药物降压以外保护作用药物降压以外保护作用的循证医学证据？的循证医学证据？北京协和医院心内科 严晓伟Prospective Studies Collaboration. Lancet 2002;360:190313 年龄特异的平时血压与血管性死亡的相关性年龄特异的平时血压与血管性死亡的相关性在无既往血管病史的个体在无既往血管病史的个体-60-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死性/非致死性卒中心衰心血管疾病死亡致死性/非致死性心血管事件降压治疗的益处降压治疗的益处收缩压降低收缩压降低1012mmHg或舒张压降低或舒张压降低5-6mmHg危险度减少(%)降压以外的作用与卒中预防降压以外的作用与卒中预防LIFE: 相似的降压效果相似的降压效果061218243036424854研究月份405060708090100110120130140150160170180收缩亚收缩亚舒张压舒张压平均动脉压平均动脉压mmHg阿替洛尔阿替洛尔 145.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 144.1 mmHg阿替洛尔阿替洛尔 80.9 mmHg氯沙坦氯沙坦 81.3 mmHgDahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.阿替洛尔阿替洛尔 102.4 mmHg氯沙坦氯沙坦 102.2 mmHgLIFE Subgroup Analysis：24h ABPMmmHg时间（时）时间（时）治疗一年后治疗一年后治疗前治疗前氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔 致死和非致死性卒中致死和非致死性卒中氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔校正后危险性下降校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致死性和非致死性中风发生首次事件的患者比例发生首次事件的患者比例(%)JIKEI Heart: 治疗后治疗后血压的变化血压的变化缬沙坦治疗组 (N=1541)非ARB治疗组 (N=1540)血 压 (mmHg)160140120100800收缩压舒张压平均收缩压 131 vs 132mmHg n.s.平均舒张压 77 vs 78mmHg n.s.06121824303642 （月)注：缬沙坦治疗组血压(mmHg): 基线139.2/81.4，结束时131/77 非ARB治疗组血压(mmHg): 基线138.8/81.4，结束时132/78JIKEI Heart: 新发或再发卒中新发或再发卒中600.00.51.01.52.02.53.03.5121824303642481541154015041502145014421258109385568936836812661079836656343343缬沙坦组缬沙坦组缬沙坦组缬沙坦组 29 29例例例例非ARB组 48例HR=0.60,P=0.028 95% CI 0.38-0.9540%事件率 （ % ）危险人数非ARB组缬沙坦组Paolo Verdecchia,et al.Hypertension 2005;46;386-392CCB与ACEI对脑卒中的影响随机组间收缩压的差值（随机组间收缩压的差值（mmHg）CAPPPCAPPPPEACEPEACEPROGRESSPROGRESSPROGRESSComPROGRESSComCAMELOTCAMELOTEUROPAEUROPAHOPEHOPEANBP2ANBP2STOP2/ACE-ISTOP2/ACE-IALLHAT/ACE-IALLHAT/ACE-IIDNT2IDNT2CAMELOTCAMELOTSystSyst-China-ChinaSYST-EURSYST-EURSTONESTONEPREVENTPREVENTCONVINCECONVINCEMIDASMIDASINSIGHTINSIGHTNORDILNORDILSTOP2/CCBSTOP2/CCBALLHAT/CCBALLHAT/CCBINVESTINVESTNORDILNORDILSHELLSHELL.2.2.4.4.4.4.8.81 11.21.21.41.42.02.01.81.8-5-50 05 510101515-5-50 05 510101515ELISAELISA卒中事件卒中事件ORACEICCBPART-2PART-2LIKPDS39LIKPDS39SCATSCATNICOLENICOLEACTIONACTIONNICSNICSVHASVHASMOSES:MOSES:依普沙坦与尼群地平的降压效果依普沙坦与尼群地平的降压效果11MOSES: Secondary Prevention of Stroke150 - 100 - 50 - 0 -02505001000125015001750DaysNo. Of eventsEprosartan750NitredipineRRR 25% (p=0.02)EprosartanNitredipineTotal CV Events102134降压以外的作用与蛋白尿降压以外的作用与蛋白尿2型糖尿病蛋白尿和高血压型糖尿病蛋白尿和高血压对病死率的影响对病死率的影响标化病死率标化病死率2型糖尿病合并高血压型糖尿病合并高血压 (H) 和和蛋白尿蛋白尿 (P)Wang et al. Diabetes Care 1996;19:3051205001000P-H- P-H+ P+H- P+H+P-H- P-H+ P+H- P+H+MenWomenIbsen et al. Hypertension 2005;45:198202 在高血压合并在高血压合并LVH患者不同白蛋白尿患者不同白蛋白尿患者的患者的CVD事件发生率事件发生率The LIFE Study联合终点联合终点心血管死亡心血管死亡, 致密或非致密卒中致密或非致密卒中,致命或非致命心肌梗死致命或非致命心肌梗死708090100110120130140150160036912151821242730333639424548收缩压收缩压舒张压舒张压 动脉血压动脉血压 (mmHg) 随访随访 (月)维拉帕米维拉帕米群多普利群多普利群多普利维拉帕米群多普利维拉帕米安慰剂安慰剂Ruggenenti et al. N Engl J Med 2004不同治疗组血压的变化不同治疗组血压的变化 0 5 10150612182430364248累计的微量白蛋白尿发病率累计的微量白蛋白尿发病率 (%)随访随访 (months)601603503463469424441405417376399357380338311270220188No. at riskACE inhibitorNo ACE inhibitor 无无ACEI(66 events)ACEI(35 events)20A.F. (95 % C.I.) = 0.44 (0.27 0.70) p=0.001Ruggenenti et al. N Engl J Med 2004 增加增加ACEI剂量时血压和蛋白尿的变化剂量时血压和蛋白尿的变化% 与对照与对照相比下降相比下降-80-70-60-50-40-30-20-1005 mg10 mg15 mg20 mg赖诺普利剂量赖诺普利剂量 (mg)BP尿蛋白尿蛋白Adapted from Palla et al. Int J Clin Pharmacol Res 1994;14:35430701301600369121518212427MonthsMean SeSBP and SeDBP(mm Hg)8090100110120140150Control SeDBPIrbesartan 150 mg SeDBPIrbesartan 300 mg SeDBP Control SeSBPIrbesartan 150 mg SeSBPIrbesartan 300 mg SeSBPParving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Concomitant antihypertensive agents received by 56% of patients in the control group, 45% in the irbesartan 150 mg group, and 43% in the irbesartan 300 mg group.IRMA 2血压的变化血压的变化141816121086420Subjects(%)Control (n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)Irbesartan9.75.214.9RRR=39%P=0.08RRR=70%P0.001IRMA 2 主要终点主要终点发生临床蛋白尿发生临床蛋白尿Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.IRMA 2 UAER恢复正常的患者的比例恢复正常的患者的比例354540302520151050Subjects(%)Control(n=201)150 mg(n=195)300 mg(n=194)Irbesartan243421P=0.006Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.Viberti et al. Circulation 2002;106:6728平均平均 BP变化变化 (mmHg)-11.2 -11.6-6.6-6.5SBPDBPUAER (g/min)010203040506070缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平p 0.001基线基线缬沙坦缬沙坦 24 Wks氨氯地平氨氯地平 24 WksThe MARVAL Study024681012缬沙坦和氨氯地平在缬沙坦和氨氯地平在2型糖尿病合并微量白型糖尿病合并微量白蛋白尿患者对血压和蛋白尿患者对血压和AER的影响的影响MARVALMARVAL：缬沙坦降低微量白蛋白尿缬沙坦降低微量白蛋白尿Novartis, Data on File周 UAER变化（%）氨氯地平缬沙坦048121824-60-40-20020P 0.001-8%-44%降压以外的作用与糖尿病降压以外的作用与糖尿病VALUE: 收缩压变化收缩压变化Julius S et al. Lancet. June 2004;363.缬沙坦缬沙坦 (N= 7649)氨氯地平氨氯地平 (N = 7596)135140145150155mmHg月月(或末次随访或末次随访)不同时间和治疗组坐位不同时间和治疗组坐位 SBP基线基线124482346121830364254606601.02.03.04.012448mmHg23461218303642546066月月(或末次随访或末次随访)5.0缬沙坦和氨氯地平两组缬沙坦和氨氯地平两组 SBP 差差1.0VALUE: 舒张压变化舒张压变化Julius S et al. Lancet. June 2004;363.缬沙坦缬沙坦 (N= 7649)氨氯地平氨氯地平 (N = 7596)mmHg月月(或末次随访或末次随访)不同时间和治疗组坐位不同时间和治疗组坐位 DBPmmHg基线基线12448234612183036425460667585809001.02.01244823461218303642546066月月(或末次随访或末次随访)3.0缬沙坦和氨氯地平两组缬沙坦和氨氯地平两组 DBP 差差1.04.05.0VALUE: 新发糖尿病新发糖尿病新发糖尿病的患者比例新发糖尿病的患者比例 (% )Julius S et al. Lancet. June 2004;363.02468101214缬沙坦缬沙坦为基础的治疗方案为基础的治疗方案(n = 7649)氨氯地平氨氯地平为基础的治疗方案为基础的治疗方案(n = 7596)13.1%16.4%1618P 0.0001 23%GLUT4 Protein/Actin Protein (au)缬沙坦在缬沙坦在STZ糖尿病大鼠对比目鱼肌糖尿病大鼠对比目鱼肌GLUT4 mRNA和蛋白表达水平的影响和蛋白表达水平的影响GLUT4 mRNA/ -Actin MRNA (au)正常大鼠正常大鼠STZ糖尿病大糖尿病大鼠对照鼠对照STZ糖尿病大糖尿病大鼠缬沙坦治疗鼠缬沙坦治疗00.20.40.60.81.01.21.41.600.10.20.30.4*Mean + SE (n = 6/group). au = arbitrary units; STZ = streptozotocin *p0.01 compared with vehicle-treated normal ratChan et al. J Hypertens 2003;21:7619缬沙坦增加外周组织对葡萄糖的利用缬沙坦增加外周组织对葡萄糖的利用正常大鼠正常大鼠STZ糖尿病大糖尿病大鼠对照鼠对照STZ糖尿病大糖尿病大鼠缬沙坦治疗鼠缬沙坦治疗依治疗意愿依治疗意愿LIFE: 新诊断糖尿病新诊断糖尿病氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔阿替洛尔 (N=3979)氯沙坦氯沙坦 (N=4019)研究月份06121824303642485460660.000.010.020.030.040.050.060.070.080.090.10校正后危险性下降校正后危险性下降 25 %, p0.001未校正危险性下降未校正危险性下降 25 %, p0.001B. Dahlf at the American College of Cardiology, Atlanta, GA, March 17-20, 2002.到达终点比率到达终点比率降压以外的作用与心房颤动降压以外的作用与心房颤动6.7%5.5%7.9%5.1%安慰剂安慰剂 坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦事件事件/治疗的患者治疗的患者 215/3221177/3225174/2190 113/2205OR/HR 0.810.6395% CI 0.660.990.490.81P0.0480.00031086420CHARMVal-HeFT安慰剂安慰剂ARBsPatients (%)CHARM and Val-HeFT: ARB预防预防心房颤动心房颤动Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857Val-HeFT 亚组分析亚组分析 基线时无房颤的病人基线时无房颤的病人缬沙坦显著降低新发房颤缬沙坦显著降低新发房颤代文组代文组代文组代文组 n=2205; n=2205; 安慰剂组安慰剂组安慰剂组安慰剂组n=2190; n=2190; MaggioniMaggioni A. Am Heart J 2005;149:548-57 A. Am Heart J 2005;149:548-57RRR 37%缬沙坦和氨氯地平治疗组新发房颤患缬沙坦和氨氯地平治疗组新发房颤患者治疗后血压的变化者治疗后血压的变化P=0.122P0.0001-21.922.3-24.821.4-7.812.4-9.812.3* At least one occurence of AFESH 2006-30-25-20-15-10-50SBP DBP血血压下降下降 mm HG 缬沙坦沙坦 氨氨氯地平地平35持续性心房颤动持续性心房颤动HR 0.683; 95% CI 0.525, 0.889; p=0.005氨氯地平氨氯地平缬沙坦缬沙坦ESH 200636Value研究研究: 缬沙坦显著降低新发和缬沙坦显著降低新发和持续性房颤：持续性房颤：16%和和32%2.60%4.34%1.97%2.60%3.67%1.35%0%5%10%基线期基线期治疗期治疗期新发房颤新发房颤持续性房颤持续性房颤以氨氯地平为基础的治疗方案n=6888以缬沙坦为基础的治疗方案N=6872Schmieder R, et al. Circulation 2006;114 (Suppl II): (2756) p= 0.044p= 0.005发生率发生率LIFE: 新发心房颤动新发心房颤动Dahloff B. et al ESC 2003N=252N=179Time (months)Proportion of patients with first event (%)RR: 0.70 95% CI: 0.58-0.85, P0.001.Adj. RR: 0.72 95% CI: 0.59-0.89, P0.001.0123456780 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66LosartanAtenolol总总 结结血压下降是评价降血压疗效的最主要指标，降压以外的保护作用仍然是目前讨论的热点问题研究表明降压以外的保护作用不可否定。在对卒中、尿蛋白、新发糖尿病、房颤发病方面拥有最多的循证医学证据仍然需要设计精密的临床研究，在获得相同血压下降的前提下，才能准确地评价药物降压以外的保护作用