 小剂量小剂量小剂量小剂量DFODFODFODFO试验试验试验试验血透病人血透病人血透病人血透病人透前取血查血清铝，透析结束前透前取血查血清铝，透析结束前透前取血查血清铝，透析结束前透前取血查血清铝，透析结束前1 1 1 1小时予小时予小时予小时予DFO DFO DFO DFO 5mg/kg, 5mg/kg, 5mg/kg, 5mg/kg, （放入（放入（放入（放入5%5%5%5%葡萄糖葡萄糖葡萄糖葡萄糖150 150 150 150 mlmlmlml中）静脉点滴，下次透前中）静脉点滴，下次透前中）静脉点滴，下次透前中）静脉点滴，下次透前（44444444小时后）再查血清铝小时后）再查血清铝小时后）再查血清铝小时后）再查血清铝DFODFODFODFO可能的副作用可能的副作用可能的副作用可能的副作用 视力下降视力下降视力下降视力下降 色觉改变色觉改变色觉改变色觉改变 听力下降听力下降听力下降听力下降 低血压低血压低血压低血压 大脑急性病变大脑急性病变大脑急性病变大脑急性病变 毛霉菌感染危险毛霉菌感染危险毛霉菌感染危险毛霉菌感染危险 X X线检查线检查l l手指骨包片手指骨包片 皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转皮质骨内吸收征象有助于鉴别低转化和高转化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与化性骨病，不同程度的皮质内骨吸收与iPTHiPTH水平有一定相关性。敏感性低水平有一定相关性。敏感性低l l双能双能X X线吸收术（线吸收术（DEXADEXA） 头颅骨局部骨密度头颅骨局部骨密度与与iPTHiPTH水平存在负相关水平存在负相关甲状旁腺甲状旁腺B B超检查超检查 甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺甲状旁腺增大有助于诊断甲状旁腺功能亢进功能亢进治治 疗疗 一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病一、继发性甲状旁腺功能亢进性骨病l l降低血磷降低血磷降低血磷降低血磷l l纠正低血钙纠正低血钙纠正低血钙纠正低血钙l l活性维生素活性维生素活性维生素活性维生素D D D D的应用的应用的应用的应用l l钙敏感受体促进剂钙敏感受体促进剂钙敏感受体促进剂钙敏感受体促进剂l l甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 或无水乙醇；甲状旁或无水乙醇；甲状旁或无水乙醇；甲状旁或无水乙醇；甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植l l每日透析治疗每日透析治疗每日透析治疗每日透析治疗高血磷症是加剧高血磷症是加剧SHPSHP进展的重要因素，控制高血磷可以进展的重要因素，控制高血磷可以延缓、减轻延缓、减轻SHPSHP的过程的过程 高血磷对机体的不良影响高血磷对机体的不良影响l l高血磷可刺激高血磷可刺激高血磷可刺激高血磷可刺激PTHPTHPTHPTH分泌分泌分泌分泌l l高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生l l高磷抑制肾脏高磷抑制肾脏高磷抑制肾脏高磷抑制肾脏1-1-1-1-羟化酶活性，拮抗羟化酶活性，拮抗羟化酶活性，拮抗羟化酶活性，拮抗1.25(OH)1.25(OH)1.25(OH)1.25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3对对对对l lPTHPTHPTHPTH的抑制作用。的抑制作用。的抑制作用。的抑制作用。 l l高血磷可使高血磷可使高血磷可使高血磷可使CaCaCaCa、P P P P乘积增高，导致转移性钙化乘积增高，导致转移性钙化乘积增高，导致转移性钙化乘积增高，导致转移性钙化 限制磷的摄入限制磷的摄入限制磷的摄入限制磷的摄入: : : :蛋白类食品含磷较多，蛋白类食品含磷较多，蛋白类食品含磷较多，蛋白类食品含磷较多， 磷的摄入：磷的摄入：磷的摄入：磷的摄入：600-1000mg/d600-1000mg/d600-1000mg/d600-1000mg/d；每周磷摄入；每周磷摄入；每周磷摄入；每周磷摄入6000-7000mg/W6000-7000mg/W6000-7000mg/W6000-7000mg/W。低。低。低。低蛋白饮食加蛋白饮食加蛋白饮食加蛋白饮食加A A A A酮酸能将磷控制在酮酸能将磷控制在酮酸能将磷控制在酮酸能将磷控制在300mg/d300mg/d300mg/d300mg/d；当；当；当；当PTHPTHPTHPTH大于目标范畴大于目标范畴大于目标范畴大于目标范畴时应使磷时应使磷时应使磷时应使磷 600mg/d 600mg/d 600mg/d 600mg/d；使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，使用磷的结合剂：当饮食控制仍不能控制高磷时；血磷尚可，PTHPTHPTHPTH偏高；偏高；偏高；偏高； 磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙磷的结合剂：含钙结合剂：碳酸钙（含钙40%40%40%40%）、醋酸钙）、醋酸钙）、醋酸钙）、醋酸钙（含钙（含钙（含钙（含钙25%25%25%25%）（确保合适的剂量及餐中服用）（确保合适的剂量及餐中服用）（确保合适的剂量及餐中服用）（确保合适的剂量及餐中服用）不含钙的结合剂：不含钙的结合剂：不含钙的结合剂：不含钙的结合剂：Sevelamer Sevelamer Sevelamer Sevelamer 碳酸镧含铝结合剂、含铁结碳酸镧含铝结合剂、含铁结碳酸镧含铝结合剂、含铁结碳酸镧含铝结合剂、含铁结合剂；合剂；合剂；合剂； 不同透析方式对磷的清除：不同透析方式对磷的清除：不同透析方式对磷的清除：不同透析方式对磷的清除： HDHDHDHD：800mg/4h3/W800mg/4h3/W800mg/4h3/W800mg/4h3/W2400mg/W2400mg/W2400mg/W2400mg/W；透析后血磷水平易反跳；透析后血磷水平易反跳；透析后血磷水平易反跳；透析后血磷水平易反跳；HFHDHFHDHFHDHFHD：1500mg/4h3/W1500mg/4h3/W1500mg/4h3/W1500mg/4h3/W4500mg/W;4500mg/W;4500mg/W;4500mg/W; HDF: 2000mg/4h3/W HDF: 2000mg/4h3/W HDF: 2000mg/4h3/W HDF: 2000mg/4h3/W6000mg/W6000mg/W6000mg/W6000mg/W；每周四、五次每周四、五次每周四、五次每周四、五次HDHDHDHD；延长透析时间增加磷清除；延长透析时间增加磷清除；延长透析时间增加磷清除；延长透析时间增加磷清除；HPHPHPHP：单独对血磷降低作用不明显；：单独对血磷降低作用不明显；：单独对血磷降低作用不明显；：单独对血磷降低作用不明显；目标：透析前血磷水平目标：透析前血磷水平目标：透析前血磷水平目标：透析前血磷水平1.9mmol/L1.9mmol/L1.9mmol/L1.9mmol/L 盐酸盐酸 Sevelamer(Renagel) Sevelamer(Renagel)，化学名：，化学名：2-2-丙烯丙烯-1-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物l lSevelamerSevelamer是一种非吸收性的阳离子聚合物，通是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷。中结合食物中的磷。l l用法：每日用法：每日3 3次，饭时服用，每次次，饭时服用，每次2-42-4片片 纠正低血钙纠正低血钙纠正低血钙纠正低血钙l l提高血钙水平使提高血钙水平使提高血钙水平使提高血钙水平使VDRVDRVDRVDR上调，增加活性维生素上调，增加活性维生素上调，增加活性维生素上调，增加活性维生素D D D D对对对对PTHPTHPTHPTH抑制作抑制作抑制作抑制作用用用用l l提高血钙提高血钙提高血钙提高血钙抑制抑制抑制抑制PTHPTHPTHPTH分泌分泌分泌分泌l l血钙血钙血钙血钙2.1mmol/l2.1mmol/l2.1mmol/l2.1mmol/l、血磷、血磷、血磷、血磷1.9mmol/L1.9mmol/L1.9mmol/L1.9mmol/L时补钙合适；时补钙合适；时补钙合适；时补钙合适；l l透前血钙在透前血钙在透前血钙在透前血钙在2.32.6mmol/L2.32.6mmol/L2.32.6mmol/L2.32.6mmol/L时可在严格监测下不补钙；时可在严格监测下不补钙；时可在严格监测下不补钙；时可在严格监测下不补钙；l l透前透前透前透前2.7mmol/L2.7mmol/L2.7mmol/L2.7mmol/L停用；停用；停用；停用；应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3的指征的指征 经骨活检证实的高转化性骨病经骨活检证实的高转化性骨病- -纤维性骨炎纤维性骨炎 在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能在无骨活检情况下，如果临床已有甲状旁腺功能亢进，即亢进，即iPTHiPTH 200pg/mL200pg/mL 常用的制剂有：常用的制剂有： 1 1 1 1，25(OH)25(OH)25(OH)25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 ；1 1 1 1二羟二羟二羟二羟D D D D3 3 3 3（剂量加（剂量加（剂量加（剂量加大大大大50505050）应用应用1 1，2525二羟维生素二羟维生素D D3 3 促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平促进肠道钙的吸收，增加血清钙水平 在在在在mRNA mRNA mRNA mRNA 水平抑制水平抑制水平抑制水平抑制PTHPTHPTHPTH分泌：减少前分泌：减少前分泌：减少前分泌：减少前PTHPTHPTHPTH原原原原mRNAmRNAmRNAmRNA的合成的合成的合成的合成 减少前减少前减少前减少前PTHPTHPTHPTH原的基因转录原的基因转录原的基因转录原的基因转录 增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖的增殖的增殖的增殖 对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用对尿毒症病人骨矿化可能有直接的改善作用 动物实验表明，动物实验表明，动物实验表明，动物实验表明，1 1 1 1，25252525二羟维生素二羟维生素二羟维生素二羟维生素D D D D3 3 3 3可直接抑制成骨细可直接抑制成骨细可直接抑制成骨细可直接抑制成骨细胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率胞增殖，降低胶原合成速度及骨矿化率 1,25(OH)D1,25(OH)D3 3应用方法应用方法 口服：口服：口服：口服： 适用于轻适用于轻适用于轻适用于轻- - - -中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继发性甲状旁腺功能亢进中度继发性甲状旁腺功能亢进 开始开始开始开始 0.25-0.5ug/d, 0.25-0.5ug/d, 0.25-0.5ug/d, 0.25-0.5ug/d, 每每每每1-21-21-21-2个月根据血钙、磷及个月根据血钙、磷及个月根据血钙、磷及个月根据血钙、磷及iPTHiPTHiPTHiPTH水平进行调整水平进行调整水平进行调整水平进行调整 口服冲击疗法：口服冲击疗法：口服冲击疗法：口服冲击疗法： 适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应的有效性，减少不良反应的有效性，减少不良反应的有效性，减少不良反应血透病人每周血透病人每周3 3次次 iPTH200-600pg/mLiPTH200-600pg/mL，每次，每次0.5-20.5-2 g g iPTH600-1200pg/mLiPTH600-1200pg/mL，每次，每次 2-4 2-4 g g iPTHiPTH 1200pg/mL1200pg/mL，每次，每次4 4 g g iPTHiPTH 1600pg/mL1600pg/mL，每次，每次6 6 g g 最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制钙发生率低而同样能达到抑制PTHPTH的作用的作用 静脉冲击疗法：静脉冲击疗法： 其其不不经经胃胃肠肠道道代代谢谢，直直接接分分布布到到组组织织中中，高高钙钙血血症症发发生生率率低低，生生物物效效应应高高， 特特别别适适用用于于血血液透析病人液透析病人 适应症同口服冲击疗法适应症同口服冲击疗法 用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予用量同口服冲击疗法，每次透析结束时给予冲击治疗要达到的目标显著改善低钙和高磷血症；显著改善低钙和高磷血症；骨组织学明显改善；骨组织学明显改善；临床症状明显改善；临床症状明显改善；副作用少；副作用少；高血钙发生率低；高血钙发生率低；iPTHiPTH的目标值的目标值 经上述治疗，约经上述治疗，约经上述治疗，约经上述治疗，约70707070的病人的病人的病人的病人PTHPTHPTHPTH下降；下降；下降；下降； 研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常研究表明，尿毒症病人维持正常的骨转化需要比正常人高的人高的人高的人高的PTHPTHPTHPTH水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面水平，以维持骨形成率及成骨细胞表面 多数学者认为，尿毒症病人多数学者认为，尿毒症病人多数学者认为，尿毒症病人多数学者认为，尿毒症病人PTHPTHPTHPTH水平应为正常人的水平应为正常人的水平应为正常人的水平应为正常人的2-32-32-32-3倍，维持在倍，维持在倍，维持在倍，维持在150-200150-200150-200150-200pg/mLpg/mL 应用应用1,25(OH)1,25(OH)2 2VitDVitD3 3常见的副作用常见的副作用 高钙血症高钙血症l l使用低钙透析液透析（使用低钙透析液透析（1.25-1.5mmol/L)1.25-1.5mmol/L)l l使用不含钙的磷结合剂（使用不含钙的磷结合剂（Renagel)Renagel)l l严重高血钙时应减少严重高血钙时应减少1 1，25(OH)25(OH)2 2VitDVitD3 3 的用量或停用的用量或停用 转移性钙化转移性钙化 如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗如果血磷未能很好控制，血钙水平又随治疗 升高时，导致血钙磷乘积升高，当升高时，导致血钙磷乘积升高，当6565时，转时，转 移性钙化的危险增加移性钙化的危险增加 不升高血钙的维生素不升高血钙的维生素不升高血钙的维生素不升高血钙的维生素D D D D类似物类似物类似物类似物 22-oxacalcitriol22-oxacalcitriol22-oxacalcitriol22-oxacalcitriol (22 (22 (22 (22氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇氧化骨三醇）、帕立骨化醇、度骨化醇体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前体内、外的动物实验表明：其可以减少肾大部切除鼠甲状旁腺前PTHPTHPTHPTH原原原原mRNAmRNAmRNAmRNA的表达，减少正常和尿毒症鼠的表达，减少正常和尿毒症鼠的表达，减少正常和尿毒症鼠的表达，减少正常和尿毒症鼠PTHPTHPTHPTH浓度浓度浓度浓度可以结合到成骨细胞维生素可以结合到成骨细胞维生素可以结合到成骨细胞维生素可以结合到成骨细胞维生素D D D D受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素受体，促进碱性磷酸酶、骨连接素及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞及骨桥蛋白的形成，抑制成骨细胞DNADNADNADNA合成和胶原的合成合成和胶原的合成合成和胶原的合成合成和胶原的合成改善维生素改善维生素改善维生素改善维生素D D D D缺乏鼠骨的矿化缺乏鼠骨的矿化缺乏鼠骨的矿化缺乏鼠骨的矿化临床观察已证明了治疗临床观察已证明了治疗临床观察已证明了治疗临床观察已证明了治疗SHPSHPSHPSHP的有效性，但其对血钙的影响缺乏与的有效性，但其对血钙的影响缺乏与的有效性，但其对血钙的影响缺乏与的有效性，但其对血钙的影响缺乏与1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)1,25(OH)2 2 2 2D D D D3 3 3 3 及及及及 1- 1- 1- 1- (OH)D(OH)D(OH)D(OH)D3 3 3 3的对照研究的对照研究的对照研究的对照研究临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性临床人体研究证实：对血钙、磷浓度影响较活性D3D3D3D3明显要小明显要小明显要小明显要小 钙敏感受体促进剂（钙敏感受体促进剂（钙敏感受体促进剂（钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)Calcimimetics)Calcimimetics)Calcimimetics) 钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人钙敏感受体促进剂能有效抑制尿毒症病人PTHPTHPTHPTH的分泌，可能的分泌，可能的分泌，可能的分泌，可能与改变了与改变了与改变了与改变了PTHPTHPTHPTH与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的与骨形成之间的关系有关。由于其无升高血钙的作用，因此可与作用，因此可与作用，因此可与作用，因此可与VitDVitDVitDVitD制剂合用。制剂合用。制剂合用。制剂合用。作用原理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，作用原理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，作用原理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，作用原理：能模仿、增强细胞外钙离子对甲状旁腺细胞的作用，是一种苯烷基胺类化合物。可快速（是一种苯烷基胺类化合物。可快速（是一种苯烷基胺类化合物。可快速（是一种苯烷基胺类化合物。可快速（30303030分钟）内降低分钟）内降低分钟）内降低分钟）内降低PTHPTHPTHPTH水平；水平；水平；水平；抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：抑制甲状旁腺细胞增生，不含钙，不引起高钙血症；药品有：R R R R568568568568；AMG073AMG073AMG073AMG073等等；等等；等等；等等；骨形态蛋白7（BMP7）l lBMP7作为一种药物尚在研究阶段，在SHPT时，能减少骨的重吸收，增加骨的形成；在酸中毒状态下，能维持骨的正常转换速率。重组人生长激素(rhGH)l l重组人生长激素(rhGH)对生长和骨矿化作用明显，提高肠道钙吸收，增加骨量，促进成骨细胞增殖，调节钙磷代谢，降低PTH；l l使用重组人生长激素(rhGH)时应同时给予钙三醇治疗；甲状旁腺组织注射甲状旁腺组织注射1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 或无水乙醇；或无水乙醇； 经冲击治疗仍不能控制的有严重进展症状经冲击治疗仍不能控制的有严重进展症状的纤维性骨炎或甲状旁腺增生者：腺体的纤维性骨炎或甲状旁腺增生者：腺体1CM1CM；体积；体积0.5cm0.5cm3 3 用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性用药过程中出现的顽固高钙血症、转移性钙化钙化甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植自体移植l l顽固性的高钙血症；l lPTH1000pg/ml；治疗无效；l l明显的转移性钙化；l l难治性的瘙痒；l l缺血性软组织溃疡及坏死； 每日透析治疗每日透析治疗每日透析治疗每日透析治疗夜间（低流量）长时透析夜间（低流量）长时透析夜间（低流量）长时透析夜间（低流量）长时透析高通量透析治疗高通量透析治疗高通量透析治疗高通量透析治疗血液透析滤过治疗；血液透析滤过治疗；血液透析滤过治疗；血液透析滤过治疗； 可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善可能与有效降低血磷，充分清除毒素、改善 骨对骨对骨对骨对PTHPTHPTHPTH的反应有关的反应有关的反应有关的反应有关二、铝中毒性骨病二、铝中毒性骨病l l停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）停止或限制使用含铝的制剂（如氢氧化铝）l l使用反渗水透析使用反渗水透析l lDFODFO治疗：疗程半年治疗：疗程半年-1-1年，透析末年，透析末2 2小时静点小时静点l l15-20mg/kg Tiw 15-20mg/kg Tiw l l40mg/kg Biw, 340mg/kg Biw, 3个月后改为个月后改为20mg/kg20mg/kgl l使用高通量、高效透析器进行使用高通量、高效透析器进行HFHF或或HDFHDF，清除更，清除更多的与多的与DFODFO螯合的铝螯合的铝三、低转化骨病三、低转化骨病 避免高血钙、转移性钙化避免高血钙、转移性钙化l l高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液高血钙者应减少饮食中钙的摄入和降低透析液中钙的水平中钙的水平l l钙敏感受体拮抗剂（钙敏感受体拮抗剂（Calcilytics)Calcilytics)的应用的应用 骨再生不良的特点骨再生不良的特点l l发病者多为高龄（发病者多为高龄（5050岁）岁）l l糖尿病和腹膜透析病人比例高糖尿病和腹膜透析病人比例高l l从发现肾功能不全到开始透析的时间长从发现肾功能不全到开始透析的时间长l l部分病人有应用部分病人有应用 - -维生素维生素D D3 3或或1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3 的病的病史史l l血清生化指标：血钙正常或升高血清生化指标：血钙正常或升高,PTH,PTH降低降低l l血管钙化发生率高血管钙化发生率高 结结 语语 骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要骨矿化及代谢的异常是慢性肾功能不全病人的重要合并症，但并非都有用维生素合并症，但并非都有用维生素合并症，但并非都有用维生素合并症，但并非都有用维生素D D D D的指征。因此，应该的指征。因此，应该的指征。因此，应该的指征。因此，应该全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素全面评价病人骨代谢情况，严格掌握应用维生素D D D D的的的的适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切适应症，并选择合适的制剂。用药过程中，应密切监测血钙、磷及监测血钙、磷及监测血钙、磷及监测血钙、磷及iPTHiPTHiPTHiPTH水平，避免高血钙、转移性钙水平，避免高血钙、转移性钙水平，避免高血钙、转移性钙水平，避免高血钙、转移性钙化等的发生。化等的发生。化等的发生。化等的发生。