华法林临床运用本卷须知2021级临床药师刘立立主要内容o简介o作用机理o用法用量o药物相互作用o不良反响华法林简介华法林钠维生素K1药动学：1.胃肠道吸收，进食对吸收无影响，生物利用度100%2.口服后1224h起效，抗凝的最大效应时间为7296h3.肝脏代谢，蛋白结合率99.4%运用：1.预防和治疗静脉血栓栓塞2.人工心脏瓣膜置换术3.心房颤抖作用机制一o华法林经过抑制维生素K环氧化物复原酶，阻止维生素K复原方式KH2的构成。oKH2经过对维生素K依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂外表，加速凝血过程。o除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素C和S的羧化作用。作用机制二o香豆素类药物抗凝作用能被低剂量的维生素K1拮抗。维生素K1在肝脏中的储积使维生素K环氧化物复原酶经过旁路起作用。运用大剂量的维生素K1治疗通常5mg，经过启动维生素K环氧化物复原酶旁路，能在一周内引起华法林抵抗。作用特点作用特点1.起效慢、停药后作用继续时间长直到维生素K依赖性因子逐渐恢复到一定浓度后抗凝作用才消逝2.能够存在短暂高凝形状3.添加华法林的初始剂量不能快速到达有效的抗栓程度由于华法林不能加快原来曾经合成因子的去除,高的初始剂量反而会由于蛋白C和蛋白S的合成减少和迅速去除而导致用药初始阶段呈高凝形状,甚至出现血栓并发症。抗凝治疗强度与血栓和出血事件抗凝治疗强度与血栓和出血事件HylekEM,SkatesSJ,SheehanMA,SingerDE.Ananalysisofthelowesteffectiveintensityofprophylacticanticoagulationforpatientswithnonrheumaticatrialfibrillation.NEnglJMed2019;335:5406.用法用量1.美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病学(AHA指南中建议华法林初始剂量为510mg,但是与西方人比较,亚洲人华法林肝脏代谢酶存在较大差别,因此剂量低于西方人。2.中国人心房颤抖的抗栓研讨中,华法林的维持剂量大约在3mg。通常不主张给负荷剂量,建议平均初始剂量为3mg,57d后国际规范化比率(INR)可到达2.0。3.对华法林敏感者,如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者高出血危险的患者,初始剂量应低于3mg。用法用量1.通常华法林治疗23天后凝血酶原时间(PT)出现变化。要迅速抗凝必需同时合并运用普通肝素(UFH)或低分子量肝素(LMWH),且UFH或LMWH与华法林交叉运用至INR到达治疗范围至少2天。2.假设不需紧急抗凝(如慢性心房颤抖),那么不需同时运用UFH或LMWH。3.蛋白C缺乏或存在其他易栓倾向,应在华法林治疗的同时加用UFH或LMWH,以防止由于华法林介导的维生素K依赖性抗凝蛋白减少引起的早期高凝形状。监测o用药前2天没有必要监测INR,第3天(用药3次后)测定结果假设1.5,应该添加0.51.0mg/d,假设第3天曾经超越1.5,那么不宜添加剂量,继续监测。oINR到达治疗目的并维持至少两天。以后,根据INR结果的稳定性,12周内监测23次。o当INR稳定后,对于门诊患者，可以每4周监测1次。药物相互作用o加强华法林的作用加强华法林的作用o1、影响维生素、影响维生素K 吸收的药物广谱抗生素吸收的药物广谱抗生素 如头孢哌酮、拉氧头孢、红霉素、氯霉如头孢哌酮、拉氧头孢、红霉素、氯霉素与华法林合用可以延伸凝血酶原时间，素与华法林合用可以延伸凝血酶原时间，使华法林的抗凝作用加强使华法林的抗凝作用加强 。o2、与血浆蛋白结合率高的药物、与血浆蛋白结合率高的药物 如磺如磺胺类、奎尼丁、保泰松、羟布宗华法林胺类、奎尼丁、保泰松、羟布宗华法林的蛋白结合率的蛋白结合率99.4%，这类药物竞争性，这类药物竞争性与血浆蛋白结合使游离华法林增多。与血浆蛋白结合使游离华法林增多。o 罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林罗非昔布和塞来昔布不仅能与华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林竞争结合血浆蛋白，同时还能抑制华法林的代谢，因此能添加华法林的抗凝作用的代谢，因此能添加华法林的抗凝作用o3、抑制肝脏、抑制肝脏CYP 酶系活性的药物酶系活性的药物 如如大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西大环内酯类抗生素、氯霉素、甲硝唑、西咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪咪替丁、奥美拉唑、丙米嗪 、胺碘酮、胺碘酮、别嘌醇使本药代谢降低、血药浓度升高。别嘌醇使本药代谢降低、血药浓度升高。4、添加华法林与受体亲和力的药物甲状腺素、同化激素、苯乙双胍等5、干扰血小板功能的药物阿司匹林、氯丙嗪、苯海拉明6、机制不明口服降糖药、磺吡酮、氟西汀、肾上腺皮质激素相互作用o减弱减弱华法林的作用法林的作用o1、维生素生素K，口服避孕，口服避孕药、雌激素等、雌激素等药物物可可竞争有关争有关酶蛋白，促蛋白，促进凝血因子凝血因子、的生成，拮抗的生成，拮抗华法林的作用。法林的作用。o2、肝、肝药酶诱导剂 如苯巴比妥、苯妥英如苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、螺内利福平、螺内酯能加速本能加速本药的代的代谢。o3、抑制本、抑制本药吸收的的吸收的的药物抑酸物抑酸药、轻泻泻药、格、格鲁米特米特小结不宜合用的药物o1、解热镇痛药o2、广谱抗生素o3、镇静剂及抗抑制剂o4、同化激素、甲状腺素、肾上腺皮质激素o5、口服降糖药o6、抗结核药o7、制酸药、轻泻药o8、其他不良反响o本药最常见不良反响就是出血。出血可发生于任何部位，特别是泌尿道和消化道，肠壁血肿可致亚急性肠梗阻，也可见硬膜下和颅内血肿。早期表现可有瘀斑、紫癜、牙龈出血、鼻出血、伤口出血经久不愈等。o对于出血，普通采用维生素K1对抗治疗维生素K1o脂溶性o在胆汁的存在下，维生素K1由胃肠道经小肠淋巴管吸收，用药后吸收良好，并在肝内迅速代谢和经肾及胆道排泄，普通不在体内积存o口服后612h起效；o 注射后12h起效，36h止血效应明显，1224h后PT恢复正常o对于肠道吸收不良者，宜采用皮下、肌内注射给药。o静脉给药可引起呼吸循环不测，只适用于不能采用其他途径给药的患者，并应控制给药速度开场10min只能输入1mg，无明显反响时速率不超越1mg/min高高INR 或抗凝治疗中出血的处置或抗凝治疗中出血的处置 形状处置措施INR高于治疗范围但将华法林减量或停用1次并加强监测,当INR降5.0且无明显出血至治疗范围后运用较小剂量治疗。假设仅细微高出治疗范围,那么能够不需减低剂量INR5.0但9.0停华法林12次,加强监测,INR降至治疗范围后运用较小剂量治疗。或者,停药1次并口服维生而无明显出血素K112.5mg,特别是处于出血高风险的患者。假设由于外科手术要迅速纠正,可口服维生素K1(5mg)使INR在24h内下降。假设INR仍高，再口服维生素K112mgINR9.0停华法林并口服维生素K1510mg使INR在2448小时内明显下降。频繁监测INR必要时而无明显出血再次口服维生素K1。当INR降至治疗范围后使用较小剂量治疗2019年美国心胸内科医生协会ACCP对降低高INR的建议高高INR 或抗凝治疗中出血的处置或抗凝治疗中出血的处置形状形状 处置措施置措施任何高任何高INR 的的严重出血重出血 停停华法林并法林并缓慢静慢静脉脉输注注维生素生素K1 10mg ,根据情况根据情况的的紧急程度急程度补充新充新颖血血 浆,凝血凝血酶原原浓缩物物或重或重组凝血因子凝血因子a.维 生素生素K1可每可每12 h 反复反复给药。要挟生命的出血要挟生命的出血 停停华法林并法林并缓慢静慢静脉脉输注注维生素生素K1 10mg ,并并给予凝予凝血血酶原原浓缩物或重物或重组凝凝 血因子血因子a。 根据根据INR 程度程度,必要必要时反复以反复以 上上处置。置。 总结总结o华法林是香豆素类抗凝药，疗效确切o经过抑制维生素K1在肝脏的活化影响凝血过程o初始剂量的选择，监测INRo药物相互作用o不良反响及其挽救