噬血细胞综合征噬血细胞综合征噬血细胞综合征噬血细胞综合征亦称亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocytic (hemophagocytic lymphohistiocytosis, lymphohistiocytosis, HLH)HLH)一一种种以以淋淋巴巴细细胞胞、巨巨噬噬细细胞胞非非恶恶性性增增生生伴伴噬噬血细胞增多。血细胞增多。多器官、多系统受累，呈进行性加重。多器官、多系统受累，呈进行性加重。临临床床表表现现为为发发热热、肝肝脾脾肿肿大大、全全血血细细胞胞减减少少为特征的综合征。为特征的综合征。病病情情常常发发展展迅迅速速，若若不不及及时时诊诊断断及及治治疗疗则则预预后很差。后很差。7 7天天55年，平均存活时间年，平均存活时间8 8周。周。分类分类根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型根据触发噬血细胞综合征的病因不同分为两类型l原原发发性性噬噬血血细细胞胞综综合合征征，或或称称家家族族性性噬噬血血性性淋巴组织细胞增生症淋巴组织细胞增生症(FHL)(FHL)l继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 4. 4.免疫相关性噬血细胞综合征免疫相关性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征 原原发发性性噬噬血血细细胞胞综综合合征征，或或称称家家族族性性噬噬血血细细胞胞综综合合征征。为为常常染染色色体隐性遗传病。易发于新生儿。体隐性遗传病。易发于新生儿。l 已知基因缺陷已知基因缺陷： 穿孔素穿孔素( (perfrinperfrin) )基因基因 Munc 13-4 Munc 13-4 基因基因 syntaxin 11 syntaxin 11 基因基因 l 免疫缺陷免疫缺陷： Chediak-Higashi syndromeChediak-Higashi syndrome （白细胞颗粒异常综合征）（白细胞颗粒异常综合征） Griscelli syndromeGriscelli syndrome ( (部分白化伴有多种免疫异常部分白化伴有多种免疫异常) ) X-linked prliferative Syndrme , XLPX-linked prliferative Syndrme , XLP （X-X-连锁淋巴增殖综合征）连锁淋巴增殖综合征） 继发性噬血细胞综合征外源性外源性因素（病原微生物、毒素）因素（病原微生物、毒素） （感染相关性噬血细胞综合症，（感染相关性噬血细胞综合症，IAHSIAHS） （病毒相关性噬血细胞综合症，（病毒相关性噬血细胞综合症，VAHS)VAHS)内源性内源性因素（组织损害、代谢产物）因素（组织损害、代谢产物） （儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征）（儿童风湿病：巨噬细胞活化综合征） （肿瘤相关性噬血细胞综合征，（肿瘤相关性噬血细胞综合征，MAHS MAHS ）感染感染l病毒病毒：EBEB病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、巨细胞病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细病毒、登革热病毒、水痘病毒、腺病毒、流感病毒、人细小病毒小病毒B19B19、乙肝病毒等；、乙肝病毒等；l细菌细菌：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金：布氏杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、结核杆菌、金黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色黄色葡萄球菌、草绿色链球菌、粪链球菌、肺炎球菌、色素杆菌、素杆菌、-溶血性链球菌；溶血性链球菌；l真菌真菌：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；：念珠菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌；l立克次体立克次体：恙虫病、：恙虫病、Q Q热等；热等；l原虫原虫：利什曼原虫、疟原虫；：利什曼原虫、疟原虫；肿瘤肿瘤l急急性性非非淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、急急性性淋淋巴巴细细胞胞白白血血病病、毛毛细细胞胞白白血血病病、霍霍奇奇金金淋淋巴巴瘤瘤、T/B/NKT/B/NK细细胞胞淋淋巴巴瘤瘤、多多发发性性骨骨髓髓瘤瘤、血血管管内内淋淋巴巴瘤瘤病病、骨髓增生异常综合征骨髓增生异常综合征l恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；恶性畸胎瘤、乳腺癌、胃癌、转移性肿瘤等；非肿瘤疾病非肿瘤疾病l自自身身免免疫疫性性疾疾病病：系系统统性性红红斑斑狼狼疮疮、类类风风湿湿性性关关节节炎炎、结结节节病病、炎炎性性肠肠病病等等、川川崎崎病病、自自身免疫性淋巴细胞增多征；身免疫性淋巴细胞增多征；l免免疫疫缺缺陷陷状状态态：艾艾滋滋病病、免免疫疫抑抑制制剂剂和和（或或）细胞毒药物治疗、脾切除等；细胞毒药物治疗、脾切除等； l其其他他：成成人人StillStill病病、坏坏死死性性淋淋巴巴结结炎炎、慢慢性性肾衰、肾移植术后等；肾衰、肾移植术后等；药物药物l苯妥英钠苯妥英钠 发病机制发病机制- 先天性或获得性免疫缺陷先天性或获得性免疫缺陷lPRF1PRF1基因缺陷与穿孔素功能异常相关。基因缺陷与穿孔素功能异常相关。lMUNC13-4MUNC13-4、STX11STX11、STXBP2STXBP2、RAB27ARAB27A、LYSTLYST、AP3B1AP3B1基基因因缺缺陷陷可可导导致致NKNK细细胞胞和和CTLCTL脱脱颗颗粒粒异异常常，细细胞胞表表面面CD107aCD107a表表达达水水平平降低。降低。lNKNK细细胞胞和和CTLCTL细细胞胞数数量量与与功功能能受受到到损损害害，导导致致溶溶细细胞胞颗颗粒粒（穿穿孔孔素素和和颗颗粒粒酶酶）释释放放障障碍碍，不不能能“杀杀死死”受受感感染染的的靶靶细细胞胞 ， 使使 感感 染染 持持 续续 存存 在在 并并 不不 断断 加加 重重 以以 及及 多多 脏脏 器器 损损 伤伤（uncontrolledinflammatory processuncontrolledinflammatory process）；）；l由由于于巨巨噬噬细细胞胞的的过过度度活活化化、增增殖殖，致致巨巨噬噬细细胞胞侵侵润润和和吞吞噬噬作作用用“泛泛化化”，导导致致持持续续性性的的全全血血细细胞胞减减少少、感感染染、出出血血和和多脏器功能障碍。多脏器功能障碍。淋巴细胞介导溶细胞作用示意图淋巴细胞介导溶细胞作用示意图靶细胞靶细胞杀伤性杀伤性T细胞细胞穿孔素穿孔素“打孔打孔”介导性颗粒（穿孔素、颗粒酶）细胞膜损伤细胞凋亡或坏死调亡或坏死穿孔素穿孔素 (Perforin) 的作用机制的作用机制噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图噬血细胞综合征时溶解细胞效应缺失示意图 遗传缺陷遗传缺陷 T细胞、细胞、NK细胞功能缺陷细胞功能缺陷 病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞病原体来源的抗原持续刺激淋巴细胞 感染因素感染因素 活化的活化的T细胞、细胞、NK细胞持续增多细胞持续增多Th1细胞活化细胞活化 分泌细胞因子分泌细胞因子 肿瘤细肿瘤细胞胞 (IFN-、GMCSF） 活化巨噬细胞活化巨噬细胞 活化的活化的T细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌细胞、巨噬细胞浸润组织同时分泌 细胞因子（细胞因子（TNF、ILIL1 1、ILIL6 6等）等） 组织损伤组织损伤 “ “ 细胞因子风暴导致所有临床表现细胞因子风暴导致所有临床表现” 干扰素干扰素-（IFN- IFN- ） 白介素白介素-6-6，-10-10，-12-12，-16-16，-18 -18 sIL-2R sIL-2R（sCD25sCD25） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- ( TFN-) - ( TFN-) 这些细胞因子源自过度活化的这些细胞因子源自过度活化的T T细胞和巨噬细胞，又进一步细胞和巨噬细胞，又进一步 促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时促进巨噬细胞的持续性激活、增殖、侵潤、吞噬现象，同时 进一步造成杀伤进一步造成杀伤 T T 细胞和细胞和 NK NK 细胞功能缺陷；受感染的细细胞功能缺陷；受感染的细 胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能胞（靶细胞）不能溶解和清除而持续存在，导致多脏器功能 损害，产生一系列临床症状。损害，产生一系列临床症状。临床表现临床表现l发发热热：早早期期多多见见发发热热，为为高高热热- -稽稽留留热热、驰驰张张热热或或不不规规则则热热。体温峰值体温峰值 38.538.5，持续，持续7 7天以上，天以上，可自行下降。可自行下降。l肝肝、脾脾肿肿大大：明明显显肿肿大大，且且进进行行性性加加重重；可可出出现现黄黄疸疸、腹腹水。水。l皮疹皮疹：20%20%患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。患者可有一过性皮疹，无特征性，常伴有高热。l淋巴结肿大淋巴结肿大：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。：约一半患儿淋巴结肿大，甚至为巨大淋巴结。l出出血血：因因血血小小板板减减少少，纤纤维维蛋蛋白白原原降降低低及及肝肝功功能能损损害害。本本病病常常有有出出血血，可可表表现现为为皮皮肤肤出出血血、紫紫癜癜、淤淤斑斑、鼻鼻衄衄及及其其他出血。他出血。临床表现临床表现l中中枢枢神神经经系系统统症症状状：晚晚期期多多见见，表表现现为为兴兴奋奋、抽抽搐搐、小小儿儿前前囟囟隆隆起起，颈颈强强直直、肌肌张张力力增增高高或或降降低低，第第6 6、7 7对对颅颅神神经经麻麻痹痹、共共济济失失调调，偏偏瘫瘫或或全全瘫瘫，失失明明和和意意识识障障碍碍颅颅内内压压增增高。高。l肺部症状肺部症状：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；：与肺部淋巴细胞和巨噬细胞浸润有关；l其它其它：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。：可有乏力、厌食、体重增加、关节痛、胃肠道症状。实验室检查实验室检查n 全血细胞减少全血细胞减少n 转氨酶转氨酶 胆红素胆红素 铁蛋白铁蛋白 甘油三酯甘油三酯 纤维蛋白原纤维蛋白原n 巨噬细胞吞噬现象巨噬细胞吞噬现象 ( (吞噬吞噬RBCRBC、WBCWBC、PLT)PLT) 注：输血、外科术后亦可见吞噬注：输血、外科术后亦可见吞噬RBCRBC现象现象吞噬现象吞噬现象实验室检查实验室检查l凝凝血血检检查查: :纤纤维维蛋蛋白白原原降降低低、部部分分凝凝血血活活酶酶时时间间(APTT)(APTT)延延长长，肝功能损害者，凝血酶原时间肝功能损害者，凝血酶原时间(PT)(PT)延长。延长。l脑脊液脑脊液: :压力升高，细胞数增多，压力升高，细胞数增多，5-20105-20106 6/L/L，但以淋巴细，但以淋巴细胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显胞为主，可有单核样细胞，蛋白升高，但也有脑炎症状明显而脑脊液正常者。而脑脊液正常者。 l免疫学检查免疫学检查: :家族性家族性HPSHPS常有自然杀伤细胞及常有自然杀伤细胞及T T细胞活性降低。细胞活性降低。ANAANA、Coombs testCoombs test可阳性可阳性 实验室检查实验室检查l骨骨髓髓检检查查：骨骨髓髓多多数数增增生生活活跃跃，在在骨骨髓髓涂涂片片的的尾尾部部可可发发现现单单独独存存在在或或成成团团分分布布的的噬噬血血细细胞胞性性组组织织细细胞胞增增生生，阳阳性性率率为为7575。但但有有少少数数病病例例早早期期仅仅表表现现为为增增生生活活跃跃，并并无无嗜嗜血血细胞，病程晚期出现增生低下。细胞，病程晚期出现增生低下。l影影像像检检查查：部部分分病病人人胸胸片片可可见见间间质质性性肺肺浸浸润润，晚晚期期病病人人头头颅颅CTCT或或MRIMRI检检查查可可发发现现异异常常，其其改改变变为为陈陈旧旧性性或或活活动动性性感感染染，脱脱髓髓鞘鞘，出出血血，萎萎缩缩或或（及及）水水肿肿。有有时时亦亦可可通通过过CTCT检查发现脑部钙化。检查发现脑部钙化。B B超提示肝脾肿大。超提示肝脾肿大。实验室检查实验室检查l病病理理学学检检查查：肝肝、脾脾、淋淋巴巴结结、骨骨髓髓、N-SN-S、甲甲状状腺腺、肺肺、心心、肠肠、肾肾和和胰胰腺腺均均可可受受累累。在在单单核核- -巨巨噬噬细细胞胞系系统统良良性性的的淋淋巴巴组组织织细细胞胞浸浸润润、组组织织细细胞胞有有吞吞噬噬现现象象，以吞噬红细胞为主。以吞噬红细胞为主。诊诊 断断诊断指南（诊断指南（HLH-2004HLH-2004）符合下列符合下列2 2项中项中1 1项者项者即可诊断即可诊断: : 1. 分子生物学诊断符合分子生物学诊断符合HPSHPS 2. 2. 符合下列符合下列8 8项中项中5 5项者以上者项者以上者 1.1.发热；发热； 2. 2.脾肿大；脾肿大； 3. 3.全血细胞减少（外周血全血细胞减少（外周血2 2或或3 3系细胞减少）系细胞减少） Hb Hb90g/L,90g/L,新生儿新生儿100g/L100g/L； 血小板血小板10010100109 9/L/L； 中性粒细胞中性粒细胞1.0101.0109 9/L/L；4.4.高高甘甘油油三三脂脂血血症症和和( (或或) )低低纤纤维维蛋蛋白白原原血血症症，甘甘油油三三脂脂或或纤纤维维蛋白原蛋白原1.5g/L;1.5g/L;5.5.骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象骨髓、肝、脾、淋巴结组织细胞非恶性增生伴嗜血细胞现象; ;细胞活性降低或完全缺少细胞活性降低或完全缺少; ;7.7.血清铁蛋白血清铁蛋白500mg500mgL L；8.8.可溶性可溶性CD25 (IL-2CD25 (IL-2受体受体)2400u)2400umlml；鉴鉴 别别 诊诊 断断原发与继发鉴别原发与继发鉴别原原发发：家家族族遗遗传传性性，（近近亲亲结结婚婚）基基因因缺缺陷陷，2 2岁岁前前发发病病多多见见，病病情情重重，易易于于反反复复，NKNK细细胞胞活活性性进进行行性性减减低低，HSCTHSCT为为目目前前唯唯一一根根治治性性治治疗疗手手段段。在在2 2岁岁前前发发病病者者多多提提示示为为家家族族性性HPSHPS，而，而8 8岁后发病者，则多考虑为继发性岁后发病者，则多考虑为继发性HPSHPS。继继发发：无无家家族族史史，无无基基因因缺缺陷陷，多多有有明明确确诱诱因因或或基基础础疾疾病病，8 8岁岁后后发发病病者者多多，病病情情轻轻，NKNK细细胞胞活活性性阶阶段段性性减减低低一一般般不不需需要要HSCTHSCT治疗。治疗。注注意意：在在2-82-8岁岁之之间间发发病病者者，则则要要根根据据临临床床表表现现来来判判断断，如如果果还还难难肯肯定定，则则应应按按家家族族性性HPSHPS处处理理。其其次次要要与与恶恶性性组组织织细细胞胞病病（恶恶组组）相相鉴鉴别别，二二者者在在骨骨髓髓片片上上很很难难鉴鉴别别，但但HPSHPS要要比比恶恶组组常常见见得得多多。但但如如临临床床上上呈呈暴暴发发经经过过、严严重重肝肝功功能能损损害害、骨骨髓髓中中组组织织细细胞胞恶恶性性程程度度高高，特特别别是是肝肝、脾脾或或其其他他器器官官发发现现异异常常组组织织细细胞胞浸浸润润，则则先先考考虑虑为为恶恶组组为为宜宜；否否则则应应诊诊断断为为HPSHPS。 与其他疾病鉴别与其他疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别与全血细胞减少相关疾病鉴别： 恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。恶性组织细胞病：骨髓见异常组织细胞，多无血脂改变。 再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。再生障碍性贫血：肝脾不大，骨髓无噬血细胞。 白血病：骨髓及外周血可见原始细胞白血病：骨髓及外周血可见原始细胞其他疾病其他疾病： 传染性单核细胞增多症传染性单核细胞增多症 败血症败血症 类风湿关节炎类风湿关节炎 系统性红斑狼疮等。系统性红斑狼疮等。以上疾病均可合并继发以上疾病均可合并继发HLHHLH疾病，需鉴别疾病，需鉴别。恶性组织细胞病（恶性组织细胞病（MHMH）本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：本病无血脂改变，外周血或骨髓中可发现异常组织细胞：外外周周血血、骨骨髓髓、淋淋巴巴结结、肝肝、脾脾等等组组织织中中可可找找到到恶恶性性组组织织细细胞，支持胞，支持MHMH；恶恶性性组组织织细细胞胞对对乙乙酸酸 萘萘酚酚脂脂酶酶、酸酸性性磷磷酸酸酶酶染染色色阳阳性性，免免疫组化是细胞内疫组化是细胞内 链及链及 链均阳性；链均阳性；HPSHPS的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；的中性粒细胞碱性磷酸酶活性可增高；MHMH血血清清铁铁蛋蛋白白和和血血管管紧紧张张素素转转换换酶酶增增高高，组组化化染染色色见见巨巨噬噬细细胞中大量抗核蛋白酶；胞中大量抗核蛋白酶；部分部分MHMH含有特异性染色体异常，如含有特异性染色体异常，如t(2t(2；5)5)等；等；郎格汉斯细胞组织细胞增生症郎格汉斯细胞组织细胞增生症LCHLCH发病是以婴儿多见，发病是以婴儿多见，2 2岁以上少见。岁以上少见。表表现现为为发发热热、皮皮疹疹、肝肝脾脾淋淋巴巴结结肿肿大大、肺肺部部浸浸润润、N-SN-S受受累累，但但LCHLCH的的皮皮疹疹为为特特异异性性皮皮疹疹，多多分分布布于于躯躯干干、胸胸腹腹部部、发际、耳后及颈部，可与发际、耳后及颈部，可与HPSHPS的一过性皮疹鉴别，的一过性皮疹鉴别，LCHLCH常常出出现现骨骨骼骼破破坏坏，活活检检组组织织在在电电镜镜下下见见到到含含有有BirbeckBirbeck颗粒的郎格汉斯细胞是诊断颗粒的郎格汉斯细胞是诊断LCHLCH的主要依据。的主要依据。并发症并发症l出血出血l感染感染l多脏器功能衰竭多脏器功能衰竭l弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血治治 疗疗治疗原则治疗原则原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者原发性或病因不明、未检出明显潜在疾病者 1.1.支持治疗支持治疗 2.2.并发症治疗并发症治疗 3.3.同种异体造血干细胞移植同种异体造血干细胞移植继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征 1.1.查明病因查明病因 2.2.治疗基础病与噬血细胞综合征并重治疗基础病与噬血细胞综合征并重原发性噬血细胞综合征原发性噬血细胞综合征l一旦确诊，尽早一旦确诊，尽早HLH-2004HLH-2004方案治疗。方案治疗。l有条件尽早行有条件尽早行HSCTHSCT方能根治方能根治继发性噬血细胞综合征继发性噬血细胞综合征l病病情情稳稳定定、症症状状轻轻，先先选选择择糖糖皮皮质质激激素素，如如不不能能控控制制再再加用加用CSACSA及及VP-16.VP-16.EBVEBV相关者早期使用相关者早期使用VP-16VP-16效果较好效果较好持续病毒感染者每持续病毒感染者每4 4周输注丙球周输注丙球0.5g/(kg.0.5g/(kg.次次) )重症病例行血浆置换重症病例行血浆置换巨巨噬噬细细胞胞活活化化综综合合征征相相关关者者建建议议强强免免疫疫抑抑制制治治疗疗（大大剂剂量量甲甲泼泼尼尼龙龙、CSA/DEXCSA/DEX方方案案）大大剂剂量量丙丙球球效效果果好好，无无效效采采用用HLH-2004HLH-2004l对对HLH-2004HLH-2004方案无效或者复发，建议尽早方案无效或者复发，建议尽早行行HSCTHSCTHSCT指征指征l原发性原发性HLHHLHlNKNK细胞活性持续降低细胞活性持续降低l无无明明确确阳阳性性家家族族史史或或基基因因突突变变，但但诱诱导导治治疗疗8 8周周未缓解未缓解l停药后复发者停药后复发者l是是否否疾疾病病缓缓解解后后移移植植成成功功率率高高于于疾疾病病活活动动期期移移植植尚有争议尚有争议HLH-2004HLH-2004方案方案早期治疗：早期治疗： 地塞米松（地塞米松（DexDex）：每日）：每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周减半量，周减半量， 第第7 7周每日周每日1.25mg/m21.25mg/m2，第，第8 8周后间歇疗法。周后间歇疗法。 足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每周，每周2 2次共次共2 2周，周， 以后每以后每2 2周一次，共周一次，共6 6周。周。 环孢菌素环孢菌素A A：每日：每日4 46mg/kg6mg/kg（注意血药浓度监测），共一年（注意血药浓度监测），共一年 甲氨蝶呤（甲氨蝶呤（MTXMTX）鞘内注射：第）鞘内注射：第3 36 6周每周周每周1 1次，共次，共4 4次。次。维持治疗：维持治疗： 足叶已甙（足叶已甙（VP16VP16）：）：150mg/m2150mg/m2，每，每2 2周周1 1次，共一年。次，共一年。 地塞米松（地塞米松（DexDex）：）： 每日每日10mg/m2 10mg/m2 ，每，每2 2周用周用3 3天，共一年。天，共一年。作用机制作用机制l足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子足叶已甙较好的细胞凋亡始动因子l环孢菌素环孢菌素A A：降低：降低T T细胞活性细胞活性l地塞米松：地塞米松：抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用抗炎、促凋亡及很强的脑膜穿透作用挽救治疗挽救治疗抗人胸腺球蛋白（抗人胸腺球蛋白（ATGATG）l根根据据病病情情轻轻重重给给予予总总剂剂量量25mg/kg25mg/kg或或50mg/kg50mg/kg，分分5d5d给给予予。初初始始剂剂量量逐逐渐渐加加量量至至患患儿儿能能完完全全耐耐受受。同时给予甲泼尼龙同时给予甲泼尼龙4mg/(kg.d)4mg/(kg.d)连用连用5d5d后缓慢减量后缓慢减量l一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为一线和二线治疗一个疗程缓解率分别为82%82%和和50%50%COPCOP方案方案l诱导治疗诱导治疗： 环磷酰胺环磷酰胺2 2,1,1次次/ /周，连用周，连用8 8周周 长春新碱长春新碱2 2,1,1次次/ /周，连用周，连用8 8周周 泼尼松泼尼松60mg/60mg/（m m2 2.d),.d),口服，每口服，每2 2周减半量，周减半量，第第8 8周减停周减停COPCOP方案方案维持治疗维持治疗：4 4周周1 1疗程疗程 环磷酰胺环磷酰胺2 2, ,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 长春新碱长春新碱2 2, ,第第1d,1d,第第8d8d，连用，连用4-64-6疗程疗程 泼尼松泼尼松20mg/20mg/（m m2 2.d),.d),口服，连用口服，连用14d,14d,连用连用4-64-6疗程疗程 COP COP治疗成人治疗成人1 1年生存率年生存率66.7%66.7%氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨联合大剂量激素氟达拉滨：氟达拉滨：25mg/25mg/（m m2 2.d),.d),第第1-3d1-3d甲泼尼松：甲泼尼松：5mg/5mg/（kg.d),kg.d),逐渐减量逐渐减量可选择加用丙种球蛋白：（可选择加用丙种球蛋白：（kg.d),kg.d),第第1-71-7天。天。治疗成人治疗成人HLHHLH总体生存率总体生存率63%63%。环孢素环孢素CSACSA：6mg/kgd6mg/kgd，分分2 2次次用用药药，从从第第一一天天开开始始口口服服，根根据据血血药药浓浓度度调调整整剂剂量量（服服药药2h2h后后：200400200400 g/dlg/dl）。）。其他方案其他方案CD52CD52单抗、抗单抗、抗CD25CD25单抗、单抗、TNFTNF抑制剂抑制剂 预预 后后预后l未经治疗患儿平均存活期为未经治疗患儿平均存活期为2 2个月，个月，lHLH-94HLH-94方案方案5 5年生存率年生存率54%54%。lHSCTHSCT后总体生存率后总体生存率62%62%l细菌感染相关者预后较好细菌感染相关者预后较好lEBEB病毒相关噬血细胞综合征死亡率病毒相关噬血细胞综合征死亡率18%24%18%24%l肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率肿瘤相关性噬血细胞综合征死亡率100%100%预后 注注意意：年年龄龄小小（ 6 6月月龄龄）、病病程程大大于于1 1个个月月、中中枢枢神神经经系系统统受受累累、白白蛋蛋白白低低（ 2000U/L2000U/L）、NKNK细胞比例明显下降（细胞比例明显下降（ 3%3%）、）、EBVEBV感染预后较差。感染预后较差。