卒中后癫痫的诊断与治疗卒中后癫痫的诊断与治疗周周 东东四川大学华西医院四川大学华西医院卒中后卒中后癫痫的流行病学的流行病学n n约24的卒中患者会发生癫痫n n卒中是成年人中症状性癫痫的主要原因，约达11n n在青年人群，约1/3初次诊断痫性发作或癫痫与卒中相关n n约1/3的卒中后癫痫发生在老年人群卒中后卒中后痫性性发作分作分类n nEarly seizures (ES): Early seizures (ES): 目前界定不一，指发生在目前界定不一，指发生在卒中后卒中后2424小时、小时、4848小时、小时、1 1周、周、2 2周、或者周、或者1 1月月n nLate seizures (LS): Late seizures (LS): 目前公认的界定是发生在目前公认的界定是发生在卒中后卒中后2 2周周n n一种特殊类型：卒中后癫痫持续状态一种特殊类型：卒中后癫痫持续状态卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素n n卒中类型卒中类型 n n最近一项最近一项 回顾性研究纳入回顾性研究纳入60446044例卒中患者，研究卒中后例卒中患者，研究卒中后2424小时内痫小时内痫性发作及其影响因素性发作及其影响因素, ,发现卒中后发现卒中后2424小时内痫性发作总的发生率为小时内痫性发作总的发生率为3.1%3.1%n n在出血性卒中在出血性卒中, ,年轻患者以及高年轻患者以及高RankinRankin评分的患者发生率相对更高评分的患者发生率相对更高, , 在在ICH/SAHICH/SAH患者为患者为8.4%8.4%，明显高于其他类型，明显高于其他类型n n心源栓塞性缺血性卒中发生率高于其他类型缺血性卒中。卒中后心源栓塞性缺血性卒中发生率高于其他类型缺血性卒中。卒中后2424小小时内痫性发作与卒中后时内痫性发作与卒中后1 1月内高死亡率相关。种族和缺血性卒中的位月内高死亡率相关。种族和缺血性卒中的位置不增加置不增加2424小时内痫性发作的风险小时内痫性发作的风险 JerzyP.Szaflarski,AngelaY.Rackley,DawnO.Kleindorfer,JaneKhoury,DanielWoo,RosemaryMiller,KathleenAlwell,JosephP.Broderick,BrettJerzyP.Szaflarski,AngelaY.Rackley,DawnO.Kleindorfer,JaneKhoury,DanielWoo,RosemaryMiller,KathleenAlwell,JosephP.Broderick,BrettM.Kissela(2008)Incidenceofseizuresintheacutephaseofstroke:Apopulation-basedstudy.EpilepsiaM.Kissela(2008)Incidenceofseizuresintheacutephaseofstroke:Apopulation-basedstudy.EpilepsiaBladinCF,AlexandrovAV,BellavanceA,etal.Seizuresafterstroke:aprospectivemulticenterstudy.ArchNeurol2000;57:16171622.BladinCF,AlexandrovAV,BellavanceA,etal.Seizuresafterstroke:aprospectivemulticenterstudy.ArchNeurol2000;57:16171622.n n另一项纳入另一项纳入20212021例患者的大型前瞻性研究发现，出血性卒例患者的大型前瞻性研究发现，出血性卒中，中，LSLS的发生风险为的发生风险为2.6%2.6%，而缺血性卒中为，而缺血性卒中为3.8%3.8%n n近期一个回顾性研究近期一个回顾性研究14281428例患者，卒中后随访例患者，卒中后随访5 5年，发现年，发现卒中后癫痫发生风险在出血性卒中为卒中后癫痫发生风险在出血性卒中为12.8%12.8%，而脑梗死为，而脑梗死为2.7%2.7%n n脑静脉血栓形成患者发生癫痫的比率在脑静脉血栓形成患者发生癫痫的比率在5%5%和和26.6%26.6%之间，之间，而蛛网膜下腔出血为而蛛网膜下腔出血为7 7左右左右n n脑出血、脑静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血发生脑出血、脑静脉血栓形成、蛛网膜下腔出血发生ESES的几率的几率比脑梗死更高，对于比脑梗死更高，对于LSLS是否存在这种现象还不清楚是否存在这种现象还不清楚BenbirG,InceB,BozluolcayM.Theepidemiologyofpost-strokeepilepsyaccordingtostrokesubtypes.ActaBenbirG,InceB,BozluolcayM.Theepidemiologyofpost-strokeepilepsyaccordingtostrokesubtypes.ActaNeurolScand2006;114:812.NeurolScand2006;114:812.卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素n n卒中位置n n皮质卒中是ES的独立危险因素，其风险较皮质下卒中高两倍。而腔隙性梗死的发生率在2.6%3.0%之间n n皮质卒中的位置是否是LS或癫痫的危险因素目前还不清楚n n脑叶卒中也不能预测风险n n梗死区域的残存脑组织可能代表了另一个风险因素卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素n n卒中严重程度卒中严重程度n n尽管大量研究显示卒中严重程度和卒中后尽管大量研究显示卒中严重程度和卒中后ESES相关，相关，但其是否是独立危险因素还不确定但其是否是独立危险因素还不确定n n近期一个前瞻性研究，显示近期一个前瞻性研究，显示Scandinavian Stroke Scandinavian Stroke Scale score Scale score 低于低于30 30 预示卒中后癫痫发生风险预示卒中后癫痫发生风险OR.OR.为为 LossiusMI,RonningOM,SlapoGD,MowinckelP,GjerstadL.Poststrokeepilepsy:occurrenceandpredictorsalong-termLossiusMI,RonningOM,SlapoGD,MowinckelP,GjerstadL.Poststrokeepilepsy:occurrenceandpredictorsalong-termprospectivecontrolledstudy(AkershusStrokeStudy).Epilepsia2005;46:12461251prospectivecontrolledstudy(AkershusStrokeStudy).Epilepsia2005;46:12461251卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素n nES和LSn n研究发现卒中后1周发生ES的患者，LS或癫痫的发生风险明显增高n n发生LS的患者约5466发生卒中后癫痫卒中后卒中后痫性性发作及作及癫痫危危险因素因素n n卒中前疾病n n高胆固醇血症可以防止卒中后ESn n卒中前痴呆明显与脑梗死后LS相关特殊特殊类型卒中的型卒中的痫性性发作和作和癫痫n nSAH SAH 入院前入院前18%SAH18%SAH发生过痫性发作，入院后为发生过痫性发作，入院后为4-10%4-10%，动，动脉瘤性脉瘤性SAHSAH达达10-26%10-26%n n大脑静脉和硬脑膜窦血栓大脑静脉和硬脑膜窦血栓 10-61%10-61%的静脉窦血栓患者发的静脉窦血栓患者发生痫性发作，但生痫性发作，但LSLS仅发生在仅发生在ESES及出血性卒中及出血性卒中n n青年卒中青年卒中 最近针对青少年卵圆孔未闭和室间隔动脉瘤最近针对青少年卵圆孔未闭和室间隔动脉瘤引起的隐源性卒中研究发现：引起的隐源性卒中研究发现：7 7天内发生痫性发作为天内发生痫性发作为2.4%2.4%，在，在24h24h内则达内则达71%71% n n颈动脉内膜切除和血管支架颈动脉内膜切除和血管支架 罕见（罕见（0.8%0.8%），原因不详，），原因不详，过度灌注、微栓塞、低灌注等过度灌注、微栓塞、低灌注等卒中后卒中后癫痫持持续状状态n n卒中作为癫痫持续状态的病因已经得到证实，但卒中作为癫痫持续状态的病因已经得到证实，但是目前并未得到关注，相关研究较少是目前并未得到关注，相关研究较少n n一个回顾性研究，发现一个回顾性研究，发现11741174例卒中患者，卒中后例卒中患者，卒中后癫痫发生率为癫痫发生率为1515，其中癫痫持续状态占，其中癫痫持续状态占9 9。其。其他也有他也有1919，1717, 14, 14的报道的报道卒中后卒中后癫痫持持续状状态n n有研究经多变量统计分析后，发现卒中后癫痫持续有研究经多变量统计分析后，发现卒中后癫痫持续状态与卒中后功能恢复差相关，但未发现卒中后癫状态与卒中后功能恢复差相关，但未发现卒中后癫痫持续状态与卒中危险因素，卒中类型（梗死或出痫持续状态与卒中危险因素，卒中类型（梗死或出血），卒中位置及病因，卒中病灶大小，皮质是否血），卒中位置及病因，卒中病灶大小，皮质是否受累及痫性发作类型等相关受累及痫性发作类型等相关n n与晚期发生癫痫持续状态的患者相比，早期发生卒与晚期发生癫痫持续状态的患者相比，早期发生卒中后癫痫持续状态的患者具有较高的再发风险和较中后癫痫持续状态的患者具有较高的再发风险和较高的死亡率高的死亡率n nSibelK.Velioglu,MD;Mehmetzmenoglu,MD;CavitBoz,MD;ZekeriyaAlioglu,MD.SibelK.Velioglu,MD;Mehmetzmenoglu,MD;CavitBoz,MD;ZekeriyaAlioglu,MD. Status Epilepticus After Stroke. Status Epilepticus After Stroke. StrokeStroke. 2001;32:1169-. 2001;32:1169-11721172. .卒中后卒中后痫性性发作作对卒中卒中预后的影响后的影响n n卒中后痫性发作对卒中预后的影响目前还没有定卒中后痫性发作对卒中预后的影响目前还没有定论论n n有研究发现发生有研究发现发生ESES的脑梗死患者，其在卒中后的的脑梗死患者，其在卒中后的4848小时到小时到1 1年内，有更高的死亡率年内，有更高的死亡率n n而在出血性卒中而在出血性卒中ESES与与NIH stroke scale NIH stroke scale 恶化和恶化和CTCT上脑中线移位有关上脑中线移位有关n n大多数研究认为大多数研究认为LSLS对脑功能恢复的长期预后有影对脑功能恢复的长期预后有影响，但也有阴性的报道响，但也有阴性的报道卒中后卒中后痫性性发作病理生理机制作病理生理机制n nEarly seizures Early seizures 源自神经细胞生化代谢的紊乱，源自神经细胞生化代谢的紊乱，如细胞外谷氨酸浓度增加，细胞内如细胞外谷氨酸浓度增加，细胞内Ca2+iCa2+i增加及增加及钙稳态机制的失常等钙稳态机制的失常等n nLate seizures Late seizures 目前认为源自神经胶质增生和脑目前认为源自神经胶质增生和脑膜脑瘢痕形成有关。细胞膜生理特性改变，神经膜脑瘢痕形成有关。细胞膜生理特性改变，神经元选择性丢失、神经元活动同步化等导致痫性发元选择性丢失、神经元活动同步化等导致痫性发作。另外受损神经元长期保持了作。另外受损神经元长期保持了 Ca2+iCa2+i及钙稳及钙稳态机制改变的可塑性变化也是一个重要原因态机制改变的可塑性变化也是一个重要原因卒中后卒中后癫痫的的诊断断n n临床表现n n卒中病史n n影像学检查n nEEG卒中后卒中后癫痫的治的治疗n n预防性抗癫痫药物治疗？n n首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物治疗？n n对于卒中患者哪种抗癫痫药物是最合适的？n n抗癫痫治疗需要多长时间？卒中后癫痫发作急性期远期再次发作首次癫痫持续状态考虑：代谢或其他原因，包括治疗的风险开始AED卡马西平，苯妥英，丙戊酸或新型AED再发癫痫发作？维持AED2-3年逐渐减量超过6-12月第一阶段：安定或者劳拉西泮（IV）第二阶段：苯妥英或磷苯妥英第三阶段：巴比妥酸盐再发首次发作开始AED考虑：AED的副作用和预防复发的风险等待再发作后使用AED卡马西平或苯妥英或丙戊酸或新型AED是否再发癫痫？否是改变其他类型AED，增加第二代AED，包括新型AED卒中后癫痫发作治疗卒中后癫痫发作治疗流程图流程图欧洲和北美指南欧洲和北美指南对卒中后卒中后癫痫推荐治推荐治疗n n欧洲欧洲(EUSI)(EUSI) 常常使用标准的静脉和口服药物常常使用标准的静脉和口服药物（ 级证据），预防性抗惊厥治疗尚无证据级证据），预防性抗惊厥治疗尚无证据（）n n北美（北美（AHAAHA） 根据卒中类型推荐根据卒中类型推荐 缺血性卒中缺血性卒中 根据并发症而不推荐预防用药根据并发症而不推荐预防用药 出血性卒中出血性卒中 必须治疗进行性加重的痫性发作必须治疗进行性加重的痫性发作 ，预防性用药，预防性用药1 1月后逐渐减量月后逐渐减量短期短期预防性抗防性抗癫痫药物治物治疗n n对于缺血性卒中没有证据支持短期预防性抗癫痫药物治疗对于缺血性卒中没有证据支持短期预防性抗癫痫药物治疗n n对于脑静脉窦血栓形成是否需要预防性抗癫痫药物治疗的对于脑静脉窦血栓形成是否需要预防性抗癫痫药物治疗的研究较少，最近研究较少，最近Ferro, Jose M.Ferro, Jose M.等的一项研究支持对具有等的一项研究支持对具有幕上损害的脑静脉窦血栓形成患者进行预防性抗癫痫药物幕上损害的脑静脉窦血栓形成患者进行预防性抗癫痫药物治疗。治疗。n n对于出血性卒中一些指南建议短期预防性抗癫痫药物治疗，对于出血性卒中一些指南建议短期预防性抗癫痫药物治疗，但苯妥英钠预防性治疗蛛网膜下腔出血与神经功能及认知但苯妥英钠预防性治疗蛛网膜下腔出血与神经功能及认知预后差有关预后差有关n n也有学者认为鉴于目前缺乏足够的证据支持预防性治疗，也有学者认为鉴于目前缺乏足够的证据支持预防性治疗，因此不建议在卒中患者预防性抗癫痫药物治疗因此不建议在卒中患者预防性抗癫痫药物治疗Ferro,JoseM,Canhao,Patricia,Bousser,Marie-Germaine,etal.Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis-Ferro,JoseM,Canhao,Patricia,Bousser,Marie-Germaine,etal.Earlyseizuresincerebralveinandduralsinusthrombosis-Riskfactorsandroleofantiepileptics.STROKE,2008,39:1152-1158.Riskfactorsandroleofantiepileptics.STROKE,2008,39:1152-1158.首次卒中后首次卒中后痫性性发作需不需要抗作需不需要抗癫痫药物治物治疗？n n首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物？以下首次卒中后痫性发作需不需要抗癫痫药物？以下几个问题需要考虑：几个问题需要考虑：n n抗癫痫药物对卒中预后的双重影响抗癫痫药物对卒中预后的双重影响n n首次痫性发作未治疗，再次发作是否会影响患者预后首次痫性发作未治疗，再次发作是否会影响患者预后n n卒中患者特点，比如共服药（特别是抗凝剂和抗血小板聚卒中患者特点，比如共服药（特别是抗凝剂和抗血小板聚集药物）对抗癫痫药物治疗的反应性如何及平均年龄等集药物）对抗癫痫药物治疗的反应性如何及平均年龄等抗抗癫痫药物物对卒中卒中预后的双重影响后的双重影响n n一些抗癫痫药物具有神经保护作用，如苯妥英钠、一些抗癫痫药物具有神经保护作用，如苯妥英钠、拉莫三嗪、硫加宾、拉莫三嗪、硫加宾、唑尼沙胺、左乙拉西坦、托唑尼沙胺、左乙拉西坦、托吡酯等，这在动物脑梗死模型得到证实吡酯等，这在动物脑梗死模型得到证实n n另一方面，某些抗癫痫药物如另一方面，某些抗癫痫药物如苯妥英钠、苯巴比苯妥英钠、苯巴比妥等具有影响神经功能恢复的作用，但卡马西平妥等具有影响神经功能恢复的作用，但卡马西平没有此作用没有此作用n n一些旧的一线抗癫痫药物影响患者预后已经得到一些旧的一线抗癫痫药物影响患者预后已经得到证实证实首次卒中后首次卒中后痫性性发作未治作未治疗的潜在的潜在风险n n首次卒中后首次卒中后LSLS，再次发生痫性发作的风险在，再次发生痫性发作的风险在545466%66%之间；首次之间；首次ESES后为后为4343左右。这和普通人群左右。这和普通人群首次无明显诱因的痫性发作后再发无明显区别首次无明显诱因的痫性发作后再发无明显区别n n尽管尚无定论，但卒中后尽管尚无定论，但卒中后ESES可能与高死亡率和癫可能与高死亡率和癫痫持续状态相关，因此建议治疗卒中后首次痫持续状态相关，因此建议治疗卒中后首次ESES；同时，也有学者建议治疗卒中后首次同时，也有学者建议治疗卒中后首次LSLSn n另外有学者建议个体化治疗。主要根据首次痫性另外有学者建议个体化治疗。主要根据首次痫性发作的特点和患者的意愿发作的特点和患者的意愿抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量药物选择基于n n药物对卒中后预后的影响n n药物间的相互影响如与抗凝剂和抗血小板聚集药物的相互作用n n控制卒中后痫性发作的可能性n n老年患者抗癫痫药物治疗的普遍问题抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n大多数第一代抗癫痫药物如苯妥英钠，苯巴比妥，大多数第一代抗癫痫药物如苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠，苯二氮卓类等不是治疗的首选丙戊酸钠，苯二氮卓类等不是治疗的首选n n旧的抗癫痫药物如苯妥英钠和旧的抗癫痫药物如苯妥英钠和苯二氮卓类药物影苯二氮卓类药物影响脑梗死预后响脑梗死预后n n旧的抗癫痫药物存在与其他药物如华法林，肝素旧的抗癫痫药物存在与其他药物如华法林，肝素等相互作用等相互作用n n新一代抗癫痫药物如拉莫三嗪，加巴喷丁，奥卡新一代抗癫痫药物如拉莫三嗪，加巴喷丁，奥卡西平，妥吡酯，左乙拉西坦等不存在这种现象西平，妥吡酯，左乙拉西坦等不存在这种现象抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n卒中后癫痫较其他类型的痫性发作更容易控制卒中后癫痫较其他类型的痫性发作更容易控制n n有研究用加巴喷丁治疗卒中后癫痫，平均随访有研究用加巴喷丁治疗卒中后癫痫，平均随访3030个月，个月，8181的患者无痫性发作的患者无痫性发作n n因此药物的选择和剂量不应以最大治疗效能为目因此药物的选择和剂量不应以最大治疗效能为目的，同时应该考虑其他的影响因素的，同时应该考虑其他的影响因素抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n老年患者癫痫容易控制，但也容易发生药物副作老年患者癫痫容易控制，但也容易发生药物副作用，这与老年人药物代谢有关用，这与老年人药物代谢有关n n应用高蛋白结合的抗癫痫药物如丙戊酸钠苯妥英应用高蛋白结合的抗癫痫药物如丙戊酸钠苯妥英钠及非线性代谢的苯妥英钠要考虑这些问题钠及非线性代谢的苯妥英钠要考虑这些问题n n另外第一代抗癫痫药物易导致骨质舒松症，如苯另外第一代抗癫痫药物易导致骨质舒松症，如苯妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠和卡马西平等妥英钠，苯巴比妥，丙戊酸钠和卡马西平等抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n奥卡西平和左乙拉西坦具有拉莫三嗪和加巴喷丁奥卡西平和左乙拉西坦具有拉莫三嗪和加巴喷丁的许多优点如与抗凝剂及抗血小板药物无相互影的许多优点如与抗凝剂及抗血小板药物无相互影响，不影响骨健康，不影响患者卒中预后等响，不影响骨健康，不影响患者卒中预后等n n最近最近Garcia-Escriva, AGarcia-Escriva, A等研究发现左乙拉西坦用于等研究发现左乙拉西坦用于老年卒中后癫痫患者单药治疗是安全有效的选择老年卒中后癫痫患者单药治疗是安全有效的选择n n但是目前尚无奥卡西治疗卒中后癫痫的评价，它但是目前尚无奥卡西治疗卒中后癫痫的评价，它可能是有前途的治疗药物可能是有前途的治疗药物Garcia-Escriva,A.,Lopez-Hernandez,N.Theuseoflevetiracetaminmonotherapyinpost-strokeseizuresintheelderlypopulation.REVISTADENEUROLOGIA,2007,45:523-525.抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n目前随机对照试验研究发现拉莫三嗪或加巴喷丁目前随机对照试验研究发现拉莫三嗪或加巴喷丁治疗效果优于速效卡马西平，且拉莫三嗪副作用治疗效果优于速效卡马西平，且拉莫三嗪副作用更少更少n n长效卡马西平（低剂量长效卡马西平（低剂量100mg100mg和和400mg400mg）与拉莫三）与拉莫三嗪相比，疗效没有明显差异嗪相比，疗效没有明显差异n n 国际抗癫痫联盟推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老国际抗癫痫联盟推荐拉莫三嗪和加巴喷丁作为老年人部分性发作起始癫痫的一线单药治疗药物年人部分性发作起始癫痫的一线单药治疗药物n nRowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al., and the VA Cooperative Study 428 Group. New onset geriatric epilepsy: a randomized study Rowan AJ, Ramsay RE, Collins JF, et al., and the VA Cooperative Study 428 Group. New onset geriatric epilepsy: a randomized study of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005;64:1868of gabapentin, lamotrigine, and carbamazepine. Neurology 2005;64:1868 1873.1873.n nSaetre E, Perucca E, Isoja rvi J, Gjerstad L. An international multicenter double-blind double-dummy randomised trial comparing Saetre E, Perucca E, Isoja rvi J, Gjerstad L. An international multicenter double-blind double-dummy randomised trial comparing lamotrigine and slow-release carbamazepine for treating newly diagnosed epilepsy in the elderly. Proceedings of the 7th European lamotrigine and slow-release carbamazepine for treating newly diagnosed epilepsy in the elderly. Proceedings of the 7th European Congress of Epileptology 2006:3.Congress of Epileptology 2006:3.抗抗癫痫药物的物的选择和和剂量量n n建议拉莫三嗪和加巴喷丁作为卒中后癫痫的一线建议拉莫三嗪和加巴喷丁作为卒中后癫痫的一线治疗药物，低剂量（拉莫三嗪治疗药物，低剂量（拉莫三嗪100100150mg;150mg;加巴喷加巴喷丁丁9009001200mg)1200mg)和几个星期时间缓慢调剂量是有和几个星期时间缓慢调剂量是有益的益的n n低剂量长效卡马西平对于骨健康及不需服用抗凝低剂量长效卡马西平对于骨健康及不需服用抗凝剂的患者来说是一个合理且廉价的选择剂的患者来说是一个合理且廉价的选择n n卒中后癫痫持续状态的治疗按普通人群治疗的原卒中后癫痫持续状态的治疗按普通人群治疗的原则进行，同时考虑老年患者的自身特点则进行，同时考虑老年患者的自身特点 谢谢