细胞的信号转导细胞的信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 信号转导（信号转导（signaltransduction）：）：细胞之间的细胞之间的信号分子信号分子与靶细胞的受体受体特异性结合，通过信号转信号转换系统换系统把细胞外信号转变成细胞内的信号细胞内的信号，从而使细胞对外界信号作出适当的反应。这种由细胞外信号转变成细胞内细胞内信号的过程称为信号转导。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导信号分子信号分子(signalmolecule)受体受体(receptor)信号转导通路信号转导通路(signalpathways)医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导一、信号分子一、信号分子 是与受体特异结合，通过受体介导对细胞产生是与受体特异结合，通过受体介导对细胞产生效应的分子，又称配体效应的分子，又称配体（ligand）。）。物理性的信号：光、热、电流。物理性的信号：光、热、电流。化学性的信号：化学性的信号：短肽、蛋白质、短肽、蛋白质、CO、NO、氨、氨基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。基酸、核苷酸、脂类和胆固醇衍生物等。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导1. 脂溶性信号分子：脂溶性信号分子：固醇类激素、固醇类激素、甲状腺素、甲状腺素、 NO医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导2.水溶性信号分子：如，神经递质、水溶性水溶性信号分子：如，神经递质、水溶性肽类激肽类激素、素、生长因子生长因子等（第一信使）等（第一信使）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导第二信使第二信使：细胞膜受体被激活后，在细胞内产生细胞膜受体被激活后，在细胞内产生的能介导信号转导通路的活性物质，如的能介导信号转导通路的活性物质，如cAMP,cGMP,Ca2+,DAG,IP3等。等。 第二信使的作用：对细胞外信号起转换和放大。第二信使的作用：对细胞外信号起转换和放大。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导二、受体二、受体（receptor） 受体受体：能识别和选择性结合信号分子（配体）：能识别和选择性结合信号分子（配体），将细胞外信号，将细胞外信号转变转变成细胞内信号，引起胞成细胞内信号，引起胞内生物学效应的蛋白质。内生物学效应的蛋白质。1. 配体结合区域配体结合区域2. 效应区域效应区域 受受体体的的结结构构 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导受体受体去 ： 为DNA结合蛋白，与胞外亲脂性 信号分子结合，作为转录因子参 与基因表达调控。（一）细胞内受体（一）细胞内受体（二）（二）细胞膜表面受体细胞膜表面受体 ：镶嵌在膜上的糖蛋白，接受水溶性信号分子。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（一）细胞内受体（二）细胞膜表面受体3. 具备酶活性的受体具备酶活性的受体胞外域胞外域跨膜域跨膜域胞内域胞内域1.1. 离子通道型受体离子通道型受体2. G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 受体组成医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 1. 1.离子通道型受体离子通道型受体型：型： 烟碱型乙酰胆碱受体烟碱型乙酰胆碱受体型型： 光受体嗅神经受体光受体嗅神经受体型型： 肌浆网膜上的肌浆网膜上的Ca2+通道通道 信号分子信号分子：神经递质：神经递质医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 2. 2.G蛋白偶联受体蛋白偶联受体 （Gprotein-coupledreceptor，GPCR） 一条多肽链（400-500aa）七次跨膜形成的糖蛋白。N端在细胞外，C端在细胞内。信号分子信号分子：多种激素（多种激素（肾上腺素和胰高肾上腺素和胰高血糖素血糖素）、神经递质、神经肽、光、）、神经递质、神经肽、光、气味分子等气味分子等。 配体与受体结合配体与受体结合激活受体激活受体 激活激活G蛋白蛋白产生第二信产生第二信使。使。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导G蛋白蛋白结构结构静息状态活化状态（ guanylatebindingprotein，Gprotein ）（1）由、 亚基 组成异三聚体。（2）亚基具有结合GDP或GTP能力，还具有 GTP酶活性。（3）通过构象改变调节效 应蛋白的活性，实现 信号传递。G蛋白：是指能够与鸟苷酸结合的蛋白质的总称。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导功能G蛋白蛋白（ guanylatebindingprotein，Gprotein ）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导功能G蛋白蛋白（ guanylatebindingprotein，Gprotein ）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导功能G蛋白蛋白（ guanylatebindingprotein，Gprotein ）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导功能G蛋白蛋白（ guanylatebindingprotein，Gprotein ）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导功能piG蛋白蛋白（ guanylatebindingprotein，Gprotein ） 激动型G蛋白（Gs） 抑制型G蛋白(Gi) 磷脂酶C型G蛋白(Gq) GDPGDP医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导G蛋白蛋白功能医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导G蛋白介导的信号通路蛋白介导的信号通路ACPLCcAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导cAMP细胞胞内反应 ACcAMP信号通路信号通路PKA底物蛋白（Gs）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶（adenylatecyclase,adenylatecyclase,ACAC） 分布于几乎所有细胞质膜分布于几乎所有细胞质膜G蛋白效应蛋白之一蛋白效应蛋白之一调节胞内调节胞内cAMP水平水平M1M2C1C2磷酸二酯酶磷酸二酯酶cAMP分解分解ATPcAMP医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导cAMP细胞胞内反应 ACcAMP信号通路信号通路PKA底物蛋白（Gs）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 蛋白激酶蛋白激酶A调节亚单位催化亚单位cAMP分子cAMP-调节亚单位复合体活化的催化亚单位+CCRRRRCC激酶活性（proteinkinaseA，PKAPKA）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导PKA对预存蛋白活性的调节底物蛋白底物蛋白组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录的阻碍作用的阻碍作用核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白细胞膜蛋白细胞膜蛋白心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白底物蛋白底物蛋白磷酸化的作用磷酸化的作用生理意义生理意义DNADNA进行转录进行转录加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成膜蛋白构象膜蛋白构象及功能改变及功能改变改变膜对水及改变膜对水及离子通道的通透性离子通道的通透性微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变影响细胞分泌影响细胞分泌易与易与Ca2+结合结合加强心肌收缩加强心肌收缩医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性（2）调节基因表达活性医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导结构基因结构基因细细胞胞核核PiPiPiPiDNA蛋白质PKA对基因表达的调节作用医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 PKA的作用的作用（1）调节预存蛋白的活性（2）调节基因表达活性医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导cAMP细胞的胞内反应 ACcAMP信号转导通路信号转导通路PKA底物蛋白医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导细胞外信号分子和来源细胞外信号分子和来源靶细胞靶细胞主要反应主要反应肾上腺素肾上腺素（肾上腺髓质）（肾上腺髓质）胰高血糖素胰高血糖素（胰岛）（胰岛）ATCH（脑垂体前叶）（脑垂体前叶）心肌、脂肪、肌细胞心肌、脂肪、肌细胞肝细胞、脂肪细胞肝细胞、脂肪细胞肾上腺、脂肪细胞肾上腺、脂肪细胞心率心率收缩收缩糖原糖原脂肪脂肪糖原分解、血糖糖原分解、血糖脂肪分解脂肪分解分泌皮质醇、脂肪分解分泌皮质醇、脂肪分解某些激素通过某些激素通过cAMP诱导的细胞反应诱导的细胞反应ATCH:促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导生长激素抑制素生长激素抑制素抗血管紧张素抗血管紧张素胰岛素等胰岛素等胰高血糖素胰高血糖素肾上腺素肾上腺素促肾上腺皮质激素促肾上腺皮质激素GsGi医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导G蛋白介导的信号通路蛋白介导的信号通路ACPLCcAMP信号通路信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇( (PIP2) ) 信号通路信号通路DAGIP3二磷脂酰肌醇二磷脂酰肌醇（PIP2）磷脂酶磷脂酶CPLC医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 DAG，IP3的的 功功 能能DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激协同下激活活PKCIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细胞内使细胞内 Ca2+释放释放医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导CaCa2+2+ / /钙调素钙调素（CaCa2+2+ CaM)CaM) Ca2+CaM可以激活蛋白激酶或磷酸酶，从而磷酸化相可以激活蛋白激酶或磷酸酶，从而磷酸化相应的底物蛋白，实现对细胞代谢活动的调节。如，环核苷酸应的底物蛋白，实现对细胞代谢活动的调节。如，环核苷酸磷酸二脂酶（磷酸二脂酶（PDE）。）。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导CaMCaM与靶与靶蛋白结合蛋白结合医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导磷脂酰肌醇信号途径：磷脂酰肌醇信号途径：信号分子信号分子G蛋白蛋白磷脂酶磷脂酶C（PLC）G G蛋白偶联受体蛋白偶联受体PIP2IP3DG胞内胞内CaCa2+2+活化钙调蛋白活化钙调蛋白（CaM）激活蛋白激酶激活蛋白激酶或磷酸酶或磷酸酶糖原分解糖原分解微管解体微管解体活化活化PKC底物蛋白磷酸化底物蛋白磷酸化分泌、肌肉收缩、分泌、肌肉收缩、细胞增殖、分化细胞增殖、分化IP3/CaCa2+2+DG/PKC组胺释放组胺释放平滑肌收缩等平滑肌收缩等医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导G蛋白作用的效应蛋白蛋白作用的效应蛋白 离子通道离子通道 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 磷脂酶磷脂酶C 磷脂酶磷脂酶A2 磷酸二脂酶磷酸二脂酶C2医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（一）G蛋白偶联受体介导的信号转导通路 1.cAMP信号通路 2.磷脂酰肌醇信号通路（二）催化型受体介导的信号转导通路 1.受体酪氨酸蛋白激酶信号通路（三）其他 1.cGMP信号通路 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导五、信号转导的终止五、信号转导的终止 1 1、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收、作为第一信使的信息分子很快被降解或重吸收 受体被内吞而失去作用。受体被内吞而失去作用。2 2、与、与G G蛋白或蛋白或RasRas蛋白结合的蛋白结合的GTPGTP被水解成被水解成GDPGDP失活失活 3 3、第二信使被降解、第二信使被降解 PDE（环核苷酸磷酸二酯酶）（环核苷酸磷酸二酯酶） 降解降解cAMP生成生成5-AMP 终止终止cAMP的作用的作用 信号终止障碍可导致疾病的发生。信号终止障碍可导致疾病的发生。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导六、受体异常引起的疾病六、受体异常引起的疾病（一）受体异常与疾病（一）受体异常与疾病 遗传性受体病：遗传性受体病： 家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编家族性高胆固醇血症，因低密度脂蛋白受体编码基因突变，血浆中码基因突变，血浆中LDLLDL不能进入细胞代谢（不能进入细胞代谢（LDLLDL与与胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利胆固醇结合成颗粒），血浆中胆固醇不能被细胞利用而浓度升高。用而浓度升高。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（二）自身免疫性受体病（二）自身免疫性受体病： 自身产生抗受体的抗体，使受体失去功能。自身产生抗受体的抗体，使受体失去功能。 1.1.重症肌无力重症肌无力 患者胸腺上皮细胞及淋巴细胞内含有与AChR3结构相似的物质而产生抗AChR的抗体，干扰ACh与受体的结合，同时还能促进AChR分解，并从肌肉表面消失(受体减少一半以上) ，肌肉收缩无力。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（三）（三）G G蛋白功能异常与疾病蛋白功能异常与疾病 霍乱：霍乱： 霍乱弧菌产生的外毒素，不可逆的结合在亚基上，使亚基与、亚基分离，并丧失了GTP酶的活性。因此G处于不可逆激活状态，不断刺激AC产生大量的cAMP，导致小肠上皮细胞通道蛋白持续开启，大量离子和水转运入肠腔，引起严重的腹泻。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（四）G G蛋白偶联受体相关的疾病蛋白偶联受体相关的疾病病因：病因：1）编码）编码抗利尿激素抗利尿激素受体受体基基因突变因突变，在受体，在受体mRNA中引入一个终止密码子，中引入一个终止密码子，多肽链合成过早终止，多肽链合成过早终止，使受体分子变短。使受体分子变短。先天性肾原性尿崩症（先天性肾原性尿崩症（CNDI）医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导病因：病因： 2 2）弱化突变）弱化突变 第三跨膜片断和第三跨膜片断和第二胞内环之间连接第二胞内环之间连接部位出现一个部位出现一个氨基酸氨基酸置换置换，不能结合，不能结合G G蛋白。蛋白。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（五）继发性受体病（五）继发性受体病 患者因受体前、受体、受体后异常导致细患者因受体前、受体、受体后异常导致细胞对胰岛素的反应性降低。胞对胰岛素的反应性降低。机体代谢紊乱引起。机体代谢紊乱引起。 肥胖引起胰岛素受体活性下降，引起糖尿病。肥胖引起胰岛素受体活性下降，引起糖尿病。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（3 3）受体酪氨酸激酶）受体酪氨酸激酶RTK是单次跨膜是单次跨膜螺旋受体蛋白。螺旋受体蛋白。胞外区：配体结合域，起受体作用。胞外区：配体结合域，起受体作用。跨膜区：单次跨膜的疏水跨膜区：单次跨膜的疏水螺旋区螺旋区。 胞内区：含有酪氨酸激酶活性的细胞内区：含有酪氨酸激酶活性的细胞内结构，有自磷酸化位点、胞内结构，有自磷酸化位点、激酶功能域。激酶功能域。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体酪氨酸蛋白激酶（酪氨酸蛋白激酶（tyrosine protein kinase，TPK）受体型（催化型受体）受体型（催化型受体）非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型转化生长因子转化生长因子（transforming growth factor ，TGF）受体）受体 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导与与配配体体结结合合后后具具有有酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶活活性性，如胰岛素受体如胰岛素受体 表皮生长因子受体。表皮生长因子受体。与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。素受体。非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导自身磷酸化自身磷酸化(autophosphorylation) 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷激酶被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。酸化，这一过程称为自身磷酸化。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。变有关。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导TPK受体的下游分子常含有受体的下游分子常含有 SH2结构域结构域(Scr homology 2 domain)与原癌基因与原癌基因scr编码的编码的2结构域同源的结构结构域同源的结构域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结域。此结构域能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合。合。 SH3结构域结构域能与富含脯氨酸的肽段结合。能与富含脯氨酸的肽段结合。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，并与之结合；并与之结合；能与能与G蛋白的蛋白的复合物结合；复合物结合；还能与带电的磷脂结合。还能与带电的磷脂结合。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导TGF的的型和型和型受体型受体 转化生长因子受体转化生长因子受体医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外胞外胞内胞内膜受体膜受体可溶性受体可溶性受体PKHGCGC医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（二）胞内受体（二）胞内受体(intracellular receptor)位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为DNA结合蛋白。结合蛋白。胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配胞内受体通常为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节的顺式作用元件结合，调节基因转录。基因转录。能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、甲状腺素、维生素甲状腺素、维生素D3和维甲酸等。和维甲酸等。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录激活功能端，具有转录激活功能DNA结合区结合区位于中部，含有锌指结构位于中部，含有锌指结构激素结合区激素结合区位于位于C端，结合配体或热休克蛋端，结合配体或热休克蛋白，含有核定位信号，使受体白，含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录二聚化，激活转录铰链区铰链区含有核定位信号含有核定位信号医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 二、受体作用的特点二、受体作用的特点1. 高度专一性高度专一性2. 高度亲和力高度亲和力3. 可饱和性可饱和性5. 特定的作用模式特定的作用模式4. 可逆性可逆性配体浓度配体浓度受受体体饱饱和和度度（）配体受体结合曲线配体受体结合曲线医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用肾上腺素对糖原磷酸化酶的调节作用医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应答元件应答元件(cAMP response element , CRE)。可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相互作相互作用而调节此基因的转录。用而调节此基因的转录。(2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导活化活化PKA基因转录基因转录cAMP配体配体G蛋白偶联受体蛋白偶联受体G蛋白蛋白AC（效应蛋白）（效应蛋白）基因调控蛋白活化基因调控蛋白活化cAMP信号转导通路的反应过程PDE（环核苷酸磷酸二酯酶环核苷酸磷酸二酯酶）降解降解cAMP生成生成5-AMP终止终止cAMP的作用的作用 表达相应的蛋白产物对细胞产生各种生物学效应 磷酸化底物蛋白磷酸化底物蛋白底物蛋白活化底物蛋白活化或钝化，调节或钝化，调节代谢代谢医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导AP-1PKC对基因的活化对基因的活化医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导第四节第四节 信号转导与蛋白激酶信号转导与蛋白激酶医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 配体：多种生长因子、胰岛素等配体：多种生长因子、胰岛素等 （1）与配体结合后，）与配体结合后，受体自身的酪氨受体自身的酪氨酸磷酸化，形成酸磷酸化，形成SH2SH2结构域的结合结构域的结合位点；位点；（2）使）使效应蛋白特定的效应蛋白特定的酪氨酸残基磷酪氨酸残基磷酸化酸化。 效应蛋白效应蛋白：蛋白激酶、磷酸酶或磷酯：蛋白激酶、磷酸酶或磷酯酶。酶。 1. 1.受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（RTKs）信号转导通路信号转导通路医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导RTKs介导的介导的信号通路信号通路: :Ras蛋白蛋白(p21)(p21)：原癌基因产物，：原癌基因产物，RTKRTK的效的效应蛋白，具有弱应蛋白，具有弱GTPase活性活性。静息状态静息状态：Ras-GDP活性状态活性状态：Ras-GTP功能：激活功能：激活RafRaf蛋白。蛋白。MAPK系统：系统：对细胞的生长、增殖和分对细胞的生长、增殖和分化有重要的调节作用。化有重要的调节作用。GRB2：接头蛋白，含有接头蛋白，含有SH2和和SH3结构域结构域Sos蛋白蛋白：可与可与SH3SH3结合；具有结合；具有核苷酸转移酶核苷酸转移酶活性活性，促使，促使Ras的的GDP换成换成GTP。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导RPTK-Ras信号通路可概括如下：信号通路可概括如下： 配体配体RPTKadaptorRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核进入细胞核转转录因子录因子基因表达。基因表达。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（因（erb-B、 kit、fms等）编码的受体等）编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 结构域结构域 (src homology 2 domain)细细胞胞内内某某些些连连接接物物蛋蛋白白共共有有的的氨氨基基酸酸序序列列，与与原原癌癌基基因因src编编码码的的酪酪氨氨酸酸蛋蛋白白激激酶酶区区同同源源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。SH2SH3医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导SOS (son of sevenless)一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与一种鸟苷酸释放因子，富含脯氨酸，可与Ras的的SH3结构域结合，促使结构域结合，促使GTP 与与GDP的交的交换。换。Ras蛋白蛋白原癌基因产物，类似于原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基，亚基，因其分子量小而被称为因其分子量小而被称为小小G蛋白蛋白。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导Raf蛋白蛋白具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)包包括括MAPK、MAPK激激酶酶（MAPKK）、MAPKK激激酶酶（MAPKKK），是是一一组组酶酶兼兼底底物的蛋白分子。物的蛋白分子。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导2. JAKs-STAT途径途径* JAKs (Janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)配体配体非催化性受体非催化性受体JAKsSTAT基因的转录基因的转录医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（五）核因子（五）核因子 B途径途径核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) TNFCer 等激酶系统等激酶系统病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波酯、双链酯、双链RNA等等PKA、PKC等等激活激活NF- B医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导该途径主要涉及机体防御反应、组织损该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长伤和应激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程的信息传递。抑制过程的信息传递。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（六）（六）TGF-途径途径医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 二、胞内受体介导的信息传递二、胞内受体介导的信息传递胞内受体胞内受体 核内受体核内受体 胞浆内受体胞浆内受体配体配体类固醇激素类固醇激素甲状腺激素甲状腺激素医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导胞内受体调节生理过程胞内受体调节生理过程医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导信息传递的交叉联系信息传递的交叉联系第第 四四 节节Cross Talk of Signal Transduction Pathways医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导信号通路信号通路特点特点：级联放大级联放大医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导信号通路信号通路特点特点：交叉对话交叉对话医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条信息途径信息途径2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用3. 一种信息分可作用于几条信息传递途径一种信息分可作用于几条信息传递途径医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导（三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径ANPNO, CO可溶性可溶性 GCPKGcGMP受体型受体型 GC医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导1、鸟苷酸环化酶（、鸟苷酸环化酶（GC）与）与cGMPGC在细胞内有两种存在形式：在细胞内有两种存在形式： 1 1、膜结合性、膜结合性GC: : 存在于细胞膜上。与配体（神经存在于细胞膜上。与配体（神经肽）结合后被激活，可将肽）结合后被激活，可将GTP分解成分解成cGMP。 2 2、可溶性的、可溶性的GC：需要另一种第二信使需要另一种第二信使NO来激活。来激活。NO与细胞内亚铁血红素（与细胞内亚铁血红素（NO受体）结合，受体）结合，激活其固有的鸟苷酸环化酶功能，从而将激活其固有的鸟苷酸环化酶功能，从而将GTP分分解成解成cGMP。 精氨酸NO合成酶NO+瓜氨酸Ca2+/钙调素任何使Ca2+增加的因素都能增强NO合成酶的活性。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导cGMP的合成和降解的合成和降解GTPGCcGMP PDECa2+ /Mg2+5- GMPPPiH2O医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导二、二、 cGMP cGMP信使体系信使体系医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷残基磷酸化。酸化。生物学效应生物学效应ANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。血压。NO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。PKG的功能的功能医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 cGMP作为第二信使调节细胞的生物学活性。作为第二信使调节细胞的生物学活性。（1）在视网膜光感受器上直接作用于离子通道；在视网膜光感受器上直接作用于离子通道；（2）在其他细胞在其他细胞，cGMP激活激活PKG。PKG通过磷通过磷酸化酶蛋白分子，调节细胞内代谢。如从而舒张酸化酶蛋白分子，调节细胞内代谢。如从而舒张血管平滑肌。血管平滑肌。 例如，临床上使用硝酸甘油治疗心绞痛。例如，临床上使用硝酸甘油治疗心绞痛。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导气体信号气体信号 例如：例如：* NO合酶（合酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸的胍精氨酸的胍基而产生基而产生NO。 *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO。 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导视网膜细胞中光受体介导的信号转导视网膜细胞中光受体介导的信号转导NaNa+ +通道通道光信号光信号磷酸二酯酶磷酸二酯酶细胞膜细胞膜cGMPcGMP5-GMP5-GMPG G蛋白蛋白光感受细胞光感受细胞光信号通过光感受细胞光信号通过光感受细胞激活激活G G蛋白，再激活磷酸二酯酶蛋白，再激活磷酸二酯酶后者使后者使cGMPcGMP分解为分解为5-GMP5-GMP，抑制抑制cGMPcGMP对对Na+Na+通道的活化，通道的活化，使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。使细胞膜处于超极化状态，以此传递兴奋信息。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导几种主要类型的酪氨酸激酶受体医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导离子通道型受体离子通道型受体细胞膜细胞膜nAchRnAchR、谷氨酸受体、谷氨酸受体甘氨酸受体、甘氨酸受体、GABA-RGABA-RGTP GDPGTP GDPG G蛋白偶联受体蛋白偶联受体跨膜受体跨膜受体具有酶活性受体具有酶活性受体催化区催化区酪氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白激酶型受体丝丝/ /苏氨酸蛋白激酶型受体苏氨酸蛋白激酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体酪氨酸蛋白磷酸酶型受体鸟氨酸环化酶型受体鸟氨酸环化酶型受体a a亚基与亚基与GTPGTP结合启动结合启动信号转导；与信号转导；与GDPGDP结结合信号转导终止合信号转导终止医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 配体配体( (各种生长因子各种生长因子/ /胰岛素胰岛素) )受体二聚体化受体二聚体化 自磷酸化自磷酸化通过通过SH2SH2结合位点结合位点偶联（含有偶联（含有SH2SH2结结构域）效应蛋白构域）效应蛋白医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导GAS MOLECULE医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导第五节第五节信号转导与疾病信号转导与疾病医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导一、受体异常与疾病一、受体异常与疾病u受体数量减少受体数量减少u受体亲和力降低受体亲和力降低u受体阻断型抗体的作用受体阻断型抗体的作用u受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷受体功能所需的协同因子或辅助因子缺陷u受体功能缺陷受体功能缺陷u受体后信号转导蛋白的缺陷受体后信号转导蛋白的缺陷医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病胰岛素受体与胰岛素抵抗性糖尿病医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导 雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征雄激素受体缺陷与雄激素抵抗征医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导受体抗体与重症肌无力医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导二、G蛋白与疾病霍乱霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化霍乱弧菌产生分泌的外毒素（霍乱毒素），有选择性的催化GsGs亚基上的精氨酸亚基上的精氨酸201201核糖化，使核糖化，使GTPGTP酶活性丧失，不能将酶活性丧失，不能将GTPGTP水解成水解成GDPGDP，从而使，从而使GsGs处于不可逆激活状态。处于不可逆激活状态。肢端肥大症和巨人症分泌生长激素（分泌生长激素（GHGH）过多的垂体腺瘤中，有）过多的垂体腺瘤中，有3040%3040%是由于是由于编编码码GsGs的基因突变的基因突变所致，其特征是所致，其特征是GsGs的精氨酸的精氨酸201201被半胱氨被半胱氨酸或组氨酸取代酸或组氨酸取代; ;或谷氨酰胺或谷氨酰胺227227被精氨酸或亮氨酸取代，这些被精氨酸或亮氨酸取代，这些突变抑制了突变抑制了GTPGTP酶活性，使酶活性，使GsGs处于持续激活状态处于持续激活状态，cAMPcAMP含量增含量增多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。多，垂体细胞生长和分泌功能活跃。医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导cAMP细胞胞内反应 AC（一）（一）cAMP信号转导通路信号转导通路PKA底物蛋白医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导四、肾上腺素四、肾上腺素cAMP通路糖原分解通路糖原分解应急反应应急反应（emergencyreaction）肾上腺素（肾上腺素（adrenalin） 医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导四、肾上腺素四、肾上腺素cAMP通路糖原分解通路糖原分解1.肾上腺素的分泌和释放肾上腺素的分泌和释放医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导肾上腺髓质肾上腺髓质嗜铬细胞嗜铬细胞医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导电压门控电压门控Ca2+通道开放通道开放电压闸门电压闸门Na+/Ca2+通通道开放，道开放，N型胆碱能受体型胆碱能受体(23)神经终末神经终末神神经经冲冲动动膜去极化膜去极化外外Ca2+内流内流Na+内流内流局部去极化局部去极化1.肾上腺素的分泌和释放肾上腺素的分泌和释放肾上腺素释放入血肾上腺素释放入血医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导无活性的无活性的磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶活化的活化的磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶b糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a糖原糖原1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖入血入血2.2.肾上腺素促进肝糖原分解肾上腺素促进肝糖原分解磷酸化磷酸化CREB糖异生酶类的转录糖异生酶类的转录肾上腺素肾上腺素肝细胞膜表面受体肝细胞膜表面受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）PKA活化的活化的PKAATPcAMP入核入核葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导肾上腺素肾上腺素肝细胞膜表面受体肝细胞膜表面受体G蛋白蛋白腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）糖原糖原1-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖葡萄糖葡萄糖入血入血3.3.糖原分解的停止糖原分解的停止ATPcAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶5 AMP无活性无活性PKA活化的活化的PKA无活性的无活性的磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶活化的活化的磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶b糖原磷酸化酶糖原磷酸化酶a磷酸酶磷酸酶磷酸酶磷酸酶医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导医学细胞生物学5五章第四节膜受体与信号转导