1慢性阻塞性肺疾病浙江省中医院呼吸内科 王新华23 何谓何谓COPDCOPD慢慢性性阻阻塞塞性性肺肺病病（Chronic Chronic Obstructive Obstructive Lung Lung DiseaseDisease，COPDCOPD）是是一一种种具具有有气气流流受受限限特特征征的的疾疾病病，气气流流受受限限不不完完全全可可逆逆、呈呈进进行行性性发发展展，与与 肺肺 部部 对对 或或有有害害气气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。体或有害颗粒的异常炎症反应有关。4流行病学流行病学患病率4%6%，我国15岁以上人群为3.17%全世界死亡原因中居第4位2020年将成为世界上医疗费用第5位的疾病流行和死亡情况在近几十年内还会增加危险因素 - 宿主因素（-AT缺乏、AHR、其它） - 环境因素（吸烟、职业环境、空气污染等）是全世界普遍存在的一个公共卫生问题，一定 要通过国际协作努力来逆转这种状况 GOLD5COPD发病机制发病机制炎症机制胆碱能神经张力增高氧化应激反应增强蛋白酶和抗蛋白酶系统失衡6发病机制-炎症COPD中的炎症细胞中的炎症细胞中性粒细胞巨噬细胞T淋巴细胞 B淋巴细胞 嗜酸粒细胞上皮细胞 参与参与COPD的炎症介质的炎症介质趋化因子：趋化因子：LTB4:吸引中性粒细胞和吸引中性粒细胞和T淋巴细胞淋巴细胞IL-8:吸引中性粒细胞和单核细胞吸引中性粒细胞和单核细胞致炎因子：致炎因子：TNF- ,IL-6:放大炎症反应放大炎症反应生长因子：生长因子：转化生长因子转化生长因子- :诱导小气道纤维化诱导小气道纤维化7COPD：一种以炎症为核心的，多因素构成的疾病结构改变结构改变支气管收缩支气管收缩全身效应全身效应粘液纤毛粘液纤毛功能障碍功能障碍气流受限气流受限炎症细胞数量炎症细胞数量/活性增加活性增加炎症介质水平升高炎症介质水平升高: IL-8, TNF-a, LTB-4 引起蛋白酶引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡抗蛋白酶失衡杯状细胞增生杯状细胞增生/ 化生化生粘液腺肥大粘液腺肥大平滑肌质量增加平滑肌质量增加气道纤维化气道纤维化肺泡破坏肺泡破坏营养状态差营养状态差BMI降低降低骨骼肌损伤骨骼肌损伤虚弱无力虚弱无力萎缩萎缩失去肺泡附着失去肺泡附着弹性回缩力丧失弹性回缩力丧失平滑肌收缩增强平滑肌收缩增强IL = 白介素白介素LTB-4 = 白三烯白三烯 B4TNF- = 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- 气道炎症气道炎症粘液分泌过多粘液分泌过多粘液粘稠粘液粘稠粘液纤毛运输减粘液纤毛运输减少少粘膜损伤粘膜损伤8黏液分泌增多黏液分泌增多NF- BIL-8中性粒细募集中性粒细募集TNF- 血浆漏出血浆漏出支气管狭窄支气管狭窄异前列腺素异前列腺素抗氧化剂抗氧化剂Vitamins C and EN-acetyl cysteineGlutathione analoguesNitrones (spin trap)O2-, H202OH., ONOO-抗蛋白酶抗蛋白酶SLPI 1-AT蛋白酶蛋白酶COPD的氧化应激反应9发病机制-蛋白酶和抗蛋白酶失衡中性粒细胞弹性蛋白酶组织蛋白酶基质金属蛋白酶(MMP)1,9,12颗粒蛋白酶等1-抗胰蛋白酶分泌型白细胞蛋白酶抑制剂弹力素金属蛋白酶组织抑制剂10引自: Hansel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004 中枢神经系统迷走神经气道上皮副交感神经节AChAChACh炎症细胞介质粘膜下腺胆碱能受体刺激物(如吸烟、细菌、病毒)气道平滑肌收缩粘液分泌过多胆碱能神经张力增高11COPD发病机制：迷走神经张力增高1. Barnes PJ , NEJM 2000;343;4; P269-2802. Barnes PJ , Am J Med. 2004;117(12A):24S32S.气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛炎症细胞浸润炎症介质释放?12Barnes PJ .Chest.1999.肺泡巨噬细胞中性粒细胞肺泡壁受损（肺气肿）气道粘液过度分泌（慢性支气管炎）细胞因子(IL-8)炎症介质 (LTB4)CD8+ 淋巴细胞蛋白酶有害物质 刺激迷走神经乙酰胆碱释放平滑肌收缩气道痉挛发病机制-总结迷走神经迷走神经通路通路炎症通路正常人肺气肿正常人COPD13病理和病理生理病理和病理生理病理 -中央气道炎症为主 -周围气道重塑为主 -肺实质为肺气肿 -肺血管炎症、损害、重塑病理生理 主要是气流受限，进行性发展，是诊断的关 键所在,最终形成血气交换失常。 14COPD病理 不吸烟正常人不吸烟正常人 COPDSaetta. 199815黏液腺增生黏液腺增生杯状细胞增生杯状细胞增生黏液过渡分泌黏液过渡分泌痰液中性粒细胞痰液中性粒细胞上皮鳞状化生上皮鳞状化生巨噬细胞巨噬细胞无基底膜增厚无基底膜增厚气道平滑肌增生不明显气道平滑肌增生不明显CD8+淋巴细胞淋巴细胞Source: Peter J. Barnes, MD中央气道（气管、内径2 mm的支气管）炎症细胞：巨噬细胞、CD8+T淋巴细胞结构变化：杯状细胞、粘液腺增大、鳞状上皮化生COPD大气道的病理改变16肺泡附着破坏肺泡附着破坏腔内炎性渗出腔内炎性渗出支气管周围纤维化支气管周围纤维化淋巴滤泡淋巴滤泡气管壁增厚伴炎性细胞浸润气管壁增厚伴炎性细胞浸润Source: Peter J. Barnes, MDCOPD小气道病理改变 外周气道（内径外周气道（内径CD 4+) 纤维母细胞纤维母细胞结构变化：结构变化： 气道壁增厚气道壁增厚,支气管周围纤维化支气管周围纤维化 气道腔炎性渗出气道腔炎性渗出,气道狭窄气道狭窄17肺泡壁破坏弹性丧失肺泡毛细血管床减少 炎性细胞 巨噬细胞, CD8+ 淋巴细胞Source: Peter J. Barnes, MDCOPD 的肺实质改变的肺实质改变18内皮细胞功能障碍内皮细胞功能障碍内膜增生内膜增生平滑肌增生平滑肌增生 炎性细胞炎性细胞巨噬细胞巨噬细胞, CD8+ 淋巴细胞淋巴细胞)Source: Peter J. Barnes, MDCOPD的肺动脉病理改变肺血管炎症细胞：巨噬细胞 T淋巴细胞结构变化：内膜增厚 平滑肌增生19COPD的病理生理特征粘液高分泌粘液高分泌 纤毛功能失调纤毛功能失调慢性咳嗽慢性咳嗽,痰多痰多气流受限气流受限 气道重塑气道重塑肺弹性回缩力下降肺弹性回缩力下降气体陷闭气体陷闭肺过度充气肺过度充气气体交换异常气体交换异常肺动脉高压肺动脉高压肺心病肺心病20可逆因素可逆因素支气管内炎症细胞的聚集、支气管内炎症细胞的聚集、粘液的分泌和血浆渗出物粘液的分泌和血浆渗出物中央和外周气道平滑肌的中央和外周气道平滑肌的收缩收缩运动时肺动态充气过度运动时肺动态充气过度COPD气流受限不完全可逆的原因气流受限不完全可逆的原因病理生理不可逆因素不可逆因素 气道纤维化性缩窄气道纤维化性缩窄 肺泡破坏使弹性回缩力减弱肺泡破坏使弹性回缩力减弱 肺泡支撑破坏使小气道关闭肺泡支撑破坏使小气道关闭212223 PV曲线24252627肺肺气气肿肿和和肺肺大大泡泡形形成成28COPD晚期并晚期并发肺动脉高压、发肺动脉高压、肺源性心脏病肺源性心脏病29303132333435COPD的诊断的诊断1.要点 COPD 的诊断根据： -危险因素接触史 -存在不能完全可逆的气流受限 -可伴有或不伴有症状 凡有慢性咳嗽和咳痰，并有危险因素接触史 者，应进行气流受限检测，无论病人有无气 急症状 36肺功能测定是诊断和评估COPD的金标准， 它是检测气流受限重复性最好、最具标准 化和最客观的方法。FEV1/FVC70% 以及 吸入支气管扩张剂后 FEV180% 预计值, 表明存在不能完全可逆的气流受限如果 FEV140% 预计值或临床上有呼吸衰 竭或右心衰竭体征时，应做动脉血气分析COPD的诊断的诊断（续-1）37COPD的诊断的诊断（续- 2)2.COPD的诊断 凡有咳嗽、咳痰、或气急，和/或有危险因素接触史的任何病人，都应考虑COPD。然后通过肺功能测定确诊，即FEV1/FVC 70%,吸入支气管扩张剂后FEV180% 预计值，表明病人存在不能完全可逆的气流受限。38COPD的诊断的诊断（续-5）5.附加检查 对进入期及其以上的COPD病人，下面各项检查是有用的：l支气管扩张剂可逆性试验l糖皮质激素可逆性试验l胸部 X线l动脉血气分析la1-抗胰蛋白酶缺陷检测39鉴别诊断支气管哮喘支气管扩张肺结核肺癌肺囊性纤维化弥漫性泛细支气管炎闭塞性细支气管炎4041并发症慢性呼吸衰竭自发性气胸慢性肺源性心脏病42COPD的稳定期治疗戒烟支气管舒张剂： 祛痰药长期家庭氧疗吸入性糖皮质激素43COPD分级 Gold 3级级Gold 2级级气流受限气流受限Gold 0 (若有症状若有症状)或正常或正常Gold 1级级FEV1 %预计值预计值Gold 4级级44GOLD 2009治疗指南治疗指南www.goldcopd.comI：轻度：轻度II：中度：中度III：重度：重度IV：极重度：极重度FEV1/FVC0.70FEV180%预计值预计值FEV1/FVC0.7050%FEV180%预计值预计值FEV1/FVC0.7030%FEV150%预计值预计值FEV1/FVC0.70FEV130%预计预计值或值或FEV150%预预计值并伴有慢性计值并伴有慢性呼吸衰竭呼吸衰竭积极降低危险因素；流感疫苗积极降低危险因素；流感疫苗增加短效支气管舒张剂（需要时）增加短效支气管舒张剂（需要时）使用一种或一种以上长效支气管舒张剂进行规则治疗使用一种或一种以上长效支气管舒张剂进行规则治疗（需要时）；康复治疗（需要时）；康复治疗如反复急性加重，加用吸入性糖皮质如反复急性加重，加用吸入性糖皮质激素激素如有慢性呼吸衰竭如有慢性呼吸衰竭长期氧疗，考虑外长期氧疗，考虑外科手术科手术指南中的治疗方案基于FEV1的分级452011年年GOLD指南指南新的评估方法联合评估一.肺功能等级:FEV 1.0占预计值的百分数二.症状评分: mMRC评分,CAT评分三.风险评估：急性发作次数 低危： 1 高危：2四.并发症评估 4647COPD评估测试评估测试(CAT)n选用经过验证的8个问卷项目n总分40分，分值代表疾病影响48CDAB风险：急性加重历史风险： GOLD气流受限的分级432121症状（mMRC评分或CAT评分）mMRC，0-1CAT10mMRC2CAT10联合评估49LABAICS或或LAMALABAICS或或LAMASABA或或SAMA（必（必要时）要时）LABA或或LAMA风险：急性加重历史风险： GOLD气流受限的分级432121症状（mMRC评分或CAT评分）mMRC，0-1CAT10mMRC2CAT10药物治疗COPD（首选）5051长期家庭氧疗（LTOT）PaO2=55mmHg或SaO2 =88,有或没有高碳酸症PaO2 55-50mmHg或SaO2 15小时52 COPD急性加重期的治疗COPDCOPD急急性性加加重重期期是是指指在在疾疾病病过过程程中中，患患者者短短期期内内咳咳嗽嗽、咳咳痰痰、气气短短和和（或或）喘喘息息加加重重，痰痰量量增增多多，呈呈脓脓性性或或粘粘液液脓脓性性，可可伴伴发发热热等等炎炎症症明明显显加加重重的的表表现现。稳稳定定期期则则指指患患者者咳咳嗽嗽、咳咳痰痰、气气短短等等症症状状稳稳定或症状轻微。定或症状轻微。53COPD急性加重是: “一种急性起病的过程，其特征是患者呼吸系统症状恶化，超出日常的变异，并且导致药物治疗的改变。 ”GOLD2011GOLD2011急性加重的管理急性加重的管理GOLD 2011 P4054“频繁急性加频繁急性加重者重者”生活质量更差生活质量更差死亡率更高死亡率更高肺功能下降更快肺功能下降更快气道炎症更显著气道炎症更显著急性加重的重要性55（一）（一） 确定确定COPDCOPD加重的原因加重的原因1. 1. 感染感染 病毒感染、细菌感染；病毒感染、细菌感染；2. 2. 吸入环境刺激物吸入环境刺激物; ;3. 3. 药物治疗中断药物治疗中断. .4. 4. 肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸肺炎、充血性心力衰竭、气胸、胸腔积液、肺血栓栓塞症、心律失常等腔积液、肺血栓栓塞症、心律失常等 56急性加重的诱因及影响急性加重的诱因及影响Wedzicha, JA, Seemungal T. Lancet 2007;370:786-96.诱发因素细菌病毒污染物COPD炎症性气道加重的气道炎症反应全身炎症心血管合并症影 响急性加重症状动态性肺过度通气呼气性气流受限支气管收缩水肿，粘液57双重感染冠状病毒肺炎衣原体呼吸道合胞病毒腺病毒副流感病毒B型流感A型流感鼻病毒呼吸道病毒和急性加重高达60%的COPD急性加重与病毒相关痰标本比鼻拭子标本中更易见Am J Respir Crit Care Med. 2001 Nov 1;164(9):1618-23.Eur Respir J. 2000 Oct;16(4):677-83.Thorax. 2003 Jan;58(1):37-42.58（二）诊断和严重性评价（二）诊断和严重性评价1 1、感染严重程度、感染严重程度 痰量多少、易咯程度、血象情况痰量多少、易咯程度、血象情况2 2、神志情况、神志情况3 3、血气分析、血气分析4 4、营养状况、营养状况59（三）（三） 治疗方案治疗方案1.1. 氧氧疗疗：鼻鼻导导管管或或VenturiVenturi面面罩罩吸吸氧氧；必必要要时时给予无创性人工通气，密切监测动脉血气。给予无创性人工通气，密切监测动脉血气。2.2. 给予支气管扩张剂：短效给予支气管扩张剂：短效受体激动剂受体激动剂如不能迅速见效，加用抗胆碱药（吸入剂）如不能迅速见效，加用抗胆碱药（吸入剂）如如病病情情严严重重或或治治疗疗效效果果欠欠佳佳，再再加加用用茶茶碱碱类类药药物（静脉给药）物（静脉给药）可采用雾化吸入的方法给予支气管扩张剂。可采用雾化吸入的方法给予支气管扩张剂。603. 3. 糖皮质激素：必要时口服或静脉给药。糖皮质激素：必要时口服或静脉给药。4.4.其他治疗：根椐病情需要抗感染治疗。其他治疗：根椐病情需要抗感染治疗。清清除除痰痰液液，通通畅畅气气道道，考考虑虑应应用用无无创创性性机机械通气械通气治治疗疗合合并并存存在在的的肺肺心心病病、心心衰衰、心心律律失失常常或其他或其他合并症，一般性治疗、营养支持、密切监合并症，一般性治疗、营养支持、密切监护、注意体液平衡等。护、注意体液平衡等。 61抗感染治疗抗感染治疗1.重锤猛击重锤猛击(hittinghard)2.序贯治疗序贯治疗(sequential)3.降阶梯治疗降阶梯治疗(stepdown）病原学特异性治疗病原学特异性治疗:不动杆菌不动杆菌:碳青霉烯类碳青霉烯类氟喹诺酮加氨基氟喹诺酮加氨基糖甙类、氨曲南、头孢他啶、头孢曲松、糖甙类、氨曲南、头孢他啶、头孢曲松、头孢噻肟。头孢噻肟。次选：次选：内酰胺内酰胺/内酰胺抑制剂内酰胺抑制剂62COPD治疗中的几个问题一、COPD急性加重期的氧疗 A、低氧血症不伴二氧化碳增高：吸氧浓度可稍 高 B、伴低氧血症二氧化碳增高：持续低流量吸氧 （30%左右） (血氧含量=1.34HBSaO2+0.023 PaO2)636465二、有关呼吸兴奋剂 1、CPOD稳定期不使用 2、急性加重期：选择性使用 权衡气道阻力与呼吸肌的力量COPD治疗中的几个问题66COPD治疗中的几个问题三、有关支气管扩张剂三、有关支气管扩张剂是最主要的对症治疗方法首选吸入给药 -2 激动剂、抗胆碱药、茶碱三者或混合剂 型根据个体治疗反应及副作用来衡量选用（稳定期茶碱口服每天6-8mg/kg 血药浓度在5-10mg/L 急性期静脉用药，首剂0.25,以后0.20.3mg/kg/h维持）长效吸入型支气管扩张剂更合适与单用药增加剂量相比，联合使用可提高疗效 、降低副作用67COPD治疗中的几个问题四、糖皮质激素（四、糖皮质激素（GCS）1、COPD稳定期稳定期ICS+LABA不推荐长期口服GCS（造成类固醇性肌病）68COPD治疗中的几个问题2、COPD急性加重期 可短期应用，口服或静脉，吸入糖皮质激素疗效较差69COPD治疗中的几个问题五、有关祛痰剂 无论在稳定期还是急性期都非常重要 1、粘液溶解剂：乙酰半胱氨酸（化痰片）、氯化 铵（棕色合剂）、吉诺通 2、粘液促泌剂：必平嗽、沐舒痰、吉诺通 3、粘液促排剂：B受体激动剂、吉诺通 （吉诺通有较广泛的作用，有拟B交感作用，加强纤毛活性，同时有一定的抗菌活性） 4、中药化痰祛痰值得进一步研究70717273COPD治疗中的几个问题六、机械通气1、COPD并慢性呼吸衰竭代偿期： BiPAP呼吸机（鼻罩或面罩）间歇使用对改善 缺氧，减轻呼吸疲劳都有益处。2、 COPD并慢性呼吸衰竭失代偿期： PH7.25 -无创机械通气 PH7.20 可以试用无创机械通气 PH7.20 -有创-无创程序疗法 7475767778COPD治疗中的几个问题六、抗生素问题 1、COPD稳定期不用抗生素 2、COPD急性加重期的抗生素使用 ESBLs(为三代头孢所选择出） MRSA(E) Ampc 碳青霉烯类酶（碳青霉烯类酶（碳青霉烯类酶（碳青霉烯类酶（kPCkPC酶酶酶酶 OXAOXA酶酶酶酶 金属酶）金属酶）金属酶）金属酶） 7980COPD治疗中的几个问题七、COPD的营养1、 总热量建议非蛋白热量每天2535kcal2、脂肪与糖混合供能，二者比为4：6，糖占40%60%，脂肪占3040%3、蛋白供给每天11.5g/kg4、注意维生素、电解质的供给，尤其要注意磷的补充5、糖1g产热 5kcal 脂肪1g产热9kcal 81