目目 录录第二十七章第二十七章 基因与疾病基因与疾病GENE AND DISEASE目目 录录第一节第一节 基因与疾病概述基因与疾病概述Introduction to Genes and Diseases目目 录录一种正常表型一种正常表型 正常基正常基因型因型一种异常表型一种异常表型 异常基异常基因型因型一、人类所有疾病均可视为基因病一、人类所有疾病均可视为基因病 疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可疾病是典型的异常表型；在逻辑上，可推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。推定每种疾病都存在与其异常表型相对应的基因型。目目 录录 按按照照参参与与疾疾病病发发生生过过程程的的基基因因的的性性质质和和来来源源，可可将将基基因病分为因病分为3大类大类: 单单基基因因病病（monogenic disease）:单单基基因因病病由由一一种种基基因所引致。因所引致。 多多基基因因病病（polygenic disease）:多多基基因因病病由由数数目目不不等等、作用不同的若干种基因相互协作而引起。作用不同的若干种基因相互协作而引起。 获获得得性性基基因因病病（acquired genetic disease）:获获得得性性基基因因病病则则是是由由外外源源性性病病原原体体携携带带其其致致病病基基因因或或毒毒力力基基因因侵侵入入人体细胞后所引起。人体细胞后所引起。 不不论论何何种种基基因因病病，皆皆可可通通过过某某种种或或某某些些基基因因型型、等等位位基基因因的的作作用用而而发发生生。一一种种基基因因可可参参与与不不同同的的发发病病过过程程，不不同同基基因因的的相相互互作作用用可可参参与与同同一一种种发发病病过过程程，表表现现出出疾疾病病发发生的基因机制的复杂性和异质性。生的基因机制的复杂性和异质性。目目 录录等位基因和基因型等位基因和基因型 位位于于一一对对同同源源染染色色体体的的同同一一位位置置（基基因因型型）上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。上、控制相对性状的两个不同形式的基因叫等位基因。 一一个个基基因因由由于于突突变变（包包括括中中性性突突变变）可可形形成成2 2个个以以上上的的等等位位基基因因，不不同同的的等等位位基基因因可可产产生生不不同同的的遗遗传传特特征征的的变变化化，同同时时控控制制相相对对性性状状的的显显、隐隐性性关关系系和和遗遗传传效效应应。如如由由突突变变形形成成的的多多种种等等位位基基因因可可产产生生多多种种异常表型。异常表型。目目 录录在在个个体体中中，等等位位基基因因的的某某个个形形式式（显显性性的的）可可以以比比其其他他形形式式（隐隐性性的的）表表达达得得多多。基基因因多多态态性性造造成成等等位位基基因因多多样样化化，可可能能是是人人类类在在进进化化过过程程中中抵抵御御不不良良环环境境因因素素的的一一种种适适应应性性表表现现，对对维维持持种种群群的的生生存存和和延延续续具具有有重重要要的的生生物物学学意意义义，如如HLAHLA每每一一对对等等位位基基因因均均为为共共显显性性，从从而而大大大大增增加加了了人人群群中中某某些些基基因因表表现型的多样化。现型的多样化。在在特特定定情情况况下下，存存在在等等位位基基因因排排斥斥现现象象，即即二二倍倍体体细细胞胞中中某某一一基基因因的的两两个个等等位位基基因因中中只只有有一一个个表表达达，另另一一个个失失效效。例例如如B B细细胞胞2 2个个H H链链位位点点和和2 2个个L L链链位位点点中中分分别别只只有有1 1个个得得到到表表达达，故故在在浆细胞中只能合成一种类型的浆细胞中只能合成一种类型的H H链和链和L L链。链。一一对对相相同同的的等等位位基基因因称称纯纯合合等等位位基基因因，一一对对不不同同的的等等位位基基因因称称杂杂合合等等位位基基因因。生生物物体体特特定定的的等等位位基基因因组组则则称称为为基基因因型型。基基因因型型是是产产生生表表型型的的遗遗传传学学基基础础。在在同同一一种种群群中中可可因因出出现现少少数突变而产生新的基因型。数突变而产生新的基因型。 目目 录录 指指由由于于基基因因与与环环境境因因素素相相互互作作用用所所引引起起的的在在细细胞胞、器器官官和和整整体体水水平平可可检检测测到到和和可可观观察察到到的的特特征征或或性性状状。具具有有同同种种基基因因型型的的生生物物在在不不同同环环境境条条件件下下可可表表现现出出不不同同的的表表型型，具具有有相相同同基基因因型型的的生生物物和和细细胞胞可可因因基基因因表表达达谱谱和和表表达达程程度度不不同同而而呈呈现现不不同同的的表表型型。此此外外，具具有有不不同同基基因因型型的的生生物物若若带带有有同同一一个个显显性基因，也可表现出相同的表型。性基因，也可表现出相同的表型。表型表型/表现型表现型目目 录录 疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是疾病基因参与疾病发生过程，并非完全是基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背基因本身特性所致，而是其基因型在一定的遗传背景和环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所景和环境因素影响下进行的，其复杂的相互作用所形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗形成的结果表明了该基因型在个体对特定疾病的遗传易感性程度（遗传度）。传易感性程度（遗传度）。二、疾病基因与遗传易感性有关二、疾病基因与遗传易感性有关（一）疾病基因的遗传易感性程度（一）疾病基因的遗传易感性程度 与遗传方式有关联性与遗传方式有关联性目目 录录1.若若遗遗传传易易感感性性程程度度达达到到100，表表明明该该基基因因型型在在发发病病过过程程中中起起主主要要作作用用，亦亦即即遗遗传传因因素素起起决决定定性性作作用用，单单基因遗传病属于这种情况。基因遗传病属于这种情况。2.若若遗遗传传易易感感性性程程度度低低于于100，大大于于50，表表明明该该基基因因型型在在发发病病过过程程中中起起重重要要作作用用，但但环环境境因因素素也也在在其其中中起到重要作用。起到重要作用。3.若若遗遗传传易易感感性性程程度度低低于于50，则则表表明明环环境境因因素素在在发发病病过过程程中中起起的的作作用用比比遗遗传传因因素素（基基因因型型）为为大大。多多基基因因遗传病属后两种情况。遗传病属后两种情况。目目 录录部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）部分多基因疾病的遗传易感性程度（参考值）疾病疾病发病率（）发病率（）遗传易感性程度（）遗传易感性程度（）精神分裂症精神分裂症1.01.08080哮喘哮喘4.04.08080早发型糖尿病早发型糖尿病0.200.207575迟发型糖尿病迟发型糖尿病2102103535冠心病冠心病2.502.506565原发性高血压原发性高血压102010206262消化性溃疡消化性溃疡4.04.03737唇裂或腭裂唇裂或腭裂0.170.177676先天性心脏病先天性心脏病0.500.503535先天性幽门狭窄先天性幽门狭窄0.300.307575脊柱裂脊柱裂0.300.306060目目 录录 疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传疾病基因所具有的遗传易感性程度与遗传方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，方式有重要的关联性。这决定了从遗传学角度看，疾病基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的疾病基因遗传的并不是疾病本身，而是是对疾病的易感性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类易感性。疾病基因与遗传方式相配合，构成不同类型的基因病。型的基因病。目目 录录 目前已知的基因病有目前已知的基因病有5种遗传方式，形成种遗传方式，形成5大类遗传病大类遗传病1.染色体病染色体病2.单单基基因因遗遗传传病病: 单单基基因因遗遗传传病病达达6000多多种种，涉涉及及位位于于常常染染色色体体和和性性染染色色体体上上致致病病基基因因的的显显性性遗遗传传、隐隐性性遗遗传传或或交交叉叉遗遗传传等等方方式式，这这些些遗遗传传方方式式符符合合孟孟德德尔尔遗遗传传定定律律，引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。引起质量性状改变，致病基因与疾病的因果关系明确。3.多多基基因因遗遗传传病病: 多多基基因因遗遗传传病病的的性性状状受受许许多多基基因因控控制制，其其中中每每个个基基因因的的作作用用都都比比较较微微弱弱，称称之之为为微微效效基基因因，无无显显性性、隐隐性性遗遗传传之之分分，但但它它们们的的综综合合作作用用可可产产生生共共显显性性的效应，即数量性状。的效应，即数量性状。4.线粒体病线粒体病: 遗传方式比较复杂。遗传方式比较复杂。目目 录录5.5.体体细细胞胞遗遗传传病病: : 遗遗传传方方式式比比较较复复杂杂。例例如如肿肿瘤瘤，一一般般认认为为散散发发性性肿肿瘤瘤主主要要是是由由于于体体细细胞胞中中特特定定基基因因改改变变而而引引起起体体细细胞胞突突变变所所致致。体体细细胞胞特特定定基基因因改改变变可可遗遗传传给给下下一一代代体体细细胞胞，但但不不能能在在亲亲代代个个体体与与子子代代个个体体之之间间遗遗传传。这这一一类类肿肿瘤瘤也也存存在在遗遗传传易易感感基基因因，但但其其对对肿肿瘤瘤形形成成的的贡贡献献度度都都很很低低，它它们们与与环环境境因因素素相相互互作作用用产产生生的的综综合合效效应应在在肿肿瘤瘤形形成成中中发发挥挥了了一一定定作作用用。对对于于某某些些家家族族性性肿肿瘤瘤，其其发发生生可可能能由由主主效效基基因因所所决决定定，主主效效基基因因按按照照孟孟德德尔尔遗遗传传方方式式起起作作用用。质质量量性性状状比比较较容容易易采采用用孟孟德德尔尔遗遗传传的的分分析析方方法法来来分分析析，而而数数量量性性状状难难以以采采用用通通常常的的遗遗传传分分析析方方法法进进行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。行分析，需采用适宜的遗传统计学方法进行分析。目目 录录1.酶（酶（enzyme）2.调节蛋白（调节蛋白（modulator protein）3.受体（受体（receptor）4.转录因子（转录因子（transcription factor）5.细胞内基质（细胞内基质（intracellular matrix）6.细胞外基质（细胞外基质（extracellular matrix）7.跨膜转运体（跨膜转运体（transmembrane transporter）8.离子通道（离子通道（channel）9.细胞信号转导分子（细胞信号转导分子（cell signalling）10.激素（激素（hormone）11.细胞外转运体（细胞外转运体（extracellular transporter）12.免疫球蛋白（免疫球蛋白（immunoglobulins）13.其他其他14.未确定基因产物功能者未确定基因产物功能者（二）（二）14类基因对单基因遗传病发生贡献率不同类基因对单基因遗传病发生贡献率不同 根据目前已确定的根据目前已确定的1000多个单基因遗传病致病基因的归纳多个单基因遗传病致病基因的归纳统计，按其表达产物的功能来划分，共包括统计，按其表达产物的功能来划分，共包括14个大类基因：个大类基因：目目 录录贡 献献 率率 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141. 1. 未知基因未知基因 2. 2. 酶基因酶基因 3. 3. 调节蛋白基因调节蛋白基因 4. 4. 受体基因受体基因 5. 5. 转录因子基因转录因子基因 6. 6. 细胞内基质基因细胞内基质基因 7. 7. 细胞外基质基因细胞外基质基因 8. 8. 跨膜转运体基因跨膜转运体基因 9. 9. 离子通道基因离子通道基因 10. 10. 其他其他 11. 11. 细胞细胞信号转导分子基因信号转导分子基因 12. 12. 激素基因激素基因 13. 13. 细胞外转运体基因细胞外转运体基因 14. 14. 免疫球蛋白基因免疫球蛋白基因疾病基因对疾病发生的贡献率疾病基因对疾病发生的贡献率目目 录录 正常基因称为正常基因称为野生型基因野生型基因：具有野生型基因的细：具有野生型基因的细胞或个体称为胞或个体称为野生型野生型（wild type）。）。 基因突变（基因突变（gene mutation）：携带突变基因的）：携带突变基因的各种类型的细胞或个体称为各种类型的细胞或个体称为突变体或突变型突变体或突变型（mutant）。）。三、基因突变可能诱发疾病三、基因突变可能诱发疾病（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变（一）基因突变指基因内各种类型的结构改变目目 录录基因突变来源于：基因突变来源于：自自发发突突变变（spontaneous mutation）:自自发发突突变变来来自自DNA复复制制、基基因因转转录录和和DNA损损伤伤修修复复等等过过程程中中的的碱碱基基错错配配、缺缺失失或或重重复复等等，发发生生频频率率很很低低（10-1010-9），是是引引起起人人类类单单基基因遗传病的重要病因性突变。因遗传病的重要病因性突变。诱诱发发突突变变（induced mutation）:诱诱发发突突变变由由诱诱变变剂剂所所引引起起，诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。诱变剂包括化学的、物理的和生物的诱变剂。 不不论论何何种种突突变变，都都具具有有随随机机性性、低低频频性性和和可可逆逆性性等等共共同同的的特特性性。一一个个基基因因内内部部如如只只有有一一个个位位点点的的突突变变（点点突突变变），可通过可通过回复突变回复突变的手段使其恢复为野生型基因。的手段使其恢复为野生型基因。目目 录录这些影响包括以下情况：这些影响包括以下情况： 产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病；产生疾病表型，引起单基因遗传性疾病； 引起致死突变，如死胎和自然流产；引起致死突变，如死胎和自然流产； 产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程；产生遗传易感性，参与复杂性状疾病发病过程； 增增强强某某些些表表型型特特征征，如如血血红红蛋蛋白白S基基因因突突变变杂杂合合子子比比之之正正 常的血红蛋白常的血红蛋白A纯合子具有抗恶性疟疾的能力；纯合子具有抗恶性疟疾的能力； 造造成成正正常常人人群群的的遗遗传传异异质质性性和和个个体体差差异异，例例如如不不同同的的血血清清蛋蛋白白谱谱、ABO血血型型、HLA类类型型和和同同工工酶酶谱谱等等，可可对对输输血血配配型型、同同种种异异体体器器官官移移植植排排斥斥反反应应、对对药药物物与与毒毒物物的的不不同同反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异；反应性以及对病原体的敏感性等表现型产生差异； 作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。作为基因多态性的标记，对机体不产生可察觉的效应。（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表（二）基因突变产生的生物学效应是对野生型表型不同程度的影响型不同程度的影响目目 录录由上可见，由上可见， 基因突变在多数情况下对人类健康产生基因突变在多数情况下对人类健康产生有害有害效应，但在某些情况下也表现出效应，但在某些情况下也表现出有利有利的表型，的表型，同时还满足了同时还满足了进化进化的需要。的需要。目目 录录若若突突变变基基因因发发生生在在体体细细胞胞，这这种种突突变变的的效效应应可可在在增增殖殖的的体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。体细胞中遗传，但不能在个体代间遗传。生生殖殖细细胞胞在在减减数数分分裂裂期期对对环环境境因因素素具具有有较较高高的的敏敏感感性性，其其基基因因突突变变发发生生率率比比体体细细胞胞高高，如如果果突突变变基基因因为为显显性性遗遗传传，其其效效应应可可通通过过受受精精卵卵而而直直接接遗遗传传给给后后代代并并立立即即在在子子代代中中表表现现出出来来，如如果果突突变变基基因因为为隐隐性性遗遗传传，其其效效应应受受到到正正常常等等位位基基因因的的掩掩盖盖作作用用，只只在在承承受受了了两两个个突突变变等等位位基基因因的的子子代代个个体体中中表表现现出出来来。如如果果基基因因突突变变发发生生在在配配子子发发生生的的早早期期阶阶段段，接接受受两两个个突突变变等等位位基基因因几几率率增增加加，在在后后代中表现突变基因效应的几率随之增加。代中表现突变基因效应的几率随之增加。（三）基因突变的生物学效应随不同遗传（三）基因突变的生物学效应随不同遗传方式而表现不同方式而表现不同目目 录录 很很多多复复杂杂性性状状疾疾病病具具有有家家族族聚聚集集性性和和一一定定的的遗遗传传倾倾向向，但但遗遗传传模模式式复复杂杂、不不明明，外外显显率率低低，不不符符合孟德尔遗传规律。合孟德尔遗传规律。 这这类类疾疾病病的的易易感感基基因因也也会会发发生生不不同同类类型型的的基基因因突突变变，这这些些突突变变中中多多数数与与疾疾病病易易感感性性相相关关， 少少数数可可产生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。产生类似单基因病的特殊类型复杂疾病。 如如2 2型型糖糖尿尿病病中中已已鉴鉴定定出出几几种种特特殊殊类类型型，命命名为名为MODYMODY，各由特定基因的点突变所引起。，各由特定基因的点突变所引起。目目 录录 基基因因中中某某种种突突变变在在人人群群中中发发生生频频率率1，属属于于基基因因多多态态性性，该该突突变变为为中中性性突突变变。基基因因多多态态性性本本身身可可能能与与某某些些疾疾病病的的易易感感性性相相关关，也也可可作作为为遗遗传传标标记记，用用于于在在基基因因组范围内定位和鉴定疾病基因。组范围内定位和鉴定疾病基因。 如如果果在在人人群群中中，基基因因突突变变频频率率1，则则不不属属于于多多态态性性，有有可可能能是是致致病病突突变变，欲欲确确认认其其是是否否为为致致病病突突变变，至至少需具备少需具备2个方面基本的证据：个方面基本的证据： 在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，在人群中确认只在病患者个体中出现该突变，是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。是在病患者家系中，只有患病者才出现该突变。（四）讨论基因突变与疾病关系时需（四）讨论基因突变与疾病关系时需考虑几个因素考虑几个因素 1 1致病突变与基因多态性有别致病突变与基因多态性有别目目 录录 目前已发现人类基因组目前已发现人类基因组DNA的突变有数万种，归纳的突变有数万种，归纳成以下几种主要类型：成以下几种主要类型：n碱基置换（点突变）碱基置换（点突变） : 60n缺失缺失: 约约22n插入插入/重复重复n复合重组复合重组 这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致这几种主要类型的突变成为单基因遗传病的主要致病突变，据统计，约病突变，据统计，约60遗传病存在特定的基因的碱基遗传病存在特定的基因的碱基置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临置换。单基因遗传病通常发病率较低或很低，但只要临床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁床上确认先证者并有完整的家系样本和资料，采用连锁分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。分析和现代分子遗传学方法，通常不难鉴定其致病基因。2 2单基因遗传病与主要基因突变有关单基因遗传病与主要基因突变有关9595以上以上目目 录录 对对于于常常见见的的多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病，也也涉涉及及上上述述各各种种类类型型突突变变，但通常它们只是但通常它们只是基因突变（基因突变（gene mutation）。）。 由由于于涉涉及及突突变变和和候候选选易易感感基基因因数数量量较较多多，每每个个基基因因对对疾疾病病发发生生的的贡贡献献率率又又小小，故故筛筛查查、鉴鉴定定和和克克隆隆此此类类疾疾病病的的易易感感基基因因难难度度较大，到目前为止，大致上经过了较大，到目前为止，大致上经过了3个阶段：个阶段：n候选基因筛查策略（候选基因筛查策略（candidate gene strategy）阶段；）阶段；n基因组定位扫描（基因组定位扫描（genome - wild scanning）阶段；）阶段；n基因组关联研究（基因组关联研究（genome - wild association study, GWAS）阶段。）阶段。 目目前前国国际际上上对对数数十十种种人人类类最最常常见见的的多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病如如冠冠心心病病、高高血血压压、糖糖尿尿病病、癌癌症症、精精神神神神经经性性疾疾病病、骨骨质质疏疏松松症症，肥肥胖胖. 进行了进行了GWAS， 鉴定出众多候选的疾病易感基因。鉴定出众多候选的疾病易感基因。3.3.多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多多基因病涉及突变和候选易感基因数量较多目目 录录 “常常 见见 病病 常常 见见 变变 异异 体体 ”（ common disease - common variant）模模型型：每每种种疾疾病病都都存存在在共共同同的的基基因因变变异异体体，而而且且这这些些基基因因变变异异体体在在远远祖祖时时期期就就已已形形成成并并一一直直遗传下来。遗传下来。 按按照照这这一一理理论论模模型型，采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法即即可可找找到到有有明明确确疾疾病病表表型型的的基基因因变变异异体体，而而事事实实上上，有有许许多多疾疾病病采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法找找不不到到与与疾疾病病表表型型相相关关的的基因变异体。基因变异体。4 4鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键鉴定致病或与疾病相关的基因变异体是关键目目 录录 “常常见见病病稀稀有有变变异异体体”（common disease - rare variant）模模型型：不不少少疾疾病病的的基基因因变变异异体体不不是是由由其其祖祖先先遗遗传传而来，而是在较近时期突变而来。而来，而是在较近时期突变而来。 可可见见，根根据据后后一一种种理理论论模模型型，单单纯纯采采用用常常规规的的遗遗传传分分析析方方法法难难以以奏奏效效，而而必必须须采采用用多多方方面面的的分分析析手手段段，特特别别是是随随着着基基因因组组深深度度测测序序技技术术和和基基因因组组信信息息学学的的深深入入发发展展，为为鉴鉴定定致致病病的的或或与与疾疾病病相相关关的的基基因因变变异异体体（特特别别是是稀稀有有突突变变体）提供了有力的手段。体）提供了有力的手段。目目 录录 近近年年来来，在在已已被被鉴鉴定定的的疾疾病病相相关关的的基基因因变变异异体体中中，除除了了上上述述提提到到的的几几种种主主要要类类型型基基因因突突变变外外，还还发发现现了了一一些些其其他他变变异异体体形形式式，这这里里特特别别提提出出稀稀有有变变异异体体和和拷拷贝贝数数变变异异体体这这两两种种变异体。变异体。 稀稀有有变变异异体体是是基基因因序序列列小小的的改改变变（重重复复或或缺缺失失）。Gardner综综合合征征（表表现现为为软软组组织织、骨骨骼骼、脏脏器器发发育育异异常常和和畸畸形形）和和精精神神分分裂裂症症等等疾疾病病均均存存在在比比正正常常人人高高数数倍倍的的稀稀有有变变异异体。体。 拷拷贝贝数数变变异异（copy number variations, CNVs）也也可可称称拷拷贝贝数数多多态态性性（copy number polymorphisms, CNPS），是是指指从从1000bp到到106bp范范围围内内的的缺缺失失、插插入入、重重复复和和复复杂杂多多位位点点的的变变异异。人人类类基基因因组组中中，涉涉及及CNVs的的基基因因约约占占12。人人与与人人之之间间CNVs差差异异加加上上其其他他变变异异所所造造成成的的差差异异，使使得得彼彼此此基因组基因组DNA的差异可能高达的差异可能高达10。目目 录录 2006年年11月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘月，第一代人类基因组拷贝数变异图谱绘制完成。制完成。 目目前前在在人人类类基基因因组组中中已已发发现现4000多多个个CNVs，其其中中300400个个CNVs具具有有致致病病危危险险性性，有有的的则则与与某某些些表表型型特特性性有有关关，例例如如-谷谷氨氨酰酰基基转转移移酶酶基基因因中中含含有有的的CNVs与与食食物物中中毒毒素素的的解解毒毒有有关关，水水通通道道蛋蛋白白7（aquaporin 7）基因所含）基因所含CNVs与出汗及耐力跑有关。与出汗及耐力跑有关。 现已发现，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿现已发现，许多复杂性状疾病如精神分裂症、肿瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感瘤、艾滋病、老年性痴呆和牛皮癣等等，其发病易感性与特定基因的性与特定基因的CNVs密切相关。密切相关。目目 录录 不同基因型决定相同表型的现象称为不同基因型决定相同表型的现象称为遗传异质性遗传异质性。 由由此此可可见见，无无论论单单基基因因遗遗传传病病或或多多基基因因遗遗传传病病，都都存存在遗传异质性。在遗传异质性。 此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群此外，由于同一群体的不同个体或同一物种的不同群体存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存体存在不同的基因型，故在物种、群体和个体水平上也存在遗传异质性。在遗传异质性。 造造成成遗遗传传异异质质性性的的原原因因是是基基因因多多态态性性或或突突变变、表表观观遗遗传传、遗遗传传模模式式、环环境境因因素素、生生活活方方式式与与习习惯惯以以及及修修饰饰基基因因（见（见box modifier gene）等的综合作用。）等的综合作用。遗传异质性遗传异质性目目 录录基因突变对表型的影响大致上通过以下基因突变对表型的影响大致上通过以下两种主要途径而实现：两种主要途径而实现：（一）影响其产物组成或结构（一）影响其产物组成或结构（二）影响其表达的量（二）影响其表达的量四、基因突变改变表达产物的四、基因突变改变表达产物的 “质质”和和“量量”引起疾病引起疾病目目 录录 碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对碱基置换若发生在密码子上，有可能改变其相对应的氨基酸类型，产生所谓应的氨基酸类型，产生所谓错义突变错义突变：p 如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催如果被改变的氨基酸位于多肽链的关键部分，如活性中心、催化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和化中心或分子结合部位，则有可能改变这一产物的生物学活性和作用，改变的程度则视具体情况而定。作用，改变的程度则视具体情况而定。p 如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码子第如果基因突变只在非关键的部位发生，如在密码子第3 3位由于兼位由于兼并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物并性而发生的同义突变并不会改变氨基酸，也可能不影响其产物的生物学活性和性质。的生物学活性和性质。 如如果果由由于于基基因因突突变变在在本本来来不不是是终终止止密密码码处处产产生生终终止止密密码码，即即所所谓谓无无义义突突变变，会会使使基基因因表表达达产产生生的的多多肽肽链链缩缩短短，失去或大大减弱肽链的功能。失去或大大减弱肽链的功能。（一）基因突变改变表达产物组成和结构（一）基因突变改变表达产物组成和结构目目 录录 当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制当基因中不同的碱基发生了两次突变，其中一次抑制了另一次的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无突了另一次的遗传效应，则最终表现出来的效应很弱或无突变效应发生，这类突变即所谓变效应发生，这类突变即所谓抑制型基因突变抑制型基因突变（suppressor gene mutation）。 如如果果由由于于突突变变在在原原来来终终止止密密码码处处产产生生非非终终止止密密码码，变变成成编编码码氨氨基基酸酸密密码码，叫叫做做终终止止密密码码突突变变（termination codon mutation），则则其其表表达达产产物物多多肽肽链链会会延延长长，也也会会失失去去或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。 当当基基因因核核苷苷酸酸序序列列插插入入或或丢丢失失1个个、2个个或或不不构构成成三三联联体体密密码码或或其其倍倍数数的的多多个个碱碱基基后后，在在插插入入或或丢丢失失部部位位后后面面的的三三联联体体密密码码会会发发生生移移码码，称称为为移移码码突突变变（frame-shift mutation），造造成成其其表表达达的的多多肽肽链链截截短短或或延延长长，从从而而丧丧失失或大大减弱正常多肽链的功能。或大大减弱正常多肽链的功能。目目 录录 当当基基因因中中密密码码子子之之间间插插入入或或丢丢失失1个个或或几几个个密密码码子子，其其产产物物中中此此插插入入或或丢丢失失部部位位前前后后的的氨氨基基酸酸顺顺序序无无变变化化，只只是是在在该该部部位位增增加加或或减减少少1个个或或几几个个氨氨基基酸酸，这这种种密密码码子子插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。插入或丢失对其功能的影响需视具体情形而定。如如果果基基因因突突变变发发生生在在外外显显子子与与内内含含子子交交界界处处的的剪剪切切位位点点（splicing site），基基因因转转录录时时会会产产生生剪剪切切方方式式的的改改变变，从从而而产生异常产物。产生异常产物。生生殖殖细细胞胞在在减减数数分分裂裂期期间间由由于于同同源源染染色色体体在在重重组组时时可可能能因因配配对对不不精精确确而而产产生生不不等等交交换换，造造成成一一部部分分基基因因缺缺失失和和一一部部分分基基因因重重复复，这这不不单单是是单单个个基基因因发发生生改改变变，还还涉涉及及染染色色体体水水平平上上多多种种基基因的改变。因的改变。目目 录录 有不少疾病基因本身并无突变发生，但有不少疾病基因本身并无突变发生，但调控疾病基调控疾病基因因的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也的基因发生了突变，这些突变可以发挥正调控作用，也可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程可以发挥负调控作用，其产物通过改变疾病基因的表达程度而引起相应表型的改变。度而引起相应表型的改变。 如如某某些些酶酶基基因因表表达达缺缺失失或或过过量量引引起起的的遗遗传传性性疾疾病病就就是是这这种种情情况况。有有的的基基因因突突变变只只对对其其表表达达水水平平产产生生影影响响，但但其其表表达达产产物物的的组组成成和和结结构构不不受受影影响响，这这种种情情况况下下，表表达达水水平的改变可能引起相应的表型改变。平的改变可能引起相应的表型改变。 至至于于调调控控基基因因突突变变所所致致或或疾疾病病基基因因本本身身突突变变所所致致的的疾疾病病基基因因表表达达改改变变是是如如何何引引起起相相应应表表型型改改变变的的，其其中中的的分分子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。子遗传机制十分复杂，特别对于多基因疾病更是如此。(二二) 基因突变改变基因表达水平基因突变改变基因表达水平目目 录录研究基因与疾病关系主要目的在于：研究基因与疾病关系主要目的在于：确定致病基因或疾病易感基因；确定致病基因或疾病易感基因；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；阐明这些基因的功能和在疾病发生发展中的作用机制；指导临床诊断、治疗和预后的实践。指导临床诊断、治疗和预后的实践。 已已有有不不少少的的致致病病基基因因和和易易感感基基因因的的结结构构改改变变特特点点，生生物物学学功功能能和和作作用用的的分分子子机机制制得得到到完完全全阐阐明明或或初初步步阐阐明明， 认认识识到到基基因因突突变变的的异异质质性性和和对对疾疾病病表表型型影影响响因因素素的的复复杂杂性性。从从遗遗传传- -环环境境- -表表型型的的复复杂杂关关系系中中归归纳纳出出一一些些有有规规律律性性和和特特征征性性的的性性质质，如如突突变变类类型型、修修饰饰基基因因、表表观观遗遗传传、多多基基因因作作用用、基基因因组组不不稳稳定定性性等等等等，为为临临床床诊诊断断提提供供可可靠靠指指标标，为为疾疾病病治治疗疗特特别别是是个个体体化化治治疗疗提提供供新新靶靶点点和和新新思思路路，为为疾疾病病预预测测、预预防和预后提供依据。防和预后提供依据。目目 录录 第二节第二节 人类单基因疾病人类单基因疾病Human Monogenic Diseases目目 录录 人人类类单单基基因因疾疾病病性性状状相相关关的的基基因因位位于于细细胞胞核核染染色体上，按孟德尔遗传模式传递，色体上，按孟德尔遗传模式传递， 主要分为：主要分为：1.1.常染色体显性遗传疾病常染色体显性遗传疾病2.2.常染色体隐性遗传疾病常染色体隐性遗传疾病3.3.性连锁遗传疾病性连锁遗传疾病 这这些些类类型型单单基基因因遗遗传传疾疾病病其其致致病病基基因因及及其其突突变变情情况况各各异异，基基因因型型与与表表型型的的关关系系也也表表现现出出复复杂杂性性，发发病病的分子机制更是复杂多样。的分子机制更是复杂多样。目目 录录 一一种种性性状状或或遗遗传传病病的的基基因因位位于于常常染染色色体体上上且且其其表表现现为为显显性性者者，该该基基因因称称为为显显性性基基因因，与与其其对对应应的的性性状状或或遗遗传病则叫传病则叫常染色体显性遗传常染色体显性遗传。 常常染染色色体体显显性性遗遗传传疾疾病病在在家家系系中中呈呈垂垂直直传传递递模模型型，患患者者双双亲亲之之一一常常是是患患者者，患患者者的的同同胞胞中中约约有有1/21/2发发病病，男男女女发病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。发病机会均等，双亲无病时，子女中一般不出现患者。一、常染色体显性遗传疾病一、常染色体显性遗传疾病 呈高度异质性和复杂性呈高度异质性和复杂性（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递（一）常染色体显性遗传疾病在家系中呈垂直传递目目 录录 但但有有些些情情况况需需注注意意：如如引引起起该该类类单单基基因因遗遗传传病病的的致致病病基基因因突突变变形形式式多多样样，不不同同突突变变形形式式及及相相同同突突变变形形式式在在同同一一家家系系内内患患者者表表现现出出不不同同的的遗遗传传效效应应即即外外显显率率和和表表现现度。度。 有有的的致致病病基基因因的的突突变变会会影影响响生生育育，患患者者通通常常活活不不到到生生育育年年龄龄，这这类类疾疾病病家家系系往往往往具具有有各各自自独独立立的的致致病病基基因因突变，如突变，如Duchenne氏肌肉萎缩症。氏肌肉萎缩症。 常常染染色色体体显显性性遗遗传传病病还还存存在在基基因因前前突突变变作作用用。此此外外，还还要要考考虑虑环环境境因因素素的的作作用用和和基基因因修修饰饰等等参参与与的的作作用用和和影影响。响。目目 录录 现已确定很多常染色体显性遗传病与现已确定很多常染色体显性遗传病与3 3类基因缺类基因缺陷有关，这就是陷有关，这就是1.1. 动态突变动态突变2.2. 单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）单一基因突变（如单一的点突变、缺失、重复等）3.3. 多种突变组合多种突变组合（二）常染色体显性遗传病有（二）常染色体显性遗传病有3类基因缺陷类基因缺陷目目 录录已发现的动态突变至少有已发现的动态突变至少有1414种，其突变形式有种，其突变形式有三联体重复三联体重复十二苷酸串联重复十二苷酸串联重复十三苷酸串联重复十三苷酸串联重复 三三联联体体重重复复的的位位置置可可能能不不同同，可可出出现现在在外外显显子子、内内含含子子、3 3非非翻翻译译区区或或5 5非非翻翻译译区区。以以三三联联体体重重复复序序列列发发生生动动态态突突变变为为例例，解解释释其其发发病病机机制制有有如如下下3 3种种情况情况: :1 1动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定动态突变发生的串联重复序列扩增数不稳定目目 录录（1）三三联联体体重重复复次次数数扩扩增增使使突突变变的的等等位位基基因因产产生生异异常常蛋蛋白白，从从而而阻阻碍碍了了正正常常等等位位基基因因产产物物蛋蛋白白的的功功能能发发挥挥。例例如如，通通常常IT15基基因因外外显显子子1中中存存在在三三联联体体重重复复序序列列(CAG)n，正正常常人人n=736，而而亨亨廷廷顿顿舞舞蹈蹈病病（Huntingtons disease，HD）n=37102，在在传传代过程中代过程中n数进一步扩大，是遗传早现的分子基础。数进一步扩大，是遗传早现的分子基础。目目 录录(2)三三联联体体密密码码重重复复次次数数扩扩增增使使正正常常基基因因失失活活或或功功能能受受损损。例例如如，Friedreich共共济济失失调调症症（fridreichs ataxia，FRDA）患患者者STM7基基因因（编编码码4-磷磷脂脂酰酰肌肌醇醇蛋蛋白白激激酶酶类类产产物物）18内内含含子子(GAA)n存存在在扩扩增增（正正常常人人n722；患患者者n2011186， 平平均均为为n816188），导导致致基基因因失失活活而而无无减减数数分分裂裂或或体体细细胞胞分分裂裂，扩扩增增的的(GAA)n还还可可发发生生进进一一步步扩扩增增或或缩缩减的变化。减的变化。目目 录录(3) 三三联联体体密密码码重重复复次次数数扩扩增增影影响响RNA生生物物合合成成或或RNA剪剪接接，从从而而造造成成RNA缺缺陷陷或或干干扰扰RNA功功能能。例例 如如 ， 强强 直直 性性 肌肌 营营 养养 不不 良良 症症 1（ myotonic dystrophy 1，DM1）DMPK基基因因3非非翻翻译译区区存存在在 (CTG) n扩扩增增（正正常常人人n=540；患患者者n50数数千千），n越越大大起起病病越越早早，病病情情越越严严重重。据据此此可可进进行行DM症状发作前的诊断。症状发作前的诊断。目目 录录2 2各种常染色体显性遗传病基因异常很复杂各种常染色体显性遗传病基因异常很复杂 除了个别疾病由致病基因单位点突变所致外，绝大多数除了个别疾病由致病基因单位点突变所致外，绝大多数疾病的致病基因都发生不同位点、不同类型的突变。疾病的致病基因都发生不同位点、不同类型的突变。有些疾病其致病基因不止一个，它们的突变位点和类型有些疾病其致病基因不止一个，它们的突变位点和类型也不同。也不同。存在前突变现象。存在前突变现象。产生突变的机制复杂。产生突变的机制复杂。 （1 1）基因突变表现为高度异质性：）基因突变表现为高度异质性：目目 录录主要有：主要有：自发突变；自发突变；环境因素诱发突变；环境因素诱发突变；前突变作用；前突变作用；转转座座效效应应，即即在在基基因因内内或或基基因因旁旁存存在在转转座座子子，转转座座子子迁迁移移将将产产生生基基因因缺缺失失或或重重复复等等突突变变；“二二次次突突变变”，某某些些基基因因在在胚胚胎胎期期发发生生了了突突变变，出出生生后后再再次次受受到到“打打击击”而而发发生生突突变变。“二二次次突突变变”与与某某些些肿肿瘤瘤发发生生密密切切相相关关，基基因因在在有有丝丝分分裂裂过过程程中中发发生生姐姐妹妹染染色色单单体体不不等等交换而产生缺失或重复突变。交换而产生缺失或重复突变。目目 录录除除了了个个别别疾疾病病外外，绝绝大大多多数数疾疾病病表表现现为为复复杂杂的的基基因因型型与与表表型型的的关关系系：有有的的表表型型由由单单一一基基因因型型（单单一一突突变变型型）所所决定，有的表型由复合或双重突变型所决定。决定，有的表型由复合或双重突变型所决定。疾疾病病临临床床症症状状的的严严重重程程度度既既可可与与某某一一单单一一突突变变型型发发生生与与否否有有关关，也也可可与与双双重重或或复复合合突突变变有有关关；既既可可与与单单一一类类型型突突变变数数量量有有关关，也也可可与与不不同同类类型型突突变变的的数数量量有有关关；既既可可与经受一次突变有关，也可与经受二次突变有关。与经受一次突变有关，也可与经受二次突变有关。一一种种基基因因突突变变型型可可决决定定一一种种表表型型，也也可可决决定定不不同同的的表表型型，其决定程度可相同，也可不同。其决定程度可相同，也可不同。不不少少疾疾病病表表现现为为综综合合征征（复复合合表表型型），其其参参与与的的基基因因型型及其相互作用极其复杂。及其相互作用极其复杂。（2 2）基因型与表型关系也显示高度复杂性）基因型与表型关系也显示高度复杂性目目 录录表观基因型和环境因素在基因型和表型的关系中起重要作表观基因型和环境因素在基因型和表型的关系中起重要作用。用。 表表观观基基因因型型即即基基因因修修饰饰型型，不不涉涉及及基基因因序序列列改改变变。有有些些基基因因突突变变会会引引起起其其表表现现型型的的改改变变，从从而而影影响响其其表表达达功功能能或产物的生物学功能。或产物的生物学功能。 CpG中中的的C发发生生甲甲基基化化是是最最常常见见的的表表观观基基因因型型，涉涉及及这这一一序序列列的的突突变变易易引引起起表表观观基基因因型型改改变变，如如动动态态突突变变中中当当CGG三三联联体体扩扩增增到到一一定定阈阈值值就就会会引引起起基基因因发发生生甲甲基基化化，关关闭基因表达。闭基因表达。 环环境境因因素素在在基基因因型型与与表表型型关关系系中中的的作作用用就就更更复复杂杂，已已成为目前重要的研究前沿。成为目前重要的研究前沿。目目 录录 影响影响遗传病表型的各种因素病表型的各种因素疾病表型疾病表型表观遗传作用表观遗传作用单基因作用单基因作用修饰基因作用修饰基因作用环境因素作用环境因素作用生活方式与生活方式与生活习惯作用生活习惯作用多基因相互作用多基因相互作用目目 录录 一一种种性性状状或或遗遗传传病病的的基基因因位位于于常常染染色色体体上上且且其其作作用用是是隐隐性性的的，称称为为常常染染色色体体隐隐性性遗遗传传，当当两两个个隐隐性性等等位位基基因处于纯合状态时便表现出因处于纯合状态时便表现出常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病。 与与常常染染色色体体显显性性遗遗传传病病不不同同，该该类类遗遗传传病病表表现现水水平平而而非非垂垂直直的的遗遗传传模模式式，在在临临床床上上表表现现为为以以下下特特点点：患患者者父父母母无无临临床床症症状状，外外观观正正常常，但但都都是是致致病病基基因因的的携携带带者者；患患者者的的兄兄弟弟姐姐妹妹中中有有1/41/4罹罹病病，男男女女患患病病机机会会均均等等；家家族族中中不出现连续几代患病；近亲结婚其子代患病率大大升高。不出现连续几代患病；近亲结婚其子代患病率大大升高。二、常染色体隐性遗传病突变基因及表型二、常染色体隐性遗传病突变基因及表型 也呈高度异质性和复杂性也呈高度异质性和复杂性（一）常染色体隐性遗传病呈非垂直传递（一）常染色体隐性遗传病呈非垂直传递目目 录录 通过这类单基因遗传病综合分析，发现它们通过这类单基因遗传病综合分析，发现它们的致病基因的突变及其遗传效应同样具有高度的异质的致病基因的突变及其遗传效应同样具有高度的异质性和复杂性，这里不多赘述。性和复杂性，这里不多赘述。（二）常染色体隐性遗传病表现为高度异质性（二）常染色体隐性遗传病表现为高度异质性和复杂性和复杂性 目目 录录（三）常染色体隐性遗传病与进化、环境（三）常染色体隐性遗传病与进化、环境 及基因合作不平衡有关及基因合作不平衡有关 在在北北欧欧发发病病率率甚甚高高的的囊囊性性纤纤维维化化（CF），其其杂杂合合体体能能抵抵御御由由霍霍乱乱杆杆菌菌和和伤伤寒寒杆杆菌菌的的毒毒素素引引起起的的痢痢疾疾，原原因因是是CF基基因因携携带带者者当当受受到到毒毒素素侵侵袭袭后后体体液液和和氯氯离离子子流流失失程程度度大大大大减减少少，避免了脱水及由此引起的危险后果。避免了脱水及由此引起的危险后果。 地地中中海海贫贫血血和和镰镰刀刀状状细细胞胞贫贫血血症症都都属属于于红红细细胞胞中中血血红红蛋蛋白白成成分分紊紊乱乱症症，致致使使红红细细胞胞形形态态变变异异变变小小，颜颜色色变变白白，这这些些变变异异红红细细胞胞不不适适合合疟疟原原虫虫寄寄生生，使使携携带带地地中中海海贫贫血血症症和和镰镰刀刀状细胞贫血症基因的个体能抵御疟疾的发生。状细胞贫血症基因的个体能抵御疟疾的发生。 上上列列疾疾病病基基因因携携带带者者由由于于抵抵御御某某些些特特定定严严重重疾疾病病侵侵袭袭和和生存之需要，从而造成了致病基因变异在进化上的优势。生存之需要，从而造成了致病基因变异在进化上的优势。1. 1. 有些常染色体隐性遗传病的发生与进化有关有些常染色体隐性遗传病的发生与进化有关目目 录录 从从遗遗传传学学角角度度看看，是是否否有有致致病病基基因因的的存存在在就就会会发发展展成成临临床床上上的的遗遗传传病病，需需视视具具体体条条件件而而定定，这这个个条条件件就就是是环境因素和其他遗传因素。环境因素和其他遗传因素。 所所谓谓前前疾疾病病（predisease）系系指指，存存在在特特定定基基因因突突变变的的个个体体在在环环境境和和其其他他遗遗传传因因素素影影响响下下而而有有发发病病危危险险的的状态和阶段。状态和阶段。2. 2. 常染色体隐性遗传病发生常染色体隐性遗传病发生尚与环境因素和其他遗传因素有关尚与环境因素和其他遗传因素有关目目 录录n例例如如患患遗遗传传性性血血色色病病的的男男女女发发病病比比例例为为3：1， 原原因因是是性性别别在在其其中中产产生生了了重重要要的的影影响响，月月经经中中流流失失的的血血液液为为女女性性提提供供了了保保护护机机制制，故故在在绝绝经经期期前前，即即使使存存在在致致病病基基因因，在在临临床床上上罹罹患患该该病病的的可可能能性性也也很很小小。携携带带血血色色病病致致病病基基因因、但但尚尚未未在在临临床床上上表表现现出出血血色色病病的的个个体体属属于于遗遗传传性性血血色色病病（hereditary haemochromatosis），临临床床上上表表现现出出血血 色色 病病 者者 则则 称称 为为 临临 床床 型型 血血 色色 病病 （ clinical haemochromatosis）。）。n在遗传因素方面，研究表明，在遗传因素方面，研究表明，HLA-H的的Cys282 Tyr 突变突变纯合体的临床性血色病的几率很低。纯合体的临床性血色病的几率很低。n由此可见，由此可见，“前疾病前疾病”不仅仅存在于常染色体隐性遗传不仅仅存在于常染色体隐性遗传病，也存在于其他类型单基因病和多基因病中。由病，也存在于其他类型单基因病和多基因病中。由“前前疾病疾病”到临床上疾病的发生，存在概率性，有的概率可到临床上疾病的发生，存在概率性，有的概率可高达高达100，有的则很低。，有的则很低。目目 录录 例例如如地地中中海海贫贫血血就就是是由由于于一一种种或或几几种种珠珠蛋蛋白白基基因因的的缺缺失失或或突突变变使使肽肽链链合合成成障障碍碍导导致致类类与与类类珠珠蛋白不平衡所致。蛋白不平衡所致。 正正常常血血红红蛋蛋白白由由4 4条条珠珠蛋蛋白白肽肽链链聚聚合合而而成成四四聚聚体体，其其中中包包含含2 2条条珠珠蛋蛋白白链链和和2 2条条珠珠蛋蛋白白链链。珠珠蛋蛋白白包包括括、和和等等，珠珠蛋蛋白白包包括括、和和等等，分分别别由由和和珠珠蛋蛋白白基基因因蔟蔟在在发发育育的的不不同同阶阶段段所所表表达达，故故其其肽肽链链种种类类随随珠珠蛋蛋白白基基因因蔟蔟在在发发育育的的不不同阶段而有所差异。同阶段而有所差异。 3. 3. 某些疾病与基因间合作失平衡有关某些疾病与基因间合作失平衡有关目目 录录 人类人类和和珠蛋白基因簇在发育不同阶段的表达谱珠蛋白基因簇在发育不同阶段的表达谱目目 录录三、三、X-连锁遗传病是连锁遗传病是 由由X染色体上的基因突变引起染色体上的基因突变引起 男男性性只只有有1条条X染染色色体体，若若其其上上存存在在1个个隐隐性性致致病病基基因因即即可可患患病病。女女性性因因有有2条条X染染色色体体，只只有有当当2条条染染色色体体上上同同时时带带有隐性致病基因才会发病。有隐性致病基因才会发病。（一）（一）X-连锁隐性遗传病由连锁隐性遗传病由X-染色体的隐性致病染色体的隐性致病基因引起基因引起目目 录录这类疾病的特点是：这类疾病的特点是：1.1.男性患病几率远高于女性；男性患病几率远高于女性；2.2.男性患病和健康女性结婚，子女不出现同样疾病，男性患病和健康女性结婚，子女不出现同样疾病，但女儿都是致病基因携带者；但女儿都是致病基因携带者；3.3.女性患病与正常男性结婚，其儿子都患病，女儿都女性患病与正常男性结婚，其儿子都患病，女儿都是致病基因携带者；是致病基因携带者；4.4.携带致病基因的女性与正常男性结婚，其女儿中携带致病基因的女性与正常男性结婚，其女儿中1/21/2为携带者，儿子中为携带者，儿子中1/21/2是病人；是病人；5.5.近亲结婚者其子女中患病几率增加。近亲结婚者其子女中患病几率增加。 血友病、葡萄糖血友病、葡萄糖6-6-磷酸脱氢酶缺乏症和磷酸脱氢酶缺乏症和杜兴肌营养不良症等等均属该类疾病。杜兴肌营养不良症等等均属该类疾病。目目 录录1.1.这类病由位于这类病由位于X X染色体上的显性致病基因所引起。染色体上的显性致病基因所引起。2.2.由于女性由于女性2 2条条X X染色体中任何染色体中任何1 1条具有显性致病基因都条具有显性致病基因都将致病，故女性发病率显著高于男性，患者双亲中必将致病，故女性发病率显著高于男性，患者双亲中必有有1 1人患同样的病。人患同样的病。3.3.该类疾病可以连续几代遗传，但患者的正常子女不会该类疾病可以连续几代遗传，但患者的正常子女不会有致病基因再传给后代。有致病基因再传给后代。4.4.女性患者和正常男性结婚，子女各有女性患者和正常男性结婚，子女各有1/21/2患病几率。患病几率。5.5.男性患者和正常女性结婚，其女儿都可能是患者，儿男性患者和正常女性结婚，其女儿都可能是患者，儿子则都不患病。子则都不患病。这类疾病有脆性这类疾病有脆性X X综合征和肯尼迪氏遗传病等等。综合征和肯尼迪氏遗传病等等。 （二）（二）X-连锁显性遗传病连锁显性遗传病由由X染色体的显性致病基因引起染色体的显性致病基因引起目目 录录1.1.X-X-连连锁锁遗遗传传病病由由于于与与X X染染色色体体上上的的基基因因突突变变有有关关，因因此此与与常常染染色色体体遗遗传传病病相相比比，最最显显著著的的特特点点是是性性别别差差异对发病几率及病情严重程度存在直接相关性。异对发病几率及病情严重程度存在直接相关性。2.2.男男性性的的情情况况相相对对比比较较简简单单，由由于于只只有有1 1条条X X染染色色体体，其其致致病病基基因因会会完完全全表表现现出出X X连连锁锁遗遗传传病病的的表表型型，病病情严重程度与突变数量、部位和类型有关。情严重程度与突变数量、部位和类型有关。3.3.但但携携带带有有致致病病基基因因的的女女性性所所表表现现出出来来的的临临床床症症状状的的严严重重程程度度除除了了与与突突变变的的数数量量、部部位位和和类类型型有有关关外外，还与以下几个因素相关：还与以下几个因素相关： （三）（三）X-连锁遗传病基因突变特点存在性别差异连锁遗传病基因突变特点存在性别差异目目 录录正正常常染染色色体体失失活活比比例例。女女性性的的两两条条X染染色色体体在在胚胚胎胎发发育育过过程程中中有有一一条条会会发发生生随随机机失失活活，这这一一随随机机失失活活有有可可能能使使正正常常X染染色色体体与与突突变变X染染色色体体的的比比例例产产生生差差异异，从从而而使使正正常常基基因因的的表表达达受受到到不不同同程程度度的的影影响响，例例如如A型型血血友友病病的的因因子子8基因和基因和B型血友病的因子型血友病的因子9基因的表达即如此。基因的表达即如此。是是否否为为半半合合子子女女性性。女女性性在在其其1条条X染染色色体体上上丢丢失失特特异异基基因因拷拷贝贝而而形形成成具具有有单单一一拷拷贝贝基基因因的的单单倍倍体体即即为为半半合合子子（hemizygote）。半半合合子子女女性性与与男男性性一一样样，只只要要X染染色色体体上上带带有有致致病病基基因因就就会会完完全全表表现现出出X-连连锁锁遗遗传传病病的的表表型型，如唐氏综合征等。如唐氏综合征等。是是否否从从双双亲亲遗遗传传到到出出现现频频率率较较高高的的X-连连锁锁基基因因，如如葡葡萄萄糖糖-6-磷酸脱氢酶缺陷症等。磷酸脱氢酶缺陷症等。可可遗遗传传非非稳稳定定DNA重重复复序序列列，如如动动态态突突变变中中产产生生的的核核苷苷酸三联体重复次数越大，病情越严重。酸三联体重复次数越大，病情越严重。目目 录录X-X-连锁遗传病的病情严重程度与致病基因发生突变的结连锁遗传病的病情严重程度与致病基因发生突变的结构域关系甚大。构域关系甚大。不同结构域产生的突变其遗传效应不同，作用机制各异。不同结构域产生的突变其遗传效应不同，作用机制各异。 一一个个典典型型的的例例子子是是一一种种称称为为莱莱顿顿B B型型血血友友病病的的疾疾病病，它它由由因因子子9 9基基因因5 5端端启启动动子子突突变变所所致致。该该突突变变破破坏坏了了启启动动子子与与转转录录因因子子的的结结合合，使使因因子子9 9表表达达下下降降或或缺缺乏乏，在在童童年年期期出出现现严严重重的的临临床床症症状状，但但该该基基因因启启动动子子区区域域还还存存在在一一个个雄雄性性激激素素结结合合位位点点，在在青青春春期期，随随着着患患者者体体内内雄雄性性激激素素水水平平升升高高，其其与与雄雄性性激激素素结结合合位位点点的的结结合合增增多多，产产生生的的作作用用缓缓冲冲、稀稀释释了了上上述述突突变变所所产产生生的的效效应，故其临床症状得到明显的减轻。应，故其临床症状得到明显的减轻。目目 录录第三节第三节 多基因复杂性状疾病多基因复杂性状疾病Polygenic Diseases目目 录录 多基因复杂性状疾病指那些性状复杂、遗传方式多基因复杂性状疾病指那些性状复杂、遗传方式不确定、由多基因和多因素参与作用而产生的疾病。不确定、由多基因和多因素参与作用而产生的疾病。这类疾病发生的分子遗传机制和病理生理过程比单基这类疾病发生的分子遗传机制和病理生理过程比单基因遗传病复杂得多，归纳起来具有以下特点因遗传病复杂得多，归纳起来具有以下特点一、多基因复杂性状疾病一、多基因复杂性状疾病 涉及多基因和多因素涉及多基因和多因素目目 录录不不具具有有典典型型的的孟孟德德尔尔遗遗传传模模式式，而而具具有有复复杂杂的的遗遗传传方方式式，异异质质性性高高，外外显显率率低低（除除家家族族性性疾疾病病外外），其其遗遗传传变变异异呈呈连连续续状状态态，不不同同个个体体间间只只有有量量的的差差异异，故故所所表表现现出出来来的的性性状状为为数数量量性性状状。数数量量性性状状由由多多基基因因控控制制，又又称称多多基基因因性性状状，这这些些基基因因没没有有显显性性与与隐隐性性之之分分，而而是是共共显显性性。由由于于每每个个基基因因对对疾疾病病发发生生易易感感性性的的贡贡献献率率都都很很小小，难难以以对对每每个个基基因因作作用用所所产产生生的的遗遗传传效效应应和和表表型型进进行行定定量量鉴鉴定定，但但是是所所有有易易感感基基因因作作用用的的累累积积和和整整合合会会显显示示出出可可观观的的综综合效应。合效应。环环境境因因素素（自自然然环环境境和和社社会会环环境境）对对疾疾病病发发生生具具有有重重要要的的影影响响。自自然然环环境境包包括括化化学学的的、物物理理的的和和生生物物的的因因素素。社社会会环环境境包包括括生生活活方方式式、饮饮食食习习惯惯、营营养养状状况况、心心理理和和社社会会的的因因素素。这这些些因因素素通通过过与与多多基基因因的的相相互互作作用用和和/ /或或表表观遗传作用而决定最终的表型和遗传效应。观遗传作用而决定最终的表型和遗传效应。目目 录录 由由于于存存在在以以上上特特点点，多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病在在临临床床上上大大多多表表现现为为严严重重的的、散散发发的的、慢慢性性的的、退退行行的的病病变变，如如癌癌症症、心心脑脑血血管管病病、糖糖尿尿病病、精精神神性性疾疾病病、慢慢性性退退行行性性疾疾病病和和某某些些先先天天性性疾疾病病等等等等，欲欲鉴鉴定定其其易易感感基基因因（susceptibility gene）或或数数量量性性状状基基因因座座（quantitative trait locus, QTL）并非易事，搞清其发病的分子遗传机制更有难度。并非易事，搞清其发病的分子遗传机制更有难度。 多基因复杂性疾病在遗传模式上表现出来的复杂多样多基因复杂性疾病在遗传模式上表现出来的复杂多样性的综合因素中，基因组性的综合因素中，基因组DNA和基因的遗传变异效应和表和基因的遗传变异效应和表观遗传效应，起到重要的作用。遗传变异效应除由上面已观遗传效应，起到重要的作用。遗传变异效应除由上面已讨论过的各种类型变异引起基因表达和功能下降、缺失或讨论过的各种类型变异引起基因表达和功能下降、缺失或改变外，还与线粒体改变外，还与线粒体DNA（mtDNA）突变，基因组印记以）突变，基因组印记以及涉及基因胚系突变与体细胞遗传突变等相关。及涉及基因胚系突变与体细胞遗传突变等相关。目目 录录 按按照照孟孟德德尔尔遗遗传传理理论论，来来源源于于父父母母双双方方的的等等位位基基因因应应具具有有同同等等的的表表达达状状态态和和效效应应。事事实实上上，迄迄今今已已发发现现几几十十种种等等位位基基因因并并不不如如此此，这这种种现现象象叫叫做做基基因因印印记记（gene imprinting）或或 基基 因因 组组 印印 记记 （ genomic imprinting） ， 统统 称称 为为 印印 记记（imprinting）。因因此此，可可以以把把印印记记定定义义为为来来源源于于父父系系和和母母系的等位基因、染色体或其片段具有不同的表达状态和效应。系的等位基因、染色体或其片段具有不同的表达状态和效应。 印记是在生殖细胞系的形成期产生的。印记是在生殖细胞系的形成期产生的。 在在体体细细胞胞中中，由由于于印印记记的的存存在在，2个个等等位位基基因因的的表表达达出出现现差差异异。简简单单地地说说，印印记记就就是是在在基基因因或或基基因因组组上上作作上上记记号号，作上记号的基因叫印记基因。作上记号的基因叫印记基因。（一）印记基因的等位基因失活导致印记相关疾病（一）印记基因的等位基因失活导致印记相关疾病目目 录录目前已知的记号有：目前已知的记号有：1.表观遗传修饰（包括基因中表观遗传修饰（包括基因中CpG的甲基化、组蛋白甲的甲基化、组蛋白甲基化或乙酰化等）；基化或乙酰化等）；2.缺失；缺失；3.非整倍体；非整倍体；4.单亲双体：所谓单亲双体，是指一条染色体的单亲双体：所谓单亲双体，是指一条染色体的2个拷贝个拷贝皆来自于父母中的一方。皆来自于父母中的一方。目目 录录印记具有以下主要特点：印记具有以下主要特点：1.1.可可遗遗传传性性。在在生生殖殖细细胞胞中中产产生生的的印印记记在在细细胞胞分分裂裂过过程程中中一直被保留着，后代可从双亲遗传印记。一直被保留着，后代可从双亲遗传印记。2.2.印记基因在基因组中以非随机方式分布。印记基因在基因组中以非随机方式分布。3.3.有有些些印印记记基基因因聚聚集集成成蔟蔟。印印记记基基因因蔟蔟由由一一个个印印记记调调控控元元件件通通过过甲甲基基化化、染染色色体体折折叠叠、小小RNARNA或或顺顺式式表表达达调调控控等等方式调控它们的表达。方式调控它们的表达。4.4.印印记记基基因因是是失失活活的的，即即其其表表达达和和效效应应是是缺缺失失的的。这这意意味味着着，如如果果存存在在印印记记的的话话，2 2个个等等位位基基因因中中必必有有1 1个个是是失失活活的的。由由于于印印记记基基因因是是失失活活的的，故故其其发发生生任任何何突突变变不不会会影影响响表表型型，也也不不会会致致病病。而而另另一一个个有有活活性性的的等等位位基基因因一一旦旦发发生生突突变变，则则会会致致其其失失活活，形形成成2 2个个等等位位基基因因都都失失活活的的状状态态，这这种种情情形形下下，会会发发生生疾疾病病。这这类类疾疾病病统统称称印印记记相相关疾病。关疾病。目目 录录l印印记记相相关关疾疾病病涉涉及及许许多多复复杂杂性性状状疾疾病病，如如表表观观遗遗传传修修饰饰与与肿瘤的关系等已成为目前热点研究领域。肿瘤的关系等已成为目前热点研究领域。l由缺失和单亲双体产生的印记相关疾病是典型的此类疾病。由缺失和单亲双体产生的印记相关疾病是典型的此类疾病。l在在染染色色体体15q11q13的的区区域域中中存存在在某某些些印印记记基基因因，若若缺缺失失其其中中父父系系基基因因SNRPN、NDN、MAGEL2及及由由小小核核RNA控控制制的的基基因因蔟蔟，其其表表达达活活性性失失活活，会会引引起起普普拉拉达达威威力力综综合合征征，而而当当缺缺失失其其中中母母系系基基因因UBE3A，则则会会产产生生安安吉吉曼曼综综合合征征，这这表表明明，这这两两种种综综合合征征具具有有不不同同的的印印记记基基因因。普普拉拉达达威威力力综综合合征征患患者者15号号染染色色体体的的2个个拷拷贝贝均均来来自自母母系系，形形成成单单亲亲双双体体，因因其其中中一一个个拷拷贝贝存存在在印印记记基基因因，另另一一拷拷贝贝父父系系基基因因缺失而发病。缺失而发病。目目 录录在在恶恶性性肿肿瘤瘤形形成成过过程程中中，某某些些与与抑抑制制肿肿瘤瘤发发生生有有关关的的基基因因（抑抑癌癌基基因因）先先后后发发生生两两次次突突变变（主主要要为为缺缺失失突突变变），使使2 2个等位基因全部失活，最终引起肿瘤。个等位基因全部失活，最终引起肿瘤。这一现象最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。这一现象最早在视网膜母细胞瘤的研究中被发现。该病该病4040为家族性遗传，为家族性遗传，6060为散发。为散发。家家族族性性遗遗传传患患者者在在胚胚胎胎形形成成时时就就存存在在胚胚系系突突变变，从从父父母母遗遗传传了了第第一一次次突突变变，使使1 1个个等等位位基基因因失失活活。出出生生后后体体细细胞胞（视视网网膜膜细细胞胞）由由于于受受到到环环境境因因素素的的作作用用而而发发生生第第二二次次独独立立突突变变，致致使使另另一一个个等等位位基基因因也也失失活活，散散发发患患者者第第一一次次突突变变发发生生在在体体细细胞胞，第第二二次次独独立立突突变变也也发发生生在在同同一一个体细胞，致使个体细胞，致使2 2个等位基因都失活。个等位基因都失活。（二）胚系遗传与体细胞遗传可发生二次突变有关（二）胚系遗传与体细胞遗传可发生二次突变有关目目 录录基基因因发发生生第第一一次次突突变变对对表表型型的的影影响响并并不不大大或或没没有有影影响响，原原因因是是还还存存在在另另一一功功能能正正常常的的等等位位基基因因，可可以以起起到到补补偿偿作用。作用。二二次次突突变变现现象象和和理理论论在在解解释释肿肿瘤瘤发发病病机机制制中中具具有有重重要要地地位位。在在体体细细胞胞发发生生的的基基因因变变异异只只能能在在体体细细胞胞中中遗遗传传，变变异性高，其变异导致的疾病属体细胞遗传病。异性高，其变异导致的疾病属体细胞遗传病。如如血血液液恶恶性性肿肿瘤瘤与与大大多多数数实实体体瘤瘤，自自身身免免疫疫性性疾疾病病与与某某些先天畸形等，衰老也与体细胞遗传有关。些先天畸形等，衰老也与体细胞遗传有关。目目 录录 不改变基因序列也即不改变基因型。不改变基因序列也即不改变基因型。 表表观观遗遗传传学学（epigenetics）：是是研研究究遗遗传传修修饰饰影影响响基基因因表表达达和和表表型型的的机机制制、遗遗传传方方式式与与发发育育、疾疾病病发发生生的的关关系系，以及开发应用技术的一门分支学科。以及开发应用技术的一门分支学科。（三）表观遗传改变影响疾病（发生）（三）表观遗传改变影响疾病（发生）1 1表观遗传指不改变基因而影响基因表达和表观遗传指不改变基因而影响基因表达和表型的遗传修饰表型的遗传修饰目目 录录常染色质和核小体的修饰常染色质和核小体的修饰解体的染色质活化过程解体的染色质活化过程基因组基因组DNA与组蛋白的重新装配与组蛋白的重新装配不同凝聚态异染色质结构不同凝聚态异染色质结构核心组蛋白的修饰（包括乙酰化、磷酸化、甲基化、核心组蛋白的修饰（包括乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化、泛素化、sumo化和生物素化）化和生物素化）基因组基因组DNA 甲基化甲基化依赖于依赖于ATP的染色质重塑复合物形成等的染色质重塑复合物形成等 目前表观遗传学主要研究领域有染色体高级结构的变化目前表观遗传学主要研究领域有染色体高级结构的变化目目 录录表观遗传的特点有：表观遗传的特点有：可遗传性；可遗传性；可可引引起起基基因因沉沉默默，但但其其作作用用机机制制与与由由基基因因突突变变引引起起基因沉默不同，具有一定的可逆性；基因沉默不同，具有一定的可逆性；表观遗传可以影响遗传学过程；表观遗传可以影响遗传学过程；目目前前已已知知DNA甲甲基基化化和和组组蛋蛋白白修修饰饰是是细细胞胞中中最最重重要要的表观遗传修饰。二者可以协作共同调节基因转录。的表观遗传修饰。二者可以协作共同调节基因转录。目目 录录DNA甲基化位点主要是甲基化位点主要是5-CpG-3中胞嘧啶中胞嘧啶C5。CpG在基因组中分布不均匀，主要存在于重复序列与在基因组中分布不均匀，主要存在于重复序列与 CpG岛中。岛中。CpG岛主要存在于岛主要存在于管家基因（管家基因（housekeeping gene）和）和组织特异性表达基因的启动子区。组织特异性表达基因的启动子区。2DNA甲基化造成基因沉默甲基化造成基因沉默母性细胞母性细胞X染色体上的基因。其染色体上的基因。其CpG岛被甲基化后，岛被甲基化后，变为失活状态；变为失活状态；印记基因；印记基因；胚系特异基因；胚系特异基因；组织特异基因。组织特异基因。正常情况下，除了基因组中重复序列通常为高甲基化正常情况下，除了基因组中重复序列通常为高甲基化外，至少有外，至少有4类基因启动子区类基因启动子区CpG岛是被甲基化的岛是被甲基化的:目目 录录DNA甲基化具有以下性质：甲基化具有以下性质：在在胚胚胎胎发发育育的的不不同同阶阶段段其其甲甲基基化化图图谱谱（patterns of DNA methylation）不不同同。受受精精卵卵丝丝状状分分裂裂期期，基基因因组组DNA呈呈去去甲甲基基化化状状态态，受受精精卵卵植植入入着着床床后后，通通过过从从头头甲甲基基化化(de novo methylation)途途径径使使呈呈高高甲甲基基状状态态，胚胚胎胎发发育育后后期期不不再再发发生生从从头头甲甲基基化化作作用用。从从头头甲甲基基化化作作用用具具有有程程序序性性。如如果果发发生生程程序序外外从从头头甲甲基基化化作作用用，会会使使某某些些功功能能基基因因的的表表达达关关闭闭或或降降低低，产生包括致病等严重后果。产生包括致病等严重后果。一一般般而而言言， CpG岛岛甲甲基基化化会会造造成成基基因因沉沉默默，其其普普遍遍性性机机制制也也已已基基本本搞搞清清楚楚。但但在在特特殊殊情情况况下下也也有有例例外外，如如某某些些母母系系印印记记基因当基因当CpG岛处于甲基化状态时反而被激活表达。岛处于甲基化状态时反而被激活表达。DNA甲甲基基化化作作用用与与环环境境因因素素有有密密切切关关系系。缺缺少少甲甲基基来来源源或或保保持持甲甲基基化化转转移移酶酶活活性性必必要要营营养养素素（如如叶叶酸酸和和维维生生素素）的的饮饮食食，会会使使基基因因组组范范围围甲甲基基化化水水平平降降低低，改改变变基基因因表表达达图图谱谱，激激活活某某些些有有害害基基因因过过表表达达，引引起起基基因因组组不不稳稳定定性性，进进而而影影响响表表型型。如如果果把把衰衰老老过过程程作作为为环环境境因因素素影影响响过过程程，则则可可看看到到，随随着着增增龄龄过过程程，基基因因组组水水平平的的甲甲基基化化作作用用呈呈衰衰减减状状态态，但但某某些些与与生生长分化相关的基因长分化相关的基因CpG岛甲基化作用呈进行性增长。岛甲基化作用呈进行性增长。目目 录录 癌癌症症是是多多基基因因复复杂杂性性状状疾疾病病之之一一。与与正正常常细细胞胞相比，癌细胞在生物学性质上发生了以下重要改变：相比，癌细胞在生物学性质上发生了以下重要改变：基因组不稳定性基因组不稳定性不受控制的生长增殖不受控制的生长增殖不分化或分化不良不分化或分化不良细胞凋亡程序失控细胞凋亡程序失控具有转移迁徒能力具有转移迁徒能力二、癌症发生发展机制涉及多基因多因素二、癌症发生发展机制涉及多基因多因素目目 录录 牵涉这些改变的原因是其相应基因的功能改变或缺失。牵涉这些改变的原因是其相应基因的功能改变或缺失。 由由此此可可以以认认为为，与与肿肿瘤瘤发发生生发发展展相相关关的的基基因因大大体体上上可可分分2类：类：1.一一类类与与基基因因组组稳稳定定性性相相关关，称称为为看看管管基基因因（caretaker gene），它它们们负负责责监监管管整整个个基基因因组组的的突突变变率率，本本身身不不直直接接控控制制细细胞胞生生长长、凋凋亡亡或或转转移移，发发生生突突变变后后也也不不直直接接诱诱发发肿肿瘤瘤，但但会会使使其其他他基基因因如如抑抑癌癌基基因因或或癌癌基基因因突突变变率率增增高高，加加速肿瘤形成。速肿瘤形成。2.另另一一类类与与控控制制细细胞胞生生长长、分分化化、凋凋亡亡、迁迁移移有有关关的的基基因因，称称为为看看门门基基因因（gatekeeping gene），其其功功能能是是保保持持细细胞胞代代谢谢的的平平衡衡和和细细胞胞生生长长与与死死亡亡的的平平衡衡。癌癌基基因因、抑抑癌癌基基因因、细细胞胞周周期期相相关关基基因因，细细胞胞凋凋亡亡相相关关基基因因等等等等均均属属此此类类基基因因。它它们们发发生生突突变变失失活活会会直直接接影影响响细细胞胞代代谢谢和和生生长长死死亡亡平平衡衡，当多个基因发生突变失活后其综合效应可诱发肿瘤的形成。当多个基因发生突变失活后其综合效应可诱发肿瘤的形成。目目 录录（一）基因组不稳定性与癌发生相关（一）基因组不稳定性与癌发生相关p在在基基因因组组层层次次上上，癌癌细细胞胞的的主主要要特特征征之之一一是是基基因因组组不稳定性。不稳定性。p基基因因组组不不稳稳定定性性可可发发生生在在不不同同水水平平从从单单核核苷苷酸酸、微卫星、基因、染色体结构性成分直至整条染色体。微卫星、基因、染色体结构性成分直至整条染色体。p基基因因组组不不稳稳定定性性表表现现为为各各种种类类型型异异常常，如如单单核核苷苷酸酸突突变变，微微卫卫星星不不稳稳定定性性，基基因因组组拷拷贝贝数数增增加加或或减减少少，基基因因扩扩增增、重重排排和和缺缺失失，染染色色体体杂杂合合性性丢丢失失（ LOH） 和和 纯纯 合合 性性 丢丢 失失 ， 以以 及及 表表 基基 因因 组组 效效 应应(epigenomic effect)等。等。目目 录录 在不同类型癌症患者的体细胞和胚系细胞中监测到在不同类型癌症患者的体细胞和胚系细胞中监测到了一些不同基因的单核苷酸突变，如了一些不同基因的单核苷酸突变，如:乳腺癌的乳腺癌的BRCA1和和BRCA2直肠癌的直肠癌的RAS,APC和和TP53胰腺癌的胰腺癌的RAS和和TP53头颈部癌的头颈部癌的TP53等等一些癌症线粒体一些癌症线粒体DNA发生多处点突变等发生多处点突变等 单核苷酸突变在癌症发生发展中可以通过单核苷酸突变在癌症发生发展中可以通过3种途径发种途径发生作用：生作用：改变基因产物的结构和功能改变基因产物的结构和功能改变基因表达水平改变基因表达水平形成与肿瘤连锁的多态性形成与肿瘤连锁的多态性目目 录录微微卫卫星星是是基基因因组组中中的的小小重重复复序序列列（16个个核核苷苷酸酸重重复复序列）。序列）。微微卫卫星星不不稳稳定定性性主主要要由由于于重重复复拷拷贝贝数数发发生生大大的的变变化化而而使使某某些些重重要要功功能能基基因因产产生生功功能能改改变变，其其中中涉涉及及到到的的重重要要的的基基因因是是错错配配修修复复基基因因（如如MLH1, MSH2, MSH6等等），这这类类基基因因负负责责DNA遭遭到到环环境境因因素素所所致致的的错错配配的的修修复复，当当发发生生微微卫卫星星不不稳稳定定性性时时，修修复复能能力即大大减弱，甚至无活性。力即大大减弱，甚至无活性。如如果果微微卫卫星星不不稳稳定定性性发发生生在在控控制制生生长长和和增增殖殖的的基基因因（如（如BAX和和TGF等）中，细胞将产生严重后果。等）中，细胞将产生严重后果。目目 录录l基基因因组组不不稳稳定定性性也也表表现现在在肿肿瘤瘤中中某某些些基基因因拷拷贝贝数数增增加加而而另另一一些些基基因因拷拷贝贝数数减减少少。 一一般般认认为为，高高拷拷贝贝数数改改变变基基因因在决定癌易感性中具有优势作用。在决定癌易感性中具有优势作用。l染染色色体体异异常常改改变变包包括括异异常常拷拷贝贝数数、易易位位、杂杂合合性性和和纯纯合合性性丢丢失失，以以及及端端粒粒延延伸伸等等。这这些些异异常常改改变变与与控控制制染染色色体体分分离离的的基基因因（如如BUB1、MAD1、MAD2、BUB1R、APC等）及编码中心粒相关激酶等）及编码中心粒相关激酶STK6的改变有关。的改变有关。l基基因因组组不不稳稳定定性性来来源源于于胚胚系系基基因因组组遗遗传传性性突突变变和和体体细细胞胞基基因因组组突突变变。前前者者在在家家族族性性癌癌发发生生中中起起重重要要作作用用，后后者者与与散散发发性性肿肿瘤瘤发发生生发发展展更更密密切切。在在肿肿瘤瘤中中，二二者者往往往往兼兼而而有有之之。可可见见，癌癌的的基基因因组组不不稳稳定定性性与与癌癌的的遗遗传传不不稳稳定定性是一致的。性是一致的。目目 录录u值得指出的是，癌基因组不稳定性涉及的基因组结构的值得指出的是，癌基因组不稳定性涉及的基因组结构的改变和基因表达谱改变，都具有量效效应，空间效应和改变和基因表达谱改变，都具有量效效应，空间效应和时间效应，这是造成肿瘤复杂的表型和很高异质性的原时间效应，这是造成肿瘤复杂的表型和很高异质性的原因所在。因所在。u另一方面，如果对癌的多基因变化进行综合分析，找出另一方面，如果对癌的多基因变化进行综合分析，找出具有特异性的量效关系，时空关系的变化规律，即可解具有特异性的量效关系，时空关系的变化规律，即可解决有针对性的预测、诊断、治疗、预后以及药物研制等决有针对性的预测、诊断、治疗、预后以及药物研制等问题。问题。目目 录录l基因组不稳定性会造成一些基因激活而另一些基因基因组不稳定性会造成一些基因激活而另一些基因失活，呈现出各种基因表达谱的变化。失活，呈现出各种基因表达谱的变化。l鉴鉴定定究究竟竟哪哪些些基基因因状状态态改改变变与与癌癌发发生生相相关关，这这些些基基因因如如何何发发生生作作用用？所所有有参参与与癌癌发发生生发发展展过过程程的的基基因因是是构构成成细细胞胞癌癌变变和和肿肿瘤瘤发发生生发发展展的的易易感感性性要要素素，故故称为癌易感基因。称为癌易感基因。l目前已知有目前已知有2 2类癌易感基因：主效基因和微效基因。类癌易感基因：主效基因和微效基因。（二）癌易感基因突变是癌发生的要素（二）癌易感基因突变是癌发生的要素目目 录录 这类易感基因多半是由对家族性癌胚系遗传突变的分这类易感基因多半是由对家族性癌胚系遗传突变的分析所得。析所得。 在胚系遗传改变中，最引入注意的是某些等位基因发在胚系遗传改变中，最引入注意的是某些等位基因发生种系特异性改变而变为具有高外显率的癌易感基因，从生种系特异性改变而变为具有高外显率的癌易感基因，从而在家族中形成癌的高发率和遗传性。而在家族中形成癌的高发率和遗传性。 目前发现的这类癌易感基因有视网膜母细胞瘤的目前发现的这类癌易感基因有视网膜母细胞瘤的RB1、乳腺癌的乳腺癌的BRCA1和和BRCA2、结肠癌的、结肠癌的APC、-联蛋白（联蛋白（-catenin）、）、Cowden综合征的综合征的PTEN、Von Hippel Lindeu综综合征的合征的VHL以及以及50多种肿瘤的多种肿瘤的TP53等。等。 这些基因数量少，外显率高，危险度高。这些基因数量少，外显率高，危险度高。1.1.高外显率、高危险度的癌易感基因为主效基因高外显率、高危险度的癌易感基因为主效基因目目 录录 但但要要注注意意，即即使使在在家家族族性性癌癌中中，也也只只有有很很小小比比例例家系存在上述易感基因的作用。家系存在上述易感基因的作用。 相相对对而而言言，在在家家族族性性乳乳腺腺癌癌中中，这这类类易易感感基基因因被被研研究究的的较较多多。家家族族性性乳乳腺腺癌癌在在所所有有乳乳腺腺癌癌中中只只占占5%10%5%10%的的比比例例，因因此此，即即使使找找到到了了所所有有家家族族性性乳乳腺腺癌癌易易感感基基因因，最最多多也也只只能能发发现现乳乳腺腺癌癌（包包括括家家族族性性癌癌和和散散发发癌癌）全全部部易易感感基基因因中中5%10% 5%10% ；其其他他大大部部分分易易感感基基因因是是由由与与环环境境因因素素相相互互作作用用所所形形成成，通通常常表表现现为为低低外外显显率率和和低低危危险险度度，属属于于微微效效易感基因。易感基因。目目 录录 另另外外，近近年年来来也也发发现现，在在某某些些条条件件下下，胚胚系系抑抑癌癌基基因因在在没没有有发发生生结结构构突突变变的的情情况况下下，也也可可发发生生部部分分或或完完全全无无功功能能 等等 位位 基基 因因 ， 形形 成成 所所 谓谓 单单 倍倍 型型 不不 足足（haploinsufficiency），从从而而对对癌癌发发生生易易感感，不不过过在在这这种情形下，外显率低，危险度弱。种情形下，外显率低，危险度弱。 上上 述高外显率、高危险度癌易感基因在多数情况下，述高外显率、高危险度癌易感基因在多数情况下，还可在其体细胞中发生突变遗传，但要区分胚系突变、体还可在其体细胞中发生突变遗传，但要区分胚系突变、体细胞突变在癌易感性中所占比例则非易事。细胞突变在癌易感性中所占比例则非易事。目目 录录 体细胞突变是散发癌发生的基础。体细胞突变是散发癌发生的基础。 体细胞突变的特点是发生可遗传的基因组不稳定性。体细胞突变的特点是发生可遗传的基因组不稳定性。 主要有主要有2种类型种类型:（1）结构（序列）异常改变，如单核苷酸突变、微卫星不稳）结构（序列）异常改变，如单核苷酸突变、微卫星不稳定性、基因组拷贝数增加或减少，基因扩增、重排和缺失，定性、基因组拷贝数增加或减少，基因扩增、重排和缺失，染色体杂合性丢失（染色体杂合性丢失（LOH）和纯合性丢失；）和纯合性丢失；（2）表观遗传或表基因组效应。）表观遗传或表基因组效应。 2.2.低外显率、低危险度的癌易感基因为微效基因低外显率、低危险度的癌易感基因为微效基因 一一般般而而言言，体体细细胞胞突突变变所所形形成成的的癌癌易易感感基基因因属属于于低低外外显显率率、低低危危险险度度基基因因，与与散散发发癌癌发发生生相相关关，它它们们与与环环境境因因素素作作用用紧紧密密相相关关，涉涉及及不不同同的的信信号号转转导导途途径径和和不不同同类类型型的的基因。基因。目目 录录 环境因素与肿瘤易感基因作用在肿瘤形成中的作用环境因素与肿瘤易感基因作用在肿瘤形成中的作用信号转导改变信号转导改变环境因素环境因素组织器官中的分布组织器官中的分布代谢作用代谢作用基因组损伤、变异基因组损伤、变异肿瘤肿瘤细胞死亡细胞死亡/ / 细胞细胞周周分化基因分化基因 期控制期控制基因基因 DNADNA修复修复 其他其他功能功能基因基因 基因基因 肿瘤肿瘤目目 录录其中有其中有2 2种途径种途径: :1.通过有丝分裂过程中的染色体重组，成为癌易感通过有丝分裂过程中的染色体重组，成为癌易感纯合子。在这种情况下，体细胞无需发生新的突纯合子。在这种情况下，体细胞无需发生新的突变。变。2.体细胞发生新的突变，使具有抗性的基因缺失，体细胞发生新的突变，使具有抗性的基因缺失，而具有易感的基因扩增，成为癌易感杂合子。而具有易感的基因扩增，成为癌易感杂合子。（三）肿瘤发生发展与胚系遗传改变（三）肿瘤发生发展与胚系遗传改变/体细胞体细胞遗传改变有关遗传改变有关 除了胚系特异性突变可成为高外显率、高危除了胚系特异性突变可成为高外显率、高危险度的癌易感基因外，胚系也可通过体细胞传递低外险度的癌易感基因外，胚系也可通过体细胞传递低外显率、低危险度的癌易感基因信息。显率、低危险度的癌易感基因信息。目目 录录 抑抑癌癌基基因因的的失失活活是是细细胞胞癌癌变变和和肿肿瘤瘤形形成成的的关关键键性性因因素素之之一一。经经典典的的“二二次次打打击击”学学说说认认为为，正正常常胚胚系系如如在在胚胚胎胎期期发发生生1个个抑抑癌癌等等位位基基因因突突变变失失活活，另另一一等等位位基基因因在在出出生生后后发发生生杂杂合合性性丢丢失失（LOH），则则2个抑癌等位基因均失活。个抑癌等位基因均失活。 若若胚胚系系中中有有1个个抑抑癌癌等等位位基基因因业业已已存存在在突突变变，则则在在胚胚胎胎期期或或出出生生后后更更易易发发生生另另一一抑抑癌癌等等位位基基因因的的LOH或突变。或突变。 目目 录录 近近年年来来的的研研究究已已大大大大丰丰富富了了“二二次次打打击击”学学说说，发发现现了新的抑癌基因失活方式：了新的抑癌基因失活方式： 胚胚系系是是正正常常的的但但在在胚胚胎胎期期发发生生1个个等等位位基基因因突突变变失失活，胚胎期后另一等位基因又发生活，胚胎期后另一等位基因又发生CpG岛甲基化。岛甲基化。 胚胚系系是是正正常常的的但但在在其其后后发发育育过过程程中中2个个等等位位基基因因先先后后发生发生CpG岛甲基化。岛甲基化。 另另外外，还还有有一一种种情情况况上上已已述述及及,即即单单倍倍型型不不足足也也可可引引起起肿瘤，这里列示了单倍型不足的两种情况：肿瘤，这里列示了单倍型不足的两种情况：n胚胚系系是是正正常常的的，但但在在其其发发育育过过程程中中由由于于单单等等位位基基因因突突变、缺失或沉默而造成单倍型不足；变、缺失或沉默而造成单倍型不足；n有有一一个个胚胚系系等等位位基基因因结结构构不不正正常常，而而且且它它被被一一直直遗遗传传下下来来，形形成成单单倍倍型型不不足足。单单倍倍型型不不足足致致使使抑抑癌癌基基因因的的基因剂量不足，起不到应有的抑癌作用。基因剂量不足，起不到应有的抑癌作用。目目 录录 肿瘤抑制基因功能瘤抑制基因功能丢失的途径失的途径甲基化作用甲基化作用突变事件突变事件 目目 录录 分分子子表表型型（molecular phenotype）包包括括等等位位基基因因、基基因因型型、单单倍倍型型、基基因因组组合合（genes set）、转转录录组组谱谱、蛋白组谱和各种分子作用谱。蛋白组谱和各种分子作用谱。 目目前前，科科学学家家们们正正在在探探索索癌癌发发生生发发展展过过程程是是否否存存在在特特异异性性分分子子表表型型；分分子子表表型型是是否否与与癌癌的的不不同同临临床床表表型型或或不不同同阶阶段段状状态态相相对对应应，是是否否与与肿肿瘤瘤对对环环境境因因素素和和治治疗疗的的不不同同反反应应性性相相对对应应，这这些些问问题题对对于于癌癌的的早早诊诊、分分型型、治治疗疗和和预预防防至关重要。至关重要。（四）分子表型与临床表型有关（四）分子表型与临床表型有关 目目 录录癌癌4 4分子表型分子表型临床意义临床意义白血病白血病38 genes set38 genes set能准确分类急性淋巴细胞白血病（能准确分类急性淋巴细胞白血病（ALLALL）和急性）和急性粒细胞白血病（粒细胞白血病（AMLAML）胸腺发育不同阶段胸腺发育不同阶段LyL1LyL1、 HOX11 HOX11 和和TAL1TAL1表达谱表达谱可准确区分可准确区分T T前体细胞来源前体细胞来源ALLALL（T-ALLT-ALL）和）和B B前前体细胞来源体细胞来源ALLALL。HOT11HOT11高表达的高表达的T-ALLT-ALL患者预后患者预后良好良好CD10CD10CD58CD58ALLALL微小残留癌细胞特异表达微小残留癌细胞特异表达CD10CD10和和CD58CD58Ph1(9Ph1(9号和号和2222号染色体易位号染色体易位产生产生BCR-ABLBCR-ABL融合基因，激融合基因，激活原癌基因活原癌基因ablabl的表达的表达9595以上慢性粒细胞白血病特异发生以上慢性粒细胞白血病特异发生肺癌肺癌21 gene set21 gene set与肺癌转移相关与肺癌转移相关乳腺癌乳腺癌4 4组特异基因表达谱组特异基因表达谱根据根据4 4组基因表达谱可将乳腺癌分为组基因表达谱可将乳腺癌分为4 4种类型种类型:表达雌激素受体和具有腔细胞表达谱型表达雌激素受体和具有腔细胞表达谱型不表不表达雌激素受体和具有肌上皮细胞表达谱型达雌激素受体和具有肌上皮细胞表达谱型ERBB2ERBB2过表达型过表达型具有正常乳腺表达谱型具有正常乳腺表达谱型70 genes set70 genes set预后预测准确率达预后预测准确率达83%83%9genes set9genes set与耐药性相关与耐药性相关卵巢癌卵巢癌3 3组特异基因表达谱组特异基因表达谱可将卵巢癌分为可将卵巢癌分为3 3种类型种类型:具有正常表达谱型具有正常表达谱型表达混合基质细胞和侵润淋巴细胞表达谱型表达混合基质细胞和侵润淋巴细胞表达谱型细胞周期相关基因高表达谱型细胞周期相关基因高表达谱型 部分分子表型及其临床意义部分分子表型及其临床意义 目目 录录 主要表现为癌细胞主要表现为癌细胞DNA甲基化作用发生异常。甲基化作用发生异常。1.人恶性肿瘤基因组人恶性肿瘤基因组DNA呈现全面的低甲呈现全面的低甲基化特征基化特征 即即5甲基胞嘧啶含量明显降低（降低幅度为甲基胞嘧啶含量明显降低（降低幅度为20%60）。低甲基化作用主要发生在卫星序列、重复序列、）。低甲基化作用主要发生在卫星序列、重复序列、中心粒区域和原癌基因中，其后果是引起染色体不稳定中心粒区域和原癌基因中，其后果是引起染色体不稳定性和非整倍体，转座子激活和原癌基因激活。性和非整倍体，转座子激活和原癌基因激活。（五）肿瘤发生表观遗传学及表观基因组学变化（五）肿瘤发生表观遗传学及表观基因组学变化目目 录录 但但这这种种升升高高不不是是平平均均或或随随机机分分布布，而而是是因因基基因因而而异异，形形成成局局部部高高甲甲基基化化。因因此此，癌癌甲甲基基化化图图谱谱呈呈多多样样性性。这这一一特特征征在在直直肠肠癌癌、膀膀胱胱癌癌、前前列列腺腺癌癌、结结肠肠癌癌、肺癌、乳腺癌，睾丸癌、脑瘤、白血病中均已有报告。肺癌、乳腺癌，睾丸癌、脑瘤、白血病中均已有报告。2. 癌细胞基因组范围内癌细胞基因组范围内CpG岛的甲基化程度升高岛的甲基化程度升高目目 录录 在在家家族族性性乳乳腺腺癌癌和和直直肠肠癌癌中中，不不发发生生突突变变的的抑抑癌癌基基因因经经常常发发生生CpG岛岛高高甲甲基基化化作作用用，而而在在发发生生了了突突变变的的抑抑癌癌基基因因CpG岛岛不不发发生生甲甲基基化化作作用用。据据此此认认为为，CpG岛岛甲甲基基化化作作用用在在癌癌发发生生中中属属于于第第2次次打打击击。在在散散发发性性乳乳腺腺癌癌和和直直肠肠癌癌中中，抑抑癌癌基基因因CpG岛岛甲甲基基化化作作用用在在总总体体水水平平上上与与家家族族性性癌癌差差不不多多，但但在在不不同同抑抑癌癌基基因因中中发发生生的的频频率率不不同同，因因此此认认为为在在散散发发癌癌中中，抑抑癌癌基基因因CpG岛岛甲甲基基化化作作用用既既可可作为第作为第1次打击，也可作为第次打击，也可作为第2次打击。次打击。 3.癌细胞中抑癌基因因癌细胞中抑癌基因因CpG岛呈现高甲基化而失活岛呈现高甲基化而失活目目 录录 需需要要指指出出的的是是，在在多多种种肿肿瘤瘤中中，大大部部分分抑抑癌癌基基因因CpG岛岛被被甲甲基基化化，但但在在少少数数肿肿瘤瘤中中，只只有有个个别别抑抑癌癌基基因因的的CpG岛岛发发生生甲甲基基化化作作用用，如如BRCA1的的甲甲基基化化作作用用仅仅发发生生于于乳乳腺腺癌癌和和卵卵巢巢癌癌, VHL甲甲基基化化作作用用发发生生于于肾肾腺腺癌癌和和血血管管母母细细胞胞瘤瘤，GSTP1甲甲基基化化作作用用发发生生于于前前列列腺腺癌癌、乳乳腺腺癌癌和和肾肾癌癌，P15INK4b甲甲基基化化作作用用发发生生于于白白血血病病。上上述述甲甲基基化化作作用用都都发生在癌发生的早期，这为癌早期诊断提供了依据。发生在癌发生的早期，这为癌早期诊断提供了依据。目目 录录4. 癌发生发展中抑癌基因癌发生发展中抑癌基因CpG岛甲基化岛甲基化具有一定特异性具有一定特异性 即即在在癌癌发发生生发发展展中中基基因因组组范范围围或或抑抑癌癌基基因因CpG岛岛甲甲基基化化图图谱谱不不是是随随机机变变化化的的。CpG岛岛的的特特异异性性甲甲基基化化序序列列图图谱谱可可作作为为分分子子标标签签表表明明肿肿瘤瘤的的某某种种生生物物学学特特性性及临床表型。及临床表型。目目 录录 最最典典型型的的例例子子是是儿儿童童肿肿瘤瘤。在在儿儿童童肿肿瘤瘤细细胞胞染染色色体体11p15的的H19/IGF-2座座位位是是印印迹迹基基因因所所在在处处，由由于于印印迹迹基基因因IGF-2原原先先甲甲基基化化等等位位基基因因发发生生去去甲甲基基化化，致致使使双双等等位位基基因因表表达达，基基因因印印迹迹丢丢失失，其其效效果果是是过过表表达达，并并引引起起转转化抑制化抑制RNA（H19）的丢失。）的丢失。5.5.在肿瘤细胞中，经常可见基因印迹的丢失在肿瘤细胞中，经常可见基因印迹的丢失目目 录录 典型例子是急性早幼粒细胞白血病（典型例子是急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）。）。 APL发发生生过过程程中中会会形形成成PML-RAR（维维甲甲酸酸受受体体）融融合合蛋蛋白白（一一种种转转录录调调节节物物），该该融融合合蛋蛋白白结结合合于于RAR启启动动子子，PML的的转转录录抑抑制制结结构构域域指指导导抑抑制制RAR招招募募甲甲基基转转移移酶酶DNMT1和和DNMT3a，使使RAR基基因因CpG岛岛发发生生程程序序外外从从头头（de novo）甲甲基基化化作作用用，并并通通过过与与组组蛋蛋白白去去乙乙酰酰化化酶酶的协同作用，永久性关闭该基因，使细胞分化功能破坏。的协同作用，永久性关闭该基因，使细胞分化功能破坏。6. DNA甲基化作用参与肿瘤的发生发展甲基化作用参与肿瘤的发生发展目目 录录抑抑癌癌基基因因CpG岛岛甲甲基基化化作作用用在在抑抑制制抑抑癌癌基基因因活活性性的的同同时时，也也干干扰扰和和破破坏坏了了与与之之相相关关的的信信号号途途径径，如如Rb/p16INK4(细细 胞胞 周周 期期 抑抑 制制 蛋蛋 白白 )/cdk4途途 径径 ， p53/p14ARF/MDM2途径网络等。途径网络等。在在乳乳腺腺癌癌和和子子宫宫癌癌中中, 雌雌激激素素和和孕孕激激素素受受体体基基因因被被甲甲基基化化后后就就失失去去了了对对类类固固醇醇激激素素的的反反应应性性。而而维维甲甲酸酸受受体体2基基因因的的高高甲甲基基化化使使其其不不能能与与维维甲甲酸酸结结合合，从从而使维甲酸失去诱导细胞分化的能力。而使维甲酸失去诱导细胞分化的能力。表表基基因因组组效效应应可可以以直直接接影影响响细细胞胞的的遗遗传传性性质质和和基基因因组稳定性，后者则可介导细胞癌变组稳定性，后者则可介导细胞癌变 。目目 录录启启动子甲基化作用子甲基化作用自自发性脱氨性脱氨增增强强紫外紫外线吸收吸收xishou吸收吸收增增强强致癌物致癌物结合合作用作用外外显子子1外外显子子2Pathways紊乱紊乱增加增加GA突突变增加增加CT突突变增加增加CCTT突突变增加增加GT突突变微微卫星不星不稳定性定性表表遗传学学过程程遗传学学过程程 表遗传学过程及其对遗传学过程的影响表遗传学过程及其对遗传学过程的影响 甲基化位点甲基化位点A 抑癌基因和抑癌基因和DNA修复基因修复基因CpG岛高甲基化作用使它们失活，导致岛高甲基化作用使它们失活，导致相关的相关的pathway紊乱、微卫星不稳定性和突变的发生紊乱、微卫星不稳定性和突变的发生B 由于基因编码区甲基化胞嘧啶发生自发性脱氨、紫外线吸收和甲基由于基因编码区甲基化胞嘧啶发生自发性脱氨、紫外线吸收和甲基化化CpG优先结合致癌物而增加各种突变发生率优先结合致癌物而增加各种突变发生率目目 录录DNA低低甲甲基基化化促促进进了了有有丝丝分分裂裂的的重重组组，导导致致杂杂合合性性丢丢失失（LOH）和和核核型型重重排排。此此外外，中中心心粒粒序序列列去去甲甲基化则使染色体非整倍体化。基化则使染色体非整倍体化。转转座座元元件件的的再再活活化化，如如本本来来处处于于沉沉默默状状态态的的LINES核核Alu等等重重复复序序列列由由于于去去甲甲基基化化而而活活跃跃起起来来，可可能能移移动到基因组其他位置，破坏正常基因的功能。动到基因组其他位置，破坏正常基因的功能。基基因因组组印印迹迹的的丢丢失失后后可可能能导导致致与与细细胞胞增增殖殖和和转转化化相相关关的的基基因因过过表表达达，而而与与细细胞胞分分化化和和凋凋亡亡相相关关的的基基因因被阻遏。被阻遏。 关于基因组范围内低甲基化作用如何参与致关于基因组范围内低甲基化作用如何参与致癌目前认为有癌目前认为有3 3种机制种机制目目 录录目前目前糖尿病（糖尿病（diabetes）分为）分为4大类大类1型：主要由于胰岛素自身免疫反应引起型：主要由于胰岛素自身免疫反应引起细胞分泌胰岛素功细胞分泌胰岛素功能缺陷，现已鉴定出能缺陷，现已鉴定出40余个候选易感基因，但其作用余个候选易感基因，但其作用机制不清。机制不清。2型：型：95以上。遗传缺陷主要是以上。遗传缺陷主要是细胞胰岛素分泌功能缺陷细胞胰岛素分泌功能缺陷和外周组织（骨骼肉、脂肪、肝）对胰岛素敏感性下和外周组织（骨骼肉、脂肪、肝）对胰岛素敏感性下降（胰岛素低抗）；可发生胰岛素基因缺陷、胰岛素降（胰岛素低抗）；可发生胰岛素基因缺陷、胰岛素受体缺陷、胰岛素受体后及特异性信号系统缺陷和胰受体缺陷、胰岛素受体后及特异性信号系统缺陷和胰岛素作用靶组织遗传缺陷等，但其发病机制尚不清楚。岛素作用靶组织遗传缺陷等，但其发病机制尚不清楚。目前通过目前通过GWAS鉴定出鉴定出20个候选的易感基因。个候选的易感基因。特殊类型特殊类型妊娠糖尿病妊娠糖尿病三、其他疾病也涉及易感基因三、其他疾病也涉及易感基因（一）糖尿病是一类遗传因素与环节因素（一）糖尿病是一类遗传因素与环节因素相互作用所致血糖失调综合征相互作用所致血糖失调综合征目目 录录 有有一一类类特特殊殊类类型型的的2型型糖糖尿尿病病称称为为成成年年发发病病型型糖糖尿病（尿病（MODY），属单基因病。），属单基因病。 目目 前前 已已 鉴鉴 定定 出出 6种种 MODY1、 DODY2、MODY3、MODY4、MODY5、MODY6，分分别别由由肝肝核核因因子子4（HNF-4）、葡葡糖糖激激酶酶（GCK）、肝肝核核因因子子-1（HNF-1）、胰胰岛岛素素启启动动子子因因子子-1（IPF-1）、肝肝核核因因子子-1（HNF-1或或TCF2）、A2/NEUROD1等基因突变所引起。等基因突变所引起。目目 录录从遗传学角度，从遗传学角度，高血压（高血压（hypertension）病可划分为）病可划分为u单单基基因因遗遗传传性性高高血血压压（hereditary hypertension）:有有糖糖皮皮质质激激素素可可矫矫正正的的醛醛固固酮酮增增多多症症、盐盐皮皮质质激激素素增增多多症症、Liddle综综合合征征遗遗传传性性高高血血压压，分分别别由由醛醛固固酮酮合合成成酶酶基基因因/11羟羟化化酶酶基基因因、11羟羟化化醇醇脱脱氢氢酶酶II基基因因、肾肾脏脏远远曲小管上皮钠通道基因（曲小管上皮钠通道基因（ENaC）的突变所致。）的突变所致。u原发性高血压（原发性高血压（essential hypertension）（二）高血压也是由遗传因素与环境相互作用引起（二）高血压也是由遗传因素与环境相互作用引起目目 录录 原原发发性性高高血血压压的的发发病病机机制制和和易易感感基基因因目目前前尚尚不不明明确确。尽尽管管有有些些基基因因如如血血管管紧紧张张素素原原，血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶、肾肾素素、-内内收收蛋蛋白白（-adducin，一一种种细细胞胞膜膜、址址素素骨骨架架蛋蛋白白，可可与与钙钙调调蛋蛋白白结结合合）、G蛋蛋白白3亚亚单单位位和和上上皮皮钠钠通通道道等等基基因因在在原原发发性性高高血血压压的的状状况况下下发发生生了了结结构构或或表表达达的的改改变，但尚不能确定它们就是易感基因。变，但尚不能确定它们就是易感基因。 近近期期采采用用GWAS鉴鉴定定了了原原发发性性高高血血压压的的若若干干基基因因， 其其中中最最受受关关注注的的是是ATP2B1基基因因。该该基基因因编编码码一一种种膜膜蛋蛋白白，具具有有钙钙泵泵特特性性，能能将将高高浓浓度度胞胞内内钙钙泵泵出出细细胞胞外外，而而高高浓浓度度胞胞内内钙钙可可引引起起血血管管内内皮皮细细胞胞收收缩缩，增增高高血血压压，故故该该基基因因在在血血压压控控制制中中具具有有重重要要作作用用。这这对对于于阐阐明明血血压压升升高高的的遗遗传传机机制制和和病病理理生生理理机机制制，进进行行早早诊诊早早治治和和预预防防具具有有重重要意义。要意义。目目 录录 精神神经性疾病中有些属于单基因遗传病，如亨廷精神神经性疾病中有些属于单基因遗传病，如亨廷顿舞蹈病、脆性顿舞蹈病、脆性X综合征和脊髓小脑共济失调等，其发病综合征和脊髓小脑共济失调等，其发病原因是由于动态突变即原因是由于动态突变即DNA重复序列的不稳定扩增所致。重复序列的不稳定扩增所致。2种常见重要的疾病阿尔采海默病（种常见重要的疾病阿尔采海默病（Alzheimers disease, AD）和帕金森病（）和帕金森病（Parkinsons disease, PD）涉及与脑）涉及与脑神经突触斑块沉积和神经纤维缠结相关的代谢通路和信神经突触斑块沉积和神经纤维缠结相关的代谢通路和信号转导途径上的基因，腓骨肌萎缩和神经鞘磷脂沉积病号转导途径上的基因，腓骨肌萎缩和神经鞘磷脂沉积病则分别与参与髓磷脂生物合成和胆固醇运输的基因相关。则分别与参与髓磷脂生物合成和胆固醇运输的基因相关。（三）精神神经性疾病与也有一些候选基因（三）精神神经性疾病与也有一些候选基因目目 录录精精神神分分裂裂症症（schizophrenia）虽虽然然有有明明显显遗遗传传倾倾向向，但但用用孟德尔规律和性连锁方式不能解释其遗传规律。孟德尔规律和性连锁方式不能解释其遗传规律。迄迄今今已已采采用用候候选选基基因因策策略略、基基因因组组扫扫描描和和GWAS策策略略试试图图鉴鉴定定其其易易感感基基因因。曾曾经经对对一一些些与与神神经经信信号号传传递递相相关关通通路路上上的的基基因因如如多多巴巴胺胺受受体体基基因因（DRD）。5-羟羟色色胺胺基基因因（5-HT），儿儿茶茶酚酚甲甲基基转转移移酶酶基基因因（COMT）和和骆骆氨氨酸酸羟羟化化酶酶基基因因（HT）、脯脯氨氨酸酸脱脱氢氢酶酶基基因因（PRODH）、神神经经调调节节素素基基因因（NRG1）、反反结结合合素素基基因因（DTNBP1）和和G蛋蛋白白信信号号调调节节因因子子4(RGS4)、钙钙调调节节神神经经磷磷酸酸酶酶受受体体基基因因（PPP3CC）等等进进行行了了大大量量的的家家系系和和散散发发病病例例的的研研究究；有有的的还还在在动动物物模模型型中中进行验证。进行验证。由由于于精精神神分分裂裂症症具具有有与与其其他他很很多多因因素素重重叠叠，表表型型、遗遗传传模模式式分分析析难难度度大大，不不确确定定性性高高。目目前前还还不不能能确确定定精精神神分分裂裂症症的的易易感基因。感基因。1 1确定精神分裂症易感基因难度较大确定精神分裂症易感基因难度较大目目 录录u阿尔采海默病（阿尔采海默病（AD）又称老年性痴呆。）又称老年性痴呆。uAD分家族性和散发性两类。分家族性和散发性两类。uAD患患者者脑脑组组织织中中有有大大量量淀淀粉粉样样蛋蛋白白（-amyloid protein, AP）沉沉积积，AP 的的前前体体APP基基因因和和早早老老素素（presenilin）基基因因的的突突变变与与小小部部分分家家族族性性AD的的发发病病直直接接相相关关。采采用用AD转转基基因因的的小小鼠鼠模模型型的的实实验验证证明明APP具具有有神神经经毒毒性性，引引起起神神经经元元细细胞胞凋凋亡亡，出出现现与与人人AD相相似似的的症症状状和和病病理理特特征征，而而载载脂脂蛋蛋白白E基基因因（ApoE）被被认认为为是是和和家家族族性性或或散散发发性性AD的的危危险险因因子子，ApoE有有3个个等等位位基基因因，其其中中ApoE-4纯纯合合子子比比杂杂合合子子或或不不含含该该等等位位基基因因的的人人危危险险性性大大，发发病病早早。不不携携带带该该等等位位基基因因的的个个体体患患病病几几率率可可降降低低40。同同时时具具有有ApoE-4和和APP基基因因突突变变的的家家族族，其其AD发发病病年年龄龄提提前前。但也发现很多携带但也发现很多携带ApoE-4等位基因的人并不患等位基因的人并不患AD。2阿尔采海默病易感基因鉴定工作正在进行中阿尔采海默病易感基因鉴定工作正在进行中目目 录录