胃肠道间质瘤的综合治疗胃肠道间质瘤的综合治疗 胃肠道间质瘤胃肠道间质瘤gastrointestinal gastrointestinal stromal tumors,GISTstromal tumors,GIST概述概述 GIST GIST治疗阅历分享治疗阅历分享间叶性结缔组织瘤原发位于胃肠道、网膜和肠系膜占一切GI*肿瘤的0.2%占GI*肉瘤的80%1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. *Images adapted with permission from Choi H et al. Am J Roentgenol. 2019;183:1619-1628.*GI：胃肠道；HU：Hounsfield 单位GIST:定义定义1在美国，估在美国，估计每年有每年有10-20人人/百万人百万人诊断断为GIST2约有有5000-6000病例病例/年年诊断断为GIST 3在欧洲的在欧洲的发生率估生率估计在在6.6-14.5例例/百万人百万人48在瑞典的流行病学：在瑞典的流行病学：129例例/百万人百万人5在在50-65岁人群中人群中发生率最高生率最高2男性男性/女性女性发生率生率类似，但一些似，但一些报告告显示男性示男性发生率更高生率更高2. Miettinen M ，et al. Virchows Arch. 2019;438:1-12. 3. Fletcher CD ，et al. Hum Pathol. 2019;33:459-465. 4. Goettsch WG，et al. Eur J Cancer. 2019;41:2868-2872. 5. Nilsson B，et al. Cancer. 2019;103:821-829. 6. Tryggvason G，et al. Int J Cancer. 2019;117:289-293. 7. Rubio J，et al. Eur J Cancer. 2019;43:144-148. 8. Mucciarini C，et al. BMC Cancer. 2019;7:230.GIST：发生率：发生率GIST：发病机制：发病机制ICC是消化道的起搏细胞是消化道的起搏细胞9GIST 存在存在ICC的一些特征的一些特征10,11电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征电子显微镜检查显示神经和间质的混合特征95%病例中表达病例中表达KITCD117在家族性在家族性GIST患者中证明胃肠道患者中证明胃肠道ICC增殖增殖10,119.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 2019;23:377-389.10.Wang L，et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471-1475. 11.TakayamaI，et al. Arch Histol Cytol. 2019;65:1-26.*ICC：Cajal间质细胞GIST：发病机制：发病机制基因突变在大多数病例的恶性转化中发扬着重要 作用9,10KIT：6080%9PDGFRA：58%9约8-15%的病例未检测到KIT/PDGFRA突变 “野生型GIST9,109.Sircar K，et al. Am J Surg Pathol. 2019;23:377-389.10.Wang L，et al. Arch Pathol Lab Med. 2000;124:1471-1475. 基因型基因型相对频率相对频率解剖学分布解剖学分布KIT 突变突变外显子外显子 8外显子外显子 9外显子外显子 11外显子外显子13外显子外显子 1780%罕见罕见10%67%1%1%小肠小肠小肠、结肠小肠、结肠所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位所有部位PDGFRA突变突变外显子外显子12外显子外显子14外显子外显子18 D842V其他外显子其他外显子58%1%95%的的KIT阳性阳性GIST与与35%的的KIT阴性阴性GIST中表达中表达 一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达一些肌瘤和滑膜肉瘤也表达DOG1PKC ： 80%阳性阳性 能能够够有助于有助于识别识别KIT阴性阴性GIST CD34：60-70%的患者的患者为为阳性阳性平滑肌肌平滑肌肌动动蛋白蛋白 SMA ：30-40%的患者的患者为为阳性阳性S-100 5% ，Desmin 1-2% ，Keratin 1-2% 等等GIST：免疫组织化学：免疫组织化学1919.Blay JY,et al.Cancer.2019;116:5126-5.GIST：诊断：诊断GIST病病理理诊诊断断思思绪绪风险类别风险类别肿瘤大小肿瘤大小(cm)核分裂数核分裂数(每每50 HPF)原发肿瘤部位原发肿瘤部位极低危2.05任意部位低危2.15.05任意部位中危2.15.05610 10.0任意 5.02.15.05.110.0任意任意10555肿瘤破裂任意部位任意部位任意部位非胃非胃GIST：风险分层：风险分层2020.Joensuu H. Hum Path. 2019;39:1411-1419.肿瘤参数肿瘤参数疾病复发或转移的患者百分比疾病复发或转移的患者百分比% %大小大小核分裂数核分裂数胃胃十二指肠十二指肠空肠空肠/回肠回肠直肠直肠 2 cm 5/50 HPFs0000 2, 5 cm1.98.34.38.5 5, 10 cm3.6 3424 57 10 cm1252 2 cm 5/50 HPF*54 2, 5 cm16507352 5, 10 cm55 8685 71 10 cm8690GIST：风险分层：风险分层2121.Miettinen & Lasota. Semin Diagn Pathol. 2019;23:70-83.*病例太少表表2. ESMO、NCCN、加拿大、加拿大GIST咨询委员会关于咨询委员会关于GIST治疗的比较治疗的比较.GIST：治疗：治疗Treatment Setting ESMO (Casali 201916) NCCN (20191) Canadian (Blackstein 201917)1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2019;21(suppl 5):98-102.17. Blackstein ME, et al. Can J Gastroenterol. 2019;20:157-163.GIST：活检原那么：活检原那么1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. GIST：手术顺应证：手术顺应证中国胃中国胃肠间质瘤瘤诊断治断治疗专家共家共识2019年版年版待出版待出版* EUS不良要素：不良要素：边边境不境不规规整，整，溃疡溃疡，强强回声，异回声，异质质性。性。GIST：外科治疗原那么：外科治疗原那么11.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. ESMO、NCCN等等1,16：高危高危GIST术术后运用格列后运用格列卫辅卫辅助治助治疗疗。GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治格列卫术后辅助治疗疗大约大约85%的原发的原发GIST可切除。可切除。约约50%会发生复发或转移。会发生复发或转移。5年生存率约年生存率约50%。高危高危GIST术后复发的中位时间为术后复发的中位时间为2年。年。治治疗时间？1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2019;21(suppl 5):98-102.GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治格列卫术后辅助治疗疗表表3. 可切除的可切除的GIST术后格列卫辅助治疗研讨概括术后格列卫辅助治疗研讨概括22-2622.Dematteo RP,et al. Lancet. 2021;373:1097-1104.23. Dematteo RP,et al. 2019 Gastrointestina.Cancers Symposium;January 25-27, 2019;24. Zhan WH. J Clin Oncol. 2019;25(18S; June 20 suppl).25. EORTC 62024 study protocol. Available at: cancer.gov/clinicaltrials/EORTC-62024.Accessed September 2, 2021.26. Scandinavian Sarcoma Group. Available at: clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00116935?intr=%22Imatinib%22&rank=1. Accessed September 2, 2021.GIST:靶向治疗靶向治疗-格列卫术后辅助治格列卫术后辅助治疗疗27.Joensuu H, et al. J Clin Oncol. 2019;29(suppl): Abstract LBA1.Three years of adjuvant imatinib may result in longer RFS as compared to 1 year of imatinib.Twelve vs 36 Months of Adjuvant Imatinib of Operable GIST With a High Risk of Recurrence: Final Results of a Randomized Trial (SSGXVIII/AIO)2712个月个月36个月个月P5-year PFS48%66%0.00015-year OS82%92%=0.019一线治疗一线治疗n建议初始剂量为建议初始剂量为400 mg/d；如果；如果 KIT 外显子外显子9阳性，则初始剂阳性，则初始剂量为量为800 mg/d剂量增加剂量增加n在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼在疾病进展的情况下，如临床可耐受的话，可考虑将伊马替尼剂量增加至剂量增加至800 mg/d一线治疗一线治疗n伊马替尼伊马替尼 400 mg/d是标准治疗是标准治疗n伊马替尼伊马替尼 800 mg/d是是KIT外显子外显子9突变患者的标准治疗突变患者的标准治疗n治疗持续时间尚未明确治疗持续时间尚未明确剂量增加剂量增加n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增治疗出现肿瘤进展的情况下，将剂量增加至加至800 mg/d是标准方法是标准方法NCCN1ESMO16GIST:靶向治疗靶向治疗-复发或转移的格列复发或转移的格列卫治疗卫治疗1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2019;21(suppl 5):98-102.疾病进展疾病进展n如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至如临床可耐受的话，伊马替尼剂量增加至800 mg/dn如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗出现的威胁生命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼命的不良反应的话，考虑使用舒尼替尼疾病进展疾病进展n在伊马替尼在伊马替尼400 mg/d治疗出现疾病进展时，将剂量增加治疗出现疾病进展时，将剂量增加至至 800 mg/d是标准治疗方法是标准治疗方法 n在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗在伊马替尼治疗出现疾病进展或不耐受时，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗方案是舒尼替尼治疗4周，随后停止治疗周，随后停止治疗2周周GIST：耐药或疾病进展：耐药或疾病进展NCCN1ESMO16* 耐药或疾病进展能够需求重新评价治疗，而不应立刻换用另外一种药物耐药或疾病进展能够需求重新评价治疗，而不应立刻换用另外一种药物1.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2019;21(suppl 5):98-102.二线二线n如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良如果最佳支持治疗仍无法处理伊马替尼治疗时出现的威胁生命的不良反应，则考虑使用舒尼替尼反应，则考虑使用舒尼替尼三线三线n如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑如果患者接受伊马替尼或舒尼替尼治疗不再临床获益的话，强烈考虑参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗参加临床试验，或其他方法，或中断抗肿瘤治疗二线二线n在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替在疾病进展或伊马替尼不耐受的情况下，二线标准治疗方案是舒尼替尼治疗尼治疗4周，停药周，停药2周周n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效三线三线n舒尼替尼治疗失败后，转移性舒尼替尼治疗失败后，转移性GIST患者应该考虑参加新药物的临床患者应该考虑参加新药物的临床试验或新的联合治疗方案试验或新的联合治疗方案n手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法手术切除可能是局部进展的个别患者的姑息性选择方法n在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效在个别病例中，可能探索患者再次接受酪氨酸激酶抑制剂的疗效n不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗不鼓励使用临床研究以外的抗酪氨酸激酶的联合治疗GIST:二线或三线治疗选择二线或三线治疗选择NCCN1ESMO161.NCCN. Clinical Practice Guidelines; Soft Tissue Sarcoma. V.2.2019. 16. Casali PG, et al. Ann Oncol. 2019;21(suppl 5):98-102.GIST:药物疗效的判别药物疗效的判别GIST靶向治疗靶向治疗Choi疗效评价规范疗效评价规范3232.Choi H. Oneologist.2019;13(Suppl 12):4-7.GIST：治疗流程：治疗流程GIST治治疗阅历疗阅历分享分享胃胃肠道间质瘤胃胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤小肠胃肠道间质瘤胃胃GIST：手术原那么：手术原那么*手术方式：手术方式：切缘：切缘：1-2cm，R0切除切除淋巴结：不常规清扫淋巴结：不常规清扫部分切除部分切除楔形切除楔形切除次全切除次全切除全胃切除全胃切除单灶性病变单灶性病变多灶性病变，同时伴发胃癌多灶性病变，同时伴发胃癌远端远端近端？近端？*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识2019年版.待出版患者女性，患者女性， 63岁。因。因“排柏油排柏油样大便大便5天于天于2019年年3月月8日入院。既往：无特殊病史。日入院。既往：无特殊病史。50年前曾因年前曾因胃穿孔行胃穿孔行“胃穿孔修胃穿孔修补术。查体：左上腹可触及直径体：左上腹可触及直径约15cm的包的包块，边境不境不清、清、质地地韧、外表尚光滑、固定、有、外表尚光滑、固定、有轻压痛。痛。胃胃GIST：病历资料：病历资料胃胃GIST：病历资料：病历资料辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，外表欠辅助检查：胃镜：胃底可见菜花样隆起，外表欠光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。光滑，可见溃疡及糜烂，质脆。活检病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞陈列密集，活检病理：镜下为梭形细胞肿瘤，细胞陈列密集，核分裂象多见核分裂象多见5/50HPF。免疫组化。免疫组化 CD117+，CD34+。诊断：胃胃肠道间质瘤诊断：胃胃肠道间质瘤胃胃GIST：病历资料：病历资料n 辅助检查：辅助检查：CTCT2019.3.122019.3.12胃胃GIST：病历资料：病历资料诊断诊断 胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移胃胃肠道间质瘤，肝脏多发转移治治疗？术前前药物治物治疗：格列格列卫 400mg Qd3个月个月 300mg Qd3个月个月胃胃GIST：病历资料：病历资料n 效果：治疗后效果：治疗后1 1个月个月3个月个月6个月个月胃胃GIST：病历资料：病历资料GIST：病历资料：病历资料手术：格列卫术前治疗手术：格列卫术前治疗6 6个月后个月后腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术腹腔镜胃部分切除术，肝转移瘤切除术术中所中所见：肿瘤位于胃底大弯瘤位于胃底大弯侧，约108cm，未侵及周，未侵及周围组织器官。肝器官。肝脏转移灶移灶质软，大小在，大小在2-3cm之之间。胃胃GIST：病历资料：病历资料术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤本质内可见大片透明变性，术后病理：胃壁黏膜下肿瘤，肿瘤本质内可见大片透明变性，肿瘤细胞呈梭形，核分裂相肿瘤细胞呈梭形，核分裂相5/50HPF。免疫组化染色：。免疫组化染色：CD117+,CD34+。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少量梭形。肝脏转移瘤：灰白透明结节，散在少量梭形细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。细胞，伴大片透明变性，瘤体内残存少许血管。术后治疗：格列卫术后治疗：格列卫 300mg Qd 300mg Qd胃胃GIST：病历资料：病历资料格列格列卫治治疗前后前后肿瘤及肝瘤及肝转移灶移灶变化化胃胃GIST：病历资料：病历资料格列格列卫治治疗前后前后肿瘤瘤组织学改学改动HE，400治疗前治疗前治疗后，胃肿瘤治疗后，胃肿瘤治疗后，肝转移灶治疗后，肝转移灶胃胃GIST：病历资料：病历资料手术：腹腔镜胃部分切除术手术：腹腔镜胃部分切除术小肠小肠GIST：手术原那么：手术原那么*中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识2019年版.待出版手术方式：包括瘤体的肠管切除，端端吻合。如肿手术方式：包括瘤体的肠管切除，端端吻合。如肿瘤与肠系膜血管成为一体，无法切除者，可药物治疗瘤与肠系膜血管成为一体，无法切除者，可药物治疗后再思索二次手术。后再思索二次手术。切缘：切缘：R0切除。直径切除。直径2-3cm的小肠间质瘤，如包膜的小肠间质瘤，如包膜完好、无出血坏死者可适当减少切缘间隔。完好、无出血坏死者可适当减少切缘间隔。淋巴结：酌情清扫。淋巴结：酌情清扫。10-15%可有淋巴结转移可有淋巴结转移小肠小肠GIST：病历资料：病历资料术后病理：小后病理：小肠黏膜下黏膜下肿瘤，瘤，1195.5cm，肿瘤瘤细胞呈梭形，胞呈梭形，核分裂相核分裂相5/50HPF。免疫。免疫组化染色：化染色：CD117+,CD34。谢谢 谢谢 ！GIST:靶向治疗靶向治疗-复发或转移的格列复发或转移的格列卫治疗卫治疗表表4. 复发或转移的复发或转移的GIST格列卫治疗研讨概括格列卫治疗研讨概括28-3128. Blanke CD,et al. J Clin Oncol. 2019;26:620-625.29. Blanke CD,et al. J Clin Oncol. 2019;26:626-632.30. Verweij J,et al. Lancet. 2019;364:1127-1134.31. Casali PG,et al. Eur J Cancer. 2019;3(suppl):201.