遗传代谢性疾病遗传代谢性疾病概念概念遗传病遗传病(genetic disease) (genetic disease) ：是人体由于遗传物是人体由于遗传物质结构或功能改变所导致的疾病质结构或功能改变所导致的疾病。分为三大类，分为三大类，即即基因病基因病（gene disordersgene disorders）、）、染色体病染色体病（chromosome disorderschromosome disorders）和）和体细胞遗传体细胞遗传病病（somatic genetic disorderssomatic genetic disorders） 遗传代谢病（遗传代谢病（inherited metabolic inherited metabolic disordersdisorders）：是因）：是因维持机体正常代谢所必需维持机体正常代谢所必需的某的某些由些由多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及多肽和（或）蛋白组成的酶、受体、载体及膜泵生物合成发生遗传缺陷膜泵生物合成发生遗传缺陷，即编码这类多肽，即编码这类多肽（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。（蛋白）的基因发生突变而导致的疾病。大多为大多为单基因病，属常染色体隐性遗传单基因病，属常染色体隐性遗传 概念概念遗传物质：包括细胞中的染色体（遗传物质：包括细胞中的染色体（chromosomechromosome）及其基因（及其基因（genegene）或）或DNADNA，染色体是细胞遗传物质，染色体是细胞遗传物质（基因）的载体（基因）的载体人类细胞染色体数为人类细胞染色体数为2323对（对（4646条），其中条），其中2222对对常染色体常染色体（autosomeautosome）, ,一对一对性染色体性染色体（sexchromosomesexchromosome）。正常男性的染色体核型为）。正常男性的染色体核型为4646，XYXY；正常女性的染色体核型为；正常女性的染色体核型为4646，XXXX正常人每一个配子（正常人每一个配子（卵子和精子卵子和精子）含有）含有2222条常染色体和一条性染色体条常染色体和一条性染色体X X或或Y Y，即，即2222X X或或22+Y22+Y的一个染色体组（的一个染色体组（chromosome setchromosome set），），称为单倍称为单倍体体（haploid,nhaploid,n） 概念概念基因：基因：是指能够表达和产生一定功能产物的核酸是指能够表达和产生一定功能产物的核酸序列（序列（DNADNA或或RNARNA）有三个基本特性：有三个基本特性：一是基因可自体复制一是基因可自体复制，使遗传，使遗传的连续性得到保持；的连续性得到保持；二是基因决定性状二是基因决定性状，即基因，即基因通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而通过转录和翻译决定多肽链氨基酸的顺序，从而决定某种酶或蛋白质的性质，表达某一性状；决定某种酶或蛋白质的性质，表达某一性状；三三是基因突变是基因突变（gene mutationgene mutation）即）即DNADNA分子中的碱分子中的碱基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生基序列发生变异，导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不改变，并可进行自体复制，其遗传性状亦因此不同，临床上就有可能出现遗传性疾病同，临床上就有可能出现遗传性疾病 可分为：可分为：（1 1）单基因病）单基因病 ；（；（2 2）线粒体病）线粒体病 ；（3 3）分子病；（）分子病；（4 4）多基因遗传病）多基因遗传病 。概念概念（1 1）单基因病：）单基因病：指一对主基因突变导致的疾指一对主基因突变导致的疾病病，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基，其遗传符合孟德尔定律。如果致病基因位于常染色体上，杂合状态下发病的称因位于常染色体上，杂合状态下发病的称为为常染色体显性（常染色体显性（ADAD）遗传病）遗传病；杂合状态；杂合状态下不发病，纯合状态下才发病的称下不发病，纯合状态下才发病的称常染色常染色体隐性（体隐性（ARAR）遗传病）遗传病。如果致病基因位于。如果致病基因位于X X染色体上，依传递方式不同，可分为染色体上，依传递方式不同，可分为X X连连锁显性或隐性遗传病锁显性或隐性遗传病概念（2 2）线粒体病：线粒体中所含的）线粒体病：线粒体中所含的DNADNA，含多，含多个环状双链结构的个环状双链结构的DNADNA分子（分子（mtDNAmtDNA）编码）编码多种多种tRNA,rRNAtRNA,rRNA及与细胞氧化磷酸化有关的及与细胞氧化磷酸化有关的酶，是酶，是独立于细胞核染色体外的遗传物质，独立于细胞核染色体外的遗传物质，称线粒体基因组称线粒体基因组，这些基因突变所导致的这些基因突变所导致的疾病，称线粒体基因病疾病，称线粒体基因病。由于精子不含由于精子不含mtDNA,mtDNA,其表达是经母系遗传的其表达是经母系遗传的，现发现，现发现100100余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有余种疾病与线粒体基因突变或结构异常有关，关，如帕金森病，母系遗传性糖尿病等如帕金森病，母系遗传性糖尿病等概念概念（3 3）分子病：）分子病：是调控生物大分子（如蛋白质是调控生物大分子（如蛋白质分子）合成的基因突变导致生物大分子结分子）合成的基因突变导致生物大分子结构或数量改变所致的疾病构或数量改变所致的疾病，可涉及血红蛋，可涉及血红蛋白（如血红蛋白病、地中海病）、血浆蛋白（如血红蛋白病、地中海病）、血浆蛋白（血友病、肝豆状核变性等）、细胞受白（血友病、肝豆状核变性等）、细胞受体蛋白（遗传性高脂蛋白血症等），膜转体蛋白（遗传性高脂蛋白血症等），膜转运蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良运蛋白（先天性葡萄糖、半乳糖吸收不良综合征、胱氨酸尿症等）和酶蛋白（半乳综合征、胱氨酸尿症等）和酶蛋白（半乳糖血症、苯丙酮尿症等）糖血症、苯丙酮尿症等） 概念概念（4 4）多基因遗传病：）多基因遗传病：由多对基因与环境共同由多对基因与环境共同作用产生的遗传病作用产生的遗传病。这些基因单独对遗传。这些基因单独对遗传性状的作用较小，性状的作用较小，称为微效基因称为微效基因（minor minor genegene）, ,几种微效基因累加起来，就产生明几种微效基因累加起来，就产生明显的表型效应显的表型效应，如高血压、糖尿病等，如高血压、糖尿病等 概念概念 2.2.染色体病染色体病 是由于人是由于人类染色体数目异常或类染色体数目异常或结构畸变结构畸变（structural aberrationstructural aberration）所引）所引起的疾病，起的疾病，可分为常染色体病和性染色体可分为常染色体病和性染色体病两大类病两大类。 3. 3.体细胞遗传病体细胞遗传病 是体细胞中的遗传物是体细胞中的遗传物质改变所引起的疾病质改变所引起的疾病。如各种肿瘤的发病。如各种肿瘤的发病都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基都涉及到特定组织细胞中的染色体和癌基因或抑癌基因的变化，因或抑癌基因的变化，故属体细胞遗传病故属体细胞遗传病。某些先天性畸形亦属此范畴领域某些先天性畸形亦属此范畴领域 染色体病染色体病 染色体病（染色体病（chromosome disorderchromosome disorder）是由于先天）是由于先天性染色体数目或（和）结构畸变而形成的疾病，性染色体数目或（和）结构畸变而形成的疾病，常常造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓造成机体多发畸形、智力低下、生长发育迟缓和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合和多系统的功能障碍，又称之为染色体畸变综合征（征（chromosomal aberration syndromechromosomal aberration syndrome） 正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的正常情况下体细胞具有分别来自父、母双方的两个染色体组（两个染色体组（单倍体单倍体），即），即2323对染色体，称为对染色体，称为二倍体二倍体（diploid,2ndiploid,2n）。按照各对染色体的大小、）。按照各对染色体的大小、着丝粒位置的不同，可将染色体分为着丝粒位置的不同，可将染色体分为A AG7G7个组，个组，将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分将一个细胞的全部染色体按标准配对排列进行分析诊断，即是析诊断，即是核型分析核型分析（karyotype analysiskaryotype analysis）染色体病染色体病（一）染色体畸变（一）染色体畸变人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变人类染色体的畸变包括染色体数目异常和结构畸变两大类两大类（二）染色体畸变的原因（二）染色体畸变的原因 1. 1.母亲妊娠年龄过大母亲妊娠年龄过大2.2.放射线放射线3.3.病毒感染病毒感染 EB EB病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、流行性腮腺炎病毒、风疹病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。病毒、肝炎病毒等都可造成胎儿染色体畸变。4.4.化学因素化学因素 许多化学药物（如抗代谢药物、抗许多化学药物（如抗代谢药物、抗癫痫药物等）和农药、毒物（如苯、甲苯、砷癫痫药物等）和农药、毒物（如苯、甲苯、砷等）可致染色体畸变增加。等）可致染色体畸变增加。5.5.遗传因素遗传因素 染色体异常的父母可将畸变的染色染色体异常的父母可将畸变的染色体遗传给下一代体遗传给下一代 三体核型染色体复制染色体插入染色体插入染色体转位染色体转位染色体突变染色体突变染色体病染色体病（三）、染色体病的临床特征（三）、染色体病的临床特征1.1.常染色体病常染色体病 即常染色体数目异常或结构畸变所即常染色体数目异常或结构畸变所产生的综合征，其共同的特征为：产生的综合征，其共同的特征为：（1 1）生长发育）生长发育迟缓（迟缓（2 2）智能发育落后（）智能发育落后（3 3）多发性先天畸形）多发性先天畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹理改变。最常见的是最常见的是2121三体综合征，其次是三体综合征，其次是1818三体综三体综合征，合征，1313三体综合征及三体综合征及5P5P综合征等。综合征等。2.2.性染色体病性染色体病 即性染色体即性染色体X X或或Y Y数目异常或结构的数目异常或结构的畸变。畸变。一般没有常染色体病严重，常伴有性征发一般没有常染色体病严重，常伴有性征发育障碍或异常育障碍或异常，最常见的是，最常见的是TurnerTurner综合征、综合征、KlinefelterKlinefelter综合征，其次尚有综合征，其次尚有XYYXYY、多、多X X等等。染色体病染色体病（四）染色体核型分析的指征（四）染色体核型分析的指征（1 1）怀疑患有染色体病者）怀疑患有染色体病者（2 2）有多种先天性畸形）有多种先天性畸形（3 3）明显生长发育障碍或智能发育障碍）明显生长发育障碍或智能发育障碍（4 4）性发育异常或不全）性发育异常或不全（5 5）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产）孕母年龄过大、不孕或多次自然流产（6 6）有染色体畸变家族史）有染色体畸变家族史 遗传代谢病（一）遗传代谢病的种类（一）遗传代谢病的种类1.1.糖代谢缺陷糖代谢缺陷 半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累半乳糖血症、果糖不耐症、糖原累积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸积病、蔗糖和异麦芽糖不耐症、乳酸及丙酮酸中毒等。中毒等。2.2.氨基酸代谢缺陷氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑苯丙酮尿症、酪氨酸血症、黑酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同酸尿症、白化病、枫糖尿病、异戊酸血症、同型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸型胱氨酸尿症、先天性高氨酸血症、高甘氨酸血症等。血症等。3.3.脂类代谢缺陷脂类代谢缺陷 如肾上腺脑白质营养不良、如肾上腺脑白质营养不良、GM1GM1神神经节苷脂病、经节苷脂病、GM2GM2神经节苷脂病、中链脂肪酸神经节苷脂病、中链脂肪酸酰基辅酶酰基辅酶A A脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病脱氢酶缺乏、尼曼匹克病和戈雪病等。等。4.4.金属代谢病金属代谢病 如肝豆状核变性（如肝豆状核变性（WilsonWilson病）和病）和MenkesMenkes病等病等 遗传代谢病遗传代谢病（二）遗传代谢病的代谢紊乱 本病的代谢紊乱表现为以下几个方面：（1）代谢终末产物缺乏，正常人体所需的产物合成不足或完全不能合成，临床上出现相应症状，如缺乏葡萄糖6磷酸酶的糖原累积症，肝糖原分解葡萄糖不足，在饥饿或进食延迟时出现低血糖。（2）受累代谢途径的中间和（或）旁路代谢产物蓄积，引起相应的细胞、器管肿大，出现毒性和代谢紊乱，如苯丙酮尿症、半乳糖血症等。（3）代谢途径受阻，物质的供能和功能障碍导致功能不足，如糖代谢缺陷、先天性高乳酸血症等。遗传代谢病遗传代谢病（三）遗传代谢病常见的症状与体征（三）遗传代谢病常见的症状与体征 本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚本病的临床症状多种多样，随年龄不同尚有差异，全身各器官均可受累。有差异，全身各器官均可受累。大多有神大多有神经系统受累的表现以及消化系统的症状经系统受累的表现以及消化系统的症状，此外还有此外还有代谢紊乱代谢紊乱，容貌异常容貌异常，毛发皮肤毛发皮肤色素改变，尿液的特殊气味等色素改变，尿液的特殊气味等 遗传代谢病遗传代谢病遗传代谢病常见的临床表现遗传代谢病常见的临床表现累积系统累积系统 临床表现临床表现神经系统神经系统 智能障碍智能障碍 激惹或淡漠激惹或淡漠 惊厥惊厥 运动障碍运动障碍 嗜睡昏迷嗜睡昏迷 肌张力改变肌张力改变消化系统消化系统 喂养困难喂养困难 食欲不振食欲不振 恶心呕吐恶心呕吐 黄疸肝黄疸肝大大 腹胀腹泻腹胀腹泻 肝功异常肝功异常代谢紊乱代谢紊乱 低血糖低血糖 高氨血症高氨血症 代谢性酸中毒代谢性酸中毒 酮中酮中毒毒 乳酸酸中毒乳酸酸中毒呼吸循环呼吸循环 呼吸窘迫呼吸窘迫 心力衰竭心力衰竭 心律异常心律异常遗传代谢病遗传代谢病 （四）遗传代谢病的诊断（四）遗传代谢病的诊断 有赖于各项实验室检查。根据临床有赖于各项实验室检查。根据临床特点和病史，特点和病史，由简到繁，由出筛到精确，由简到繁，由出筛到精确，选择相应的实验检查选择相应的实验检查。遗传代谢病遗传代谢病1.1.尿液的检查尿液的检查 （1 1）尿的色泽与气味尿的色泽与气味：有些代谢：有些代谢产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现产物从尿液中大量排出，可使尿液呈现特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿特殊的颜色和气味。如尿蓝母使尿呈蓝色；而尿黑酸呈蓝棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿黑酸呈蓝棕色；卟啉则呈红色。如前所述，尿液的特殊嗅味更有提示作用。（液的特殊嗅味更有提示作用。（2 2）尿液中还原物尿液中还原物试验试验：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、：尿液中的半乳糖、果糖、葡萄糖、草酸、4 4羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步羟基苯丙酮酸等还原物质均可检出，为进一步选择检查提供帮助。（选择检查提供帮助。（3 3）尿液筛查试验尿液筛查试验，常用的，常用的有：三氯化铁试验，二硝基苯肼（有：三氯化铁试验，二硝基苯肼（DNPHDNPH）试验，）试验，硝普盐试验，甲苯胺蓝试验硝普盐试验，甲苯胺蓝试验遗传代谢病遗传代谢病 尿液具有特殊气味的代谢病尿液具有特殊气味的代谢病 疾病疾病 排泄过多的代谢物排泄过多的代谢物 气味气味 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 苯乙酸苯乙酸 霉臭味或鼠霉臭味或鼠尿味尿味 枫糖尿病枫糖尿病 支链支链 酮酸酮酸 焦糖味焦糖味 异戊酸血症异戊酸血症 异戊酸异戊酸 汗脚臭味汗脚臭味 高甲硫氨尿症高甲硫氨尿症 酮基酮基 甲基丁酸甲基丁酸 卷心菜味卷心菜味 三甲基氨尿症三甲基氨尿症 腐鱼臭味腐鱼臭味 酪氨酸血症酪氨酸血症 恶臭、鱼臭恶臭、鱼臭 遗传代谢病遗传代谢病表三表三 遗传代谢病的尿筛查遗传代谢病的尿筛查 病种病种 三氯化铁试验三氯化铁试验 二硝基苯肼试验二硝基苯肼试验 硝普盐试验硝普盐试验 甲苯胺蓝试验甲苯胺蓝试验 苯丙酮尿症苯丙酮尿症 绿色绿色 酪氨酸血症酪氨酸血症 淡绿色淡绿色 枫糖尿症枫糖尿症 海蓝海蓝 组氨酸血症组氨酸血症 棕绿棕绿 丙酸血症丙酸血症 紫色紫色 甲基丙二酸尿症甲基丙二酸尿症 紫色紫色 同型胱氨酸尿症同型胱氨酸尿症 胱氨酸尿症胱氨酸尿症 粘多糖病粘多糖病 遗传代谢病遗传代谢病2.2.血液生化监测血液生化监测 如血糖、血电解质、肝肾功能、如血糖、血电解质、肝肾功能、胆红素、血氨、血气分析等项检查胆红素、血氨、血气分析等项检查3.3.氨基酸分析氨基酸分析 可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：可进行血、尿液氨基酸分析，指征是：（1 1）家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似家族中已有确诊为遗传性代谢病患者或类似症状疾病患者症状疾病患者；（；（2 2）高度怀疑为氨基酸、有机酸高度怀疑为氨基酸、有机酸代谢缺陷者代谢缺陷者（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血（有代谢性酸中毒、酮尿症、高氨血症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）症、低血糖、血及尿肌酐含量降低、尿路结石等）；（；（3 3）不明原因的脑病不明原因的脑病（昏睡、惊厥、智能障碍（昏睡、惊厥、智能障碍等）；（等）；（4 4）疾病饮食治疗监测疾病饮食治疗监测遗传代谢病遗传代谢病4.4.有机酸分析有机酸分析 人体内的有机酸来源于碳水人体内的有机酸来源于碳水化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、化合物、脂肪酸、氨基酸代谢以及饮食、药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进药物等，可通过尿液、血浆、脑脊液等进行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征行有机酸分析，以尿液最为常用。其指征大致同氨基酸分析：大致同氨基酸分析：（1 1）不明原因的代谢）不明原因的代谢异常异常；（；（2 2）疑诊为有机酸或氨基酸病；疑诊为有机酸或氨基酸病；（3 3）疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍疑为脂肪酸代谢及能量代谢障碍；（4 4）不明原因的肝大、黄疸等不明原因的肝大、黄疸等；（；（5 5）不不明原因的神经肌肉疾病明原因的神经肌肉疾病；（；（6 6）多系统进行多系统进行性损害等性损害等遗传代谢病遗传代谢病 目前根据国家“母婴保健法”的规定：已对先天性甲状腺功能减低症、苯丙酮尿症展开新生儿筛查，以期尽早确诊和治疗。有的地区开展了血红蛋白病、有机酸尿症的高危筛查，并正逐步扩大筛查范围