抗真菌药物抗真菌药物PK/PDPK/PD研究进展研究进展刘学东刘学东青岛市市立医院呼吸科青岛市市立医院呼吸科1Invasive fungal infections - IncidenceSolid organ transplant: 5-42%Bone marrow transplant: 15-25%ICU: 17%Singh N. Clin Infect Dis 2000;31:545-53Vincent JL. Intens Care Med 1998; 24:206-2162Candidemia Mortality ratePathogenPathogen% Isolated% Isolated% Mortality% MortalityCNSCNS31.931.92121S aureusS aureus15.715.72525EnterococciEnterococci11.111.13232Candida spp.Candida spp.7.67.63838E. ColiE. Coli5.75.72424Klebsiella spp.Klebsiella spp.5.45.42727Enterobacter spp.Enterobacter spp.4.54.52828Pseudomonas spp.Pseudomonas spp.4.44.43333Serratia spp.Serratia spp.1.41.42626S. viridansS. viridans1.41.42323Edmond et al. CID 1999; 29:239-44.HospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortalityHospitalacquiredpathogensandtheirassociatedmortality3真菌的分类特点真菌的分类特点 类类酵母菌-培养时为菌丝，致病时为孢子也有菌丝，在组织内菌丝为主，培养基上产生类似葡萄球菌的菌落：念珠菌属念珠菌属的白念、热带白念、热带、克柔等。、克柔等。酵母菌单细胞真菌，呈圆形或卵圆形：隐球菌属隐球菌属的新型隐球菌。新型隐球菌。霉 菌-产生分枝丝状产生分枝丝状菌丝：包括曲菌、毛霉菌。包括曲菌、毛霉菌。双相真菌：一定条件下呈酵母菌相，一定条件下呈霉菌相（长毛）：组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、组织胞浆菌、球孢子菌、类球孢子菌、皮炎芽生菌等。皮炎芽生菌等。 5药物在人体中药物在人体中的吸收、分布、的吸收、分布、代谢和清除的代谢和清除的过程，是药物过程，是药物作用与抗菌效作用与抗菌效果以及体外药果以及体外药代动力学参数代动力学参数与杀菌效果的与杀菌效果的关系关系药物在体内药物在体内发挥的作用，发挥的作用，涉及药物的涉及药物的浓度与药理浓度与药理作用、毒副作用、毒副反应之间的反应之间的关系关系血浆浓度血浆浓度-时时间曲线中的间曲线中的曲线下面积曲线下面积血浆中药物血浆中药物的峰浓度的峰浓度药物的半药物的半衰期衰期MIC药效动力学药效动力学(AUC)Cmax药代动力学药代动力学和药效动力学和药效动力学(PK&PD)及其参数及其参数TMIC药物血浆浓度药物血浆浓度高于高于MIC的时间的时间比例比例杀菌效应作用杀菌效应作用的时间的时间病原菌的病原菌的清除率清除率耐药菌的发耐药菌的发生率生率药代动力学药代动力学6药代动力学和药效动力学(PKPD)最佳治最佳治疗方案方案最佳最佳疗效效减少耐减少耐药最低毒性最低毒性PK微生物学微生物学PD7氟康唑作用靶点：真菌细胞膜上的氟康唑作用靶点：真菌细胞膜上的14-14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶Dodds-Ashley ES, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:S28-39.氟康唑特异性抑制氟康唑通过特异性抑制真菌细胞膜上的14-固醇去甲基酶的活性来减少 真菌细胞膜麦角固醇的合成11403020100浓度 (mg/L)Cmax/MICTMIC0.5 8 16 24两性霉素B棘白菌素类AUC/MIC唑类PAEMIC小时注：PAE，抗生素后效应； T1/2 ，半衰期；AUC，药时曲线下面积；MIC，最低抑菌浓度；Cmax，峰浓度12各类抗真菌药物药代动力学比较PK参数参数AmBLAB氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑a伏立康唑伏立康唑卡泊芬净卡泊芬净口服生物利用度口服生物利用度 %5595509695951099.85897脑脊液穿透率脑脊液穿透率 %0-46010605眼组织穿透率眼组织穿透率 %0-38cd0-38cd28-75cd10c38c0c尿液浓度尿液浓度 %e3-204.5901-102MIC主要参数AUC/MIC时间依赖性唑类抗真菌药Andes D. Antimicrob Agents Chemother.2003;47:1179-1186.介于浓度依赖和时间依赖之间18氟康唑按照氟康唑按照PK/PDPK/PD分类介于浓度依赖和分类介于浓度依赖和时间依赖之间时间依赖之间Fluconazoleexhibitstime-dependent,concentration-independentfungistaticactivityagainstCandida.Experimentalstudiesinanimalsandclinicalstudieswithfluconazoleinthetreatmentofmucosalandinvasivecandidiasissuggestthatachievingaserumfree-drugAUC:MICratioofgreaterthan25istheparametermostcloselylinkedtosuccessfultreatment19念珠菌药敏试验FIG.1.(A)A25-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter24hofincubation.(B)A50-mgfluconazolediskonalawnof104CFUofC.albicansafter48hofincubation.Inhibitoryzonediametersweremeasuredatthetransitionalpointwheregrowthabruptlydecreased(interioredgesofbars),asdeterminedbyamarkedreductionincolonysizes.20念珠菌药敏试验FIG.1.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.albicans.(A)Growthofmicrocoloniesinsidetheentireinhibitionzone(ellipse);MIC,0.38mg/ml.(B)ClearellipseonCasitoneagar;MIC,0.5mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtothefluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).FIG.2.Fluconazole(FL)EtestreadingpatternsforC.glabrata.AresistantsubpopulationappearsasmacrocolonieswithintheellipseonCasitoneagar.MIC,.256mg/ml.Thenumbersonthescalecorrespondtofluconazoleconcentrationsonthestrip(inmicrogramspermilliliter).21念珠菌药敏试验EtestresultsofaCandidaalbicansclinicalisolatetestedagainstamphotericinB,fluconazole,itraconazole,posaconazole,andvoriconazole.Notethelawnofmicrocoloniesinsidetheellipsesoftriazolestrips;accordingtotheendpointrulerecommendedbythemanufacturer,theminimuminhibitoryconcentrationforvoriconazoleshouldbe0.008mg/L,i.e.thefirstchangeingrowth(blackarrow).22念珠菌药敏结果Rex JH, et al. Clin Infect Dis. 2002 Oct 15;35(8):982-9.抑菌环直径(mm)MIC(ug/ml)敏感(S)198剂量依赖敏感(SDD)15-1816-32耐药(R)146423氟康唑氟康唑AUCAUC或剂量或剂量/MIC/MIC越高，患越高，患者死亡率越低者死亡率越低62例生存者中氟康唑AUC24h/MIC生存者也较死亡者高775739vs.589715，p=0.0924氟康唑氟康唑AUCAUC或剂量或剂量/MIC/MIC越高，患越高，患者死亡率越低者死亡率越低62例生存者中氟康唑剂量/MIC显著高于15例死亡患者(13.310.5vs.7.08.0，p=0.03)30%fordosewn/MICratiosbetween0and5,23%to25%forratiosbetween5and15,10%forratiosbetween15and20,and5%forratiosabove2025氟康唑氟康唑AUCAUC或剂量或剂量/MIC/MIC越高，患越高，患者死亡率越低者死亡率越低2002-2005年，氟康唑对77例患者分离念珠菌的体外敏感性研究，并评估AUC/MIC及剂量/MIC与患者死亡率的关系。氟康唑AUC24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为55.2，p=0.008氟康唑剂量24h/MIC越高，患者死亡率越低，折点为12.0，p=0.00726氟康唑剂量/MIC50时临床有效率可达86%以上氟康唑不同给药剂量/MIC比值治疗粘膜/侵袭性念珠菌病总体临床治愈率Pfaller MA. Clinical Microbiology Reviews. 2006;19(2):435-47.三项侵入性念珠菌病的研究及一项粘膜感染的研究的汇总结果剂量/MIC有效率(%)68869598550204060801005024hrs/正常劑量21-5048hrs或正常劑量的1/22096 hrs或正常劑量的1/433总结p根据PK/PD原理给药可增加疗效p根据PK/PD原理给药可减少耐药p根据PK/PD原理给药可增加安全性34药代动力学和药效动力学(PKPD)最佳治最佳治疗方案方案最佳最佳疗效效减少耐减少耐药最低毒性最低毒性PK微生物学微生物学PD35谢 谢36