医科院肿瘤医院进修期间医科院肿瘤医院进修期间心得与体会心得与体会 张葛张葛n n局部治疗：手术 放射治疗 射频消融、激光n n全身治疗：化疗(细胞毒药物) 内分泌治疗 生物治疗 靶向治疗 中医中药治疗 肿瘤治疗肿瘤治疗无限生长无限生长新生血管形成新生血管形成侵袭和转移侵袭和转移无限增殖无限增殖凋亡逃逸凋亡逃逸对生长抑制信号对生长抑制信号不敏感不敏感肿瘤细胞肿瘤细胞 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 5.TS 5.TS 5.TS 5.TS 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物 1.EGFR 1.EGFR 1.EGFR 1.EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体表皮生长因子受体 EGFREGFREGFREGFR外显子外显子外显子外显子19191919缺失缺失缺失缺失或外显子或外显子或外显子或外显子21 L858R21 L858R21 L858R21 L858R 突变突变突变突变 可以预测接受可以预测接受可以预测接受可以预测接受EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后治疗受益的情况，但是不能预测患者的生存预后 这些突变见于近这些突变见于近这些突变见于近这些突变见于近10-15%10-15%10-15%10-15%的白种人和的白种人和的白种人和的白种人和30-40%30-40%30-40%30-40%的亚洲人。的亚洲人。的亚洲人。的亚洲人。 IPASSIPASSIPASSIPASS研究显示：研究显示：研究显示：研究显示： 19 19 19 19外显子缺失，外显子缺失，外显子缺失，外显子缺失，RRRRRRRR：90-100%90-100%90-100%90-100% TTP TTP TTP TTP：12121212个月个月个月个月 OSOSOSOS：34343434个月个月个月个月 21 21 21 21外显子突变：外显子突变：外显子突变：外显子突变：RRRRRRRR：60%60%60%60% TTP TTP TTP TTP：5 5 5 5个月个月个月个月 OSOSOSOS：20202020个月个月个月个月 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物n n2.K-ras2.K-ras2.K-ras2.K-ras 1 1 1 1）携带）携带）携带）携带K-K-K-K-rasrasrasras突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于突变的患者生存期短于K-K-K-K-rasrasrasras野生型野生型野生型野生型 在在在在SlebosSlebosSlebosSlebos及及及及MitsudomiMitsudomiMitsudomiMitsudomi等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验等报告的两组数据中均得以验 证证证证 2 2 2 2）突变意味铂类）突变意味铂类）突变意味铂类）突变意味铂类/ / / /长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效长春瑞滨治疗无效 在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（在加拿大辅助化疗试验（JBR10JBR10JBR10JBR10）中发现）中发现）中发现）中发现K-K-K-K-rasrasrasras基因突变基因突变基因突变基因突变 患者不能从铂类患者不能从铂类患者不能从铂类患者不能从铂类/ / / /长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。长春瑞滨辅助治疗中获益。 3 3 3 3）突变意味）突变意味）突变意味）突变意味EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗不受益治疗不受益治疗不受益治疗不受益 几项研究中显示几项研究中显示几项研究中显示几项研究中显示12,1312,1312,1312,13密码子突变患者密码子突变患者密码子突变患者密码子突变患者EGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKIEGFR-TKI治疗不受益治疗不受益治疗不受益治疗不受益 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物3.ERCC13.ERCC13.ERCC13.ERCC1 （1 1 1 1）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关）高表达患者生存更加但与治疗无关 一项实验结果表明一项实验结果表明一项实验结果表明一项实验结果表明ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位高表达非治疗后患者中位 生存期为生存期为生存期为生存期为55555555个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为个月而低表达患者中位生存期为42424242个月。个月。个月。个月。 （2 2 2 2）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效）高表达对含铂化疗无效 多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明多项转化研究已经证明ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平高水平患者耐药而低水平 患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（患者敏感，可见于国际肺癌辅助化疗研究（IALTIALTIALTIALT）的一）的一）的一）的一 项研究结果及项研究结果及项研究结果及项研究结果及BeplerBeplerBeplerBepler等报导的一项结果。等报导的一项结果。等报导的一项结果。等报导的一项结果。 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物n n4.RRM14.RRM14.RRM14.RRM1 （1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA1)RRMI mRNA高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关高表预示生存结果更佳但与治疗无关 在一组在一组在一组在一组I I I I期患者（期患者（期患者（期患者（N=187N=187N=187N=187）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位）中独立验证，高表达者中位 总生存超过总生存超过总生存超过总生存超过120120120120个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过个月，而低表达这超过60.260.260.260.2个月。个月。个月。个月。 （2 2 2 2）RRMI mRNA RRMI mRNA RRMI mRNA RRMI mRNA 高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差高表达预示吉西他滨为基础的化疗效果差 该结果已在该结果已在该结果已在该结果已在BepLerBepLerBepLerBepLer等报导的一项随机等报导的一项随机等报导的一项随机等报导的一项随机IIIIIIIIIIII期临床研究中期临床研究中期临床研究中期临床研究中 得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗得以证明，其水平高表达与吉西他滨为基础的化疗疗 效负相关。效负相关。效负相关。效负相关。 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 对影相学检查的再认识对影相学检查的再认识 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 非小细胞非小细胞肺癌肺癌 预后和预测生物标记物预后和预测生物标记物目前可以作为目前可以作为目前可以作为目前可以作为NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物的预后判断和疗效预测标记物 1. 1. 1. 1.表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFREGFREGFREGFR） 2. 2. 2. 2.核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（核苷酸剪切修复复合体（ERCC1ERCC1ERCC1ERCC1）的）的）的）的5 5 5 5核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶核苷酸内切酶 3.K-ras3.K-ras3.K-ras3.K-ras癌基因癌基因癌基因癌基因 4. 4. 4. 4.核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（核糖核苷酸还原酶的调节亚基（RRM1)RRM1)RRM1)RRM1) 化疗在肿瘤治疗中的应用化疗在肿瘤治疗中的应用n n辅助治疗n n新辅助治疗n n根治性化疗n n姑息性化疗n n放化疗同时进行(同步化放疗)n n生物化疗n n化疗+靶向治疗 抗肿瘤药物发展抗肿瘤药物发展40s 氮芥50s 环磷酰氨、氟尿嘧啶70s 阿霉素、铂类药物80s 紫杉类、拓扑异构酶抑制剂00s 分子靶向治疗2020世纪下半叶世纪下半叶: : 以细胞毒药以细胞毒药物为主，新的物为主，新的药物不断出现药物不断出现20世纪末21世纪 Cytotoxics继续发展 新的分子靶点药物(EGFR VEGF) Biotherapy研究 Gene Therapy? 传统化疗药物与分子靶向药物的对比传统化疗药物与分子靶向药物的对比 传统化疗药物传统化疗药物 分子靶向药物分子靶向药物作用靶点作用靶点 细胞周期细胞周期 癌特异蛋白分子癌特异蛋白分子 DNA,RNADNA,RNA或蛋白质或蛋白质 核苷酸片断核苷酸片断 信号传导通路信号传导通路选择特异性选择特异性 选择性差选择性差 特异性特异性 治疗窗窄治疗窗窄毒性毒性 毒性大毒性大 低的非特异性毒性低的非特异性毒性 造血系统、消化系统造血系统、消化系统 易与内分泌、生物品、易与内分泌、生物品、 器官器官 化疗、放疗联合治疗化疗、放疗联合治疗治疗疗效治疗疗效 姑息作用姑息作用 有可能通过检测基因的突有可能通过检测基因的突 不能预测不能预测 变和其它标志物预测疗效变和其它标志物预测疗效 差别很大差别很大 达到个体化治疗达到个体化治疗 肿瘤生物靶向治疗使个体化治疗成为可能肿瘤生物靶向治疗使个体化治疗成为可能n n辨靶施治辨靶施治 美罗华美罗华 ( (RituximabRituximab ) B-NHL (CD20+) ) B-NHL (CD20+) 赫赛汀赫赛汀 ( (TrastuzumabTrastuzumab) ) 乳腺癌乳腺癌 (Her-2(Her-2高表达高表达) ) 爱必妥爱必妥 ( (CetuximabCetuximab) ) 结直肠癌结直肠癌 (K-(K-rasras野生型野生型) ) 格列卫格列卫( (ImatinibImatinib ) CML) CML、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤 ( (CD117 )CD117 )CD117 )CD117 )n n同病异治同病异治 乳腺癌乳腺癌 (Her-2(Her-2高表达与低表达高表达与低表达) ) 结直肠癌结直肠癌 (K-(K-rasras野生型与突变型野生型与突变型) ) 非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (EGFR(EGFR突变型与野生型突变型与野生型) )n n异病同治异病同治 Her-2Her-2高表达高表达 ( (乳腺癌、胃癌乳腺癌、胃癌) ) AvastinAvastinVEGF VEGF VEGF VEGF ？( (结直肠癌、非鳞癌不咳血结直肠癌、非鳞癌不咳血NSCL NSCL 、乳腺癌、乳腺癌? ? 肾癌、胶肾癌、胶质瘤质瘤) )细胞毒化疗药物细胞毒化疗药物分子靶向药物分子靶向药物 肿瘤细胞周期肿瘤细胞周期TcTc ( ( 细胞周期细胞周期 ) )S S S S期：期：期：期：DNADNA合成期，合成期，DNADNA含量增加含量增加1 1倍倍G GG G2 2 2 2期：期：期：期：以以S S期合成的期合成的DNADNA为模板转录合成为模板转录合成RNARNA，再翻译合成再翻译合成蛋白质蛋白质MMMM期：期：期：期：有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞有丝分裂期，生成两个含有全部遣传信息的子细胞 G GG G1 1 1 1期：期：期：期：子细胞合成子细胞合成RNARNA和蛋白质，继续长大为和蛋白质，继续长大为S S期合期合 DNA DNA作作准备准备 肿瘤细胞群的组成肿瘤细胞群的组成增殖部分：增殖部分： S S期细胞对细胞周期特异性药物敏感。期细胞对细胞周期特异性药物敏感。 M M、GG1 1、GG2 2期细胞对细胞周期非特异性药物期细胞对细胞周期非特异性药物 及放疗较敏感。及放疗较敏感。非增殖部分：非增殖部分：GG0 0期细胞为延长的期细胞为延长的GG1 1期，处在静止状态对期，处在静止状态对 周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿周期非特异性药物部分敏感或不敏感，与肿 瘤的复发有关。瘤的复发有关。C C 细胞为终末细胞，对化疗无意义。细胞为终末细胞，对化疗无意义。 化疗药种类化疗药种类n n烷化剂n n抗代谢药n n抗肿瘤抗生素n n植物类n n激素类n n其他(铂类、亚硝脲类、PCB、 HU) 常用的细胞周期非特异性药物常用的细胞周期非特异性药物烷化剂烷化剂烷化剂烷化剂 CTX IFO HNCTX IFO HN2 2 MEL CLB BUS M MEL CLB BUS M2525抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 ADM EPI THP-ADM MMC ACDADM EPI THP-ADM MMC ACD亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类亚硝脲类 BCNU CCNU Me-CCNU ACNUBCNU CCNU Me-CCNU ACNU杂类杂类杂类杂类 DDP CBP L-OHP DTIC PCBDDP CBP L-OHP DTIC PCB 常用的细胞周期特异性药物常用的细胞周期特异性药物S S期特异性药物期特异性药物 AraAra-C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM -C 5-FU FT-207 UFT MTX 6-MP 6-TG GEM XelodaXeloda HU HU PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 PDM HTPT TPT CPT-11 VP-16 VM26 AlimtaAlimtaMM期特异性药物期特异性药物 VCR VLB VDS NVB VCR VLB VDS NVB TaxolTaxol TaxotereTaxotereG G1 1期特异性药物期特异性药物 L-ASP L-ASP 肾上腺皮质类固醇肾上腺皮质类固醇G G2 2期特异性药物期特异性药物 BLM PYMBLM PYM 细胞毒化疗药物的缺点细胞毒化疗药物的缺点(1) 细胞毒药物缺乏选择性细胞毒药物缺乏选择性 骨髓抑制：粒细胞缺乏，感染 血小板减少，出血 免疫抑制：感染 粘膜上皮损伤： 口腔炎，胃肠炎，恶心/呕吐， 腹泻，便血 脱发 器官毒性器官毒性 ADR：心脏毒性 BLM：肺纤维化 DDP：肾毒性 L-OHP、VCR、PTX：神经毒性 BCNU：肝毒性 细胞毒化疗药物的缺点细胞毒化疗药物的缺点(2)(2) 常用细胞毒化疗药近期毒性常用细胞毒化疗药近期毒性立即毒性：立即毒性：恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、恶心、呕吐、局部刺激、皮肤红斑、 皮疹、过敏反应、发热、腹痛、腹泻皮疹、过敏反应、发热、腹痛、腹泻近期毒性：近期毒性：骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、骨髓抑制、肝损伤、肾损伤、 心脏毒性、肺纤心脏毒性、肺纤维化、维化、 粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、粘膜炎、口炎、皮肤色素沉着、脱发、 药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性、药物性膀胱炎、中枢及耳、周围神经毒性、 细胞毒化疗药可能引起的远期毒性细胞毒化疗药可能引起的远期毒性器官特异性：器官特异性： 心心( (心律失常、心衰心律失常、心衰) )， 肺肺( (呼吸功能障碍、纤维化呼吸功能障碍、纤维化) ) ， 肝肝( (肝功衰竭肝功衰竭) )， 肾肾( (肾功表衰竭肾功表衰竭) )， 神经病变，神经病变， 性腺性腺( (不育症、乳房女性化不育症、乳房女性化) )全身性：全身性： 免疫功能障碍免疫功能障碍 致畸致畸 肿瘤肿瘤( (包括白血病包括白血病) ) 化疗适应症化疗适应症化疗敏感肿瘤综合治疗的重要组成部分不敏感肿瘤局部用药可提高疗效实体瘤术后、放疗后复发远处转移者癌性积液、腔内化疗姑息治疗、减轻症状 联合化疗方案药物选择原则联合化疗方案药物选择原则单药有效不同的作用机制，有增效或协同作用不同的剂量限制性毒性，联合时可全量或几乎全量应使用药物最合适的剂量和方案给药间期及无治疗期尽可能短至敏感组织的恢复不同的耐药模式，最小的交叉耐药 化疗禁忌症化疗禁忌症一般情况差、KPS50%酪氨酸激酶参与人肿瘤的发生发展.酪氨酸酶活化需磷酸化针对酪氨酸酪酶的小分子化合物或针对单个基因的单抗靶向治疗不能解决全部肿瘤的治疗问题。 靶向药物治疗的挑战靶向药物治疗的挑战？ 靶向治疗的目标靶向治疗的目标 阻断生长：阻断生长：化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和化疗是以非特异性的细胞毒药物抑制和/ / / /或破坏恶性细或破坏恶性细或破坏恶性细或破坏恶性细胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和胞，但癌细胞的抑制和/ / / /或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的或破坏伴随着正常细胞的 抑制抑制抑制抑制 和和和和/ / / /或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细或破坏；阻断癌细胞中的特异性信号可能导致肿瘤细 胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。胞增殖停止，免除正常细胞受损。 靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种靶向作用可涉及多种 信号转导途径信号转导途径信号转导途径信号转导途径的多个受体。的多个受体。的多个受体。的多个受体。阻断血管生成：阻断血管生成：血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当血管生成在肿瘤生长和进展中具有重要作用，当 阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停阻断诱导血管生成的信号时，血管生成被停 止，肿瘤细止，肿瘤细止，肿瘤细止，肿瘤细 胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧胞不再能够获得生长所需的足够氧 气和营养成分。气和营养成分。气和营养成分。气和营养成分。( ( ( ( mAbmAbmAbmAb可通过阻断可通过阻断可通过阻断可通过阻断特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子特异性生长因子或生长因子受体，小分子 TKI TKI TKI TKI可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号可抑制受体酪氨酸激酶活性而中断血管生成信号) ) ) )EGFR 表皮生长因子受体表皮生长因子受体 胞外区：在氮端，为配体结合区胞外区：在氮端，为配体结合区 跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区跨膜区：氨基酸残基构成的疏水区 胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶胞内区：由近膜区、酪氨酸激酶 （TKTK）区、碳）区、碳- -末端三个亚区构成。末端三个亚区构成。C C端端配体结合区配体结合区酪氨酸激酶区酪氨酸激酶区胞外区胞外区跨膜区跨膜区胞内区胞内区N N端端TK 是原癌基因是原癌基因是原癌基因是原癌基因c-erbB1c-erbB1c-erbB1c-erbB1的表达产物的表达产物的表达产物的表达产物 跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为跨膜糖蛋白，分子量为170KD170KD170KD170KD EGFREGFR与正常组织和肿瘤组织与正常组织和肿瘤组织EGFREGFREGFREGFR广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系广泛分布于正常的哺乳动物细胞上皮细胞表面，除造血系统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有统的细胞外，几乎所有组织中都有EGFREGFREGFREGFR的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞的表达，平均每个细胞受体个数为受体个数为受体个数为受体个数为5-105-105-105-10万个。万个。万个。万个。EGFREGFREGFREGFR及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细及其配体在细胞周期、血管生成及细胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用胞的增殖、分化和存活方面发挥重要的作用通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达通过放射性配体结合法证明，多种肿瘤细胞可过度表达EGFREGFREGFREGFR，如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可如结直肠癌、头颈癌、非小细胞肺癌等，其细胞表面受体数量可达达达达100-300100-300100-300100-300万个。万个。万个。万个。EGFREGFREGFREGFR是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，是肿瘤形成和侵袭性生长的主要促进因素，EGFREGFREGFREGFR过度表达者预后差。过度表达者预后差。过度表达者预后差。过度表达者预后差。 肿瘤细胞特异性传导系统图肿瘤细胞特异性传导系统图抑制配体和受体结合 配体 配体结合位点 受体受体垮膜区 细胞膜酪氨酸激酶区细胞核ATP结合位点ATPDNA 增殖 迁移血管生成 生长因子肿瘤的发生、肿瘤的发生、发展取决于细发展取决于细胞内信号转导胞内信号转导途径中发生的途径中发生的遗传突变，阻遗传突变，阻断癌细胞中特断癌细胞中特异性增殖异性增殖 的依的依赖性信号可导赖性信号可导致肿瘤细胞增致肿瘤细胞增殖停止。靶向殖停止。靶向癌症治疗就是癌症治疗就是通过作用于控通过作用于控制肿瘤细胞信制肿瘤细胞信号转导途径而号转导途径而抑制肿瘤生长。抑制肿瘤生长。 EGFR overexpressing in tumors Tumor type Tumor type Percentage of tumors(%)Percentage of tumors(%) Bladder Bladder 31483148 Breast Breast 14911491 Cervix/uterus Cervix/uterus 9090 Colon Colon 25772577 EsophagaelEsophagael 43894389 Gastric Gastric 433433 Head and neck Head and neck 8010080100 Ovarian Ovarian 35703570 Pancreatic Pancreatic 30893089 Prostate Prostate 40804080 Renal cell Renal cell 50905090 NSCLNSCL 40804080 ndocrinendocrine-Related Cancer (2004) 11, 689-708-Related Cancer (2004) 11, 689-708 表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体抑制剂单克隆抗体：爱必妥 泰欣生 赫赛汀小分子酪氨酸酶抑制剂: 易瑞沙，特罗凯， lapatinib 表皮生长因子受体抑制剂的作用机制表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制 1. 1. 1. 1. 细胞外结合细胞外结合细胞外结合细胞外结合 2. 2. 2. 2. 受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取受体抗体复合物细胞内摄取 3. 3. 3. 3. 抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道抑制表皮生长受体因子信号传道 4. 4. 4. 4. 可能促进免疫反应可能促进免疫反应可能促进免疫反应可能促进免疫反应小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：用机制：用机制：用机制： 1. 1. 1. 1. 细胞内结合细胞内结合细胞内结合细胞内结合 2. 2. 2. 2. 阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活阻止酪氨酸酶的激活 3. 3. 3. 3.抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导抑制表皮生长受体因子信号传导 J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2003: 2787-2799 抗抗EGFREGFR的的KlsKls与与MabsMabsKIsKIs 可口服可口服, , MAbsMAbs需静脉注射需静脉注射. .KIsKIs 是小分子化合物是小分子化合物, , 体内分布迅速可较体内分布迅速可较MAbsMAbs完全完全 KIsKIs 能与其它激酶交叉反应而能与其它激酶交叉反应而 MAbsMAbs 具有特异性具有特异性KIsKIs缺乏缺乏MAbsMAbs介导的免疫反应介导的免疫反应 KIsKIs 显示显示MAbsMAbs 所没有看到的全身剂量限制性毒性所没有看到的全身剂量限制性毒性KIsKIs 无下调无下调EGFR, EGFR, MAbsMAbs可下调可下调 EGFR.EGFR. 恶性肿瘤的发生和增长必需新生恶性肿瘤的发生和增长必需新生血血管形成管形成Adapted from Poon, et al. JCO 2001“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso”Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progressionPremalignanttumourMalignanttumourTumourgrowthVascularinvasionMicro-metastasesMetastaticgrowthAngiogenicswitch“En Espaa pendiente de autorizacin de precio y condiciones de reembolso” VEGF:VEGF:血管生成的关键因子血管生成的关键因子VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factorPDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor 抗抗VEGFVEGF治疗作用治疗作用1. .肿瘤微血管退变肿瘤微血管退变 3. 3.抑制新生血管形成抑制新生血管形成2. 2.肿瘤血管正常化肿瘤血管正常化早期作用早期作用 继续作用继续作用Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005; Inai, et al. Am J Pathol 2004; Erber, et al. FASEB J 2004 Tong, et al. Cancer Res 2004; Jain. Nat Med 2001; Jain. Science 2005; Lee, et al. Cancer Res 2000Willett, et al. Nat Med 2004; Gerber, et al. Cancer Res 2005; Warren, et al. J Clin Invest 1995 血管内皮生长因子受体抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂单克隆抗体：安维汀 小分子酪氨酸酶抑制剂: 多吉美 索坦 FDAFDA已批准上市的已批准上市的小分子小分子TKITKI药物药物伊马替尼（伊马替尼（imatinibimatinib） 格列卫（格列卫（GlivecGlivec，GleevecGleevec） CML, CML, GISTGIST吉非替尼（吉非替尼（gefitinibgefitinib） 易瑞沙（易瑞沙（IressaIressa） NSCLCNSCLC厄罗厄罗替尼替尼 ( (erlotinib) erlotinib) 特罗凯特罗凯 ( (TarcevaTarceva) ) NSCLC,NSCLC, 胰腺癌胰腺癌索拉索拉非非尼（尼（sorafenibsorafenib） 多吉美多吉美 ( (NexevarNexevar) ) 肾癌肾癌, , 肝癌肝癌舒尼替尼舒尼替尼 ( (sunitinibsunitinib) ) 索坦索坦 ( (SutentSutent) ) 肾癌肾癌, , GISTGIST范得他尼（范得他尼（vandetanibvandetanib） Zactima Zactima 甲状腺癌甲状腺癌拉帕替尼拉帕替尼 ( (lapatiniblapatinib) ) TykerbTykerb 乳腺癌乳腺癌 各种靶向治疗药物在中国的上市时间各种靶向治疗药物在中国的上市时间2000200020012001200220022003200320042004200520052006200620072007美罗华美罗华 MabTheraMabThera 赫赛汀赫赛汀 HerceptinHerceptin 格列卫格列卫 GlivecGlivec 易瑞沙易瑞沙 IressaIressa 多吉美多吉美 SorafinibSorafinib 爱必妥爱必妥 ErbituxErbitux 特罗凯特罗凯 TarcevaTarceva n罗氏罗氏n诺华诺华n阿斯利康阿斯利康n默克默克n拜尔拜尔 辉瑞辉瑞2008 索坦索坦 Sunitinib 泰欣生泰欣生 Nimotuzumab 百泰百泰恩度恩度 Endostar先声先声 2009 2010 2009 2010 安维汀安维汀 AvastinAvastin 在中国上市靶向药物用法用量在中国上市靶向药物用法用量靶向药物靶向药物靶向药物靶向药物 适应症适应症适应症适应症 用法用量用法用量用法用量用法用量美罗华美罗华( (MabTheraMabThera) ) B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 单用单用: 375mg/m: 375mg/m2 2 iv 1/w iv 1/w 与化疗联合与化疗联合: 375mg/m: 375mg/m2 2 iv 1/3w iv 1/3w赫赛汀赫赛汀 ( (HerceptinHerceptin) ) 乳腺癌乳腺癌 2mg/kg iv 1/w, 2mg/kg iv 1/w, 首次首次4mg/kg 4mg/kg 或或6mg/kg iv 1/3w, 6mg/kg iv 1/3w, 首次首次8mg/kg8mg/kg格列卫格列卫 ( (GlivecGlivec) ) CML CML 急变期急变期/ /加速期加速期: 600mg : 600mg popo 1/d, 1/d, 可增至可增至400mg 2/d 400mg 2/d 慢性期慢性期: 400mg : 400mg popo 1/d, 1/d,可增至可增至600mg 1/d600mg 1/d GISTGIST 400mg600mg 400mg600mg popo 1/d , 1/d , 可增至可增至400mg 2/d 400mg 2/d 易瑞沙易瑞沙 ( (IressaIressa) ) NSCLCNSCLC 250mg 250mg popo 1/d 1/d爱必妥爱必妥 ( (ErbituxErbitux) ) 大肠癌大肠癌 250mg/m250mg/m2 2 iv 1/w, iv 1/w, 首次首次400mg/m400mg/m2 2特罗凯特罗凯 ( (TarcevaTarceva) ) NSCLCNSCLC 150mg 150mg popo 1/d 1/d多吉美多吉美 ( (SorafinibSorafinib) ) 肾癌肾癌 400mg 400mg popo 2/d 2/d 索坦索坦 ( (SunitinibSunitinib ) ) 肾癌肾癌 GIST 37,5mg-50mg GIST 37,5mg-50mg popo 1/d 4w/6w 1/d 4w/6w泰欣生泰欣生 ( ( NimotuzumabNimotuzumab) NPC ) NPC 与放疗联合与放疗联合:100-200mgt iv 1/w:100-200mgt iv 1/w安维汀安维汀( (AvastinAvastin) CRC 5mg/kg/2w) CRC 5mg/kg/2w 在中国上市靶向药物不良反应在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应常见不良反应 严重不良反应严重不良反应 易瑞沙 皮疹、痤疮、皮 肤干燥、瘙痒、恶心、呕吐、腹泻、食欲减退、乏力和体重下降 间质性肺病特罗凯 皮疹、瘙痒、皮肤干燥、腹泻、食欲减退、乏力、恶心、呕吐、口腔炎、结膜炎、干性 角膜结膜炎、腹痛。角膜溃疡 多吉美皮疹、手足皮肤反应、粘膜炎/口腔炎、乏力、高血压、恶心、腹泻、血液学毒性高血压 在中国上市靶向药物不良反应在中国上市靶向药物不良反应 常见不良反应常见不良反应 严重不良反应严重不良反应 发烧、腹泻、感染、寒 战、过敏反应、LVEF下降、心室功能不全和充血性心力衰竭 爱必妥痤疮疹、乏力/不适、恶心、发热、便秘、 腹痛、头痛、腹泻。严重的输液反应（支 气管痉挛、喘鸣、嘶哑、荨麻疹、低血压) 格列卫 水肿、恶心、腹泻、腹痛、肌肉痛性痉挛、 疲劳和皮疹。 肺水肿、胸膜腔积液、充血性 心力衰竭 美罗华发热、寒战、关节炎、过敏免疫抑制诱发病毒性肝炎赫赛汀安维汀高血压、蛋白尿、出血、皿栓 穿孔、伤口愈合不良动脉血栓、肿瘤出血 手足皮肤反应手足皮肤反应影响到手足的一系列症状 (通常是双侧的)症状常常同时或相继发生手足的受力区往往症状更严重常见于多靶点的抗血管生成靶向药物但与通常的细胞毒化疗引起的手足综合症不同 手足皮肤反应的症状手足皮肤反应的症状皮肤触痛与感觉异常 ( (大多发生在其它症状出现之前大多发生在其它症状出现之前) )红斑水疱过度角化皮肤干裂硬结下大水疱 ( (通常水疱中无水通常水疱中无水) )脱屑,脱皮 手足皮肤反应手足皮肤反应 常发生在受力区常发生在受力区 过度角化过度角化 水疱水疱 脱皮脱皮 全身皮肤斑丘疹全身皮肤斑丘疹 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 乳腺癌术后辅助化疗的发展乳腺癌术后辅助化疗的发展1976s 1976s 1976s 1976s 非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗非蒽环类的联合化疗 CMF, CMFVPCMF, CMFVP1980s 1980s 1980s 1980s 蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗蒽环类联合化疗 联合方案联合方案: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF: AC, FAC, AVCMF, FEC, CEF 续贯和替代续贯和替代 (Milan A & B)(Milan A & B)1990s 1990s 1990s 1990s 紫杉类紫杉类紫杉类紫杉类 ( ( ( (Paclitaxel/DocetaxelPaclitaxel/DocetaxelPaclitaxel/DocetaxelPaclitaxel/Docetaxel) ) ) ) 续贯续贯: A: A T T C or AC C or AC T T 联合联合: TA, TAC: TA, TAC 剂量强度剂量强度, ,剂量密度剂量密度, HDCT, HDCT2000s 2000s 2000s 2000s 靶向治疗（靶向治疗（靶向治疗（靶向治疗（HerceptinHerceptinHerceptinHerceptin） 与化疗策略结合与化疗策略结合 乳腺癌危险风险乳腺癌危险风险n n低危低危低危低危: : : : 淋巴结阴性淋巴结阴性淋巴结阴性淋巴结阴性+ + + +如下所有各项如下所有各项如下所有各项如下所有各项 1. pT2cm1. pT2cm 2. 2. 病理组织学分级病理组织学分级I I级级 3. 3. 没有血管淋巴管侵及没有血管淋巴管侵及 4. HER-24. HER-2低表达低表达 5. 5. 年龄年龄3535n n中危中危中危中危: : : : 淋巴结阴性淋巴结阴性淋巴结阴性淋巴结阴性+ + + +如下其中如下其中如下其中如下其中1 1 1 1 项项项项 1. 1. pTpT2cm2cm 2. 2. 病理组织学分级病理组织学分级II/IIIII/III级级 3. 3. 有血管淋巴管侵及有血管淋巴管侵及 4. HER-24. HER-2高表达高表达 5. 5. 年龄年龄3535 淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结13131313个阳性个阳性个阳性个阳性+ HER-2+ HER-2+ HER-2+ HER-2低表达低表达低表达低表达n n高危高危高危高危: : : : 淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结13131313个阳性个阳性个阳性个阳性+ HER-2+ HER-2+ HER-2+ HER-2高表达高表达高表达高表达 淋巴结淋巴结淋巴结淋巴结4 4个个阳性阳性阳性阳性 Treatment Modalities Risk Endocrine Risk Endocrine EndocrineEndocrine Response Endocrine Response Endocrine Responsive Uncertain NonresponsiveResponsive Uncertain Nonresponsive Low ET Low ET ETET Not applicable Not applicable Intermediate ET alone or CT Intermediate ET alone or CTET CTET CT CT CTET ET High CT High CTET CT ET CT ET CTET CT CT-chemotherapyET-endocrine therapy 乳腺癌术后辅助治疗指南乳腺癌术后辅助治疗指南CMFAC/EC FAC/FECA/ECMFAC/EC PTACFEC TAC/EC PA P C(Q2W) NCCNNCCN推荐乳腺癌术后辅助化疗方案推荐乳腺癌术后辅助化疗方案 早期乳腺癌辅助治疗早期乳腺癌辅助治疗Relative risk reduction of recurrence (%)01020304017%42%46%31%CEF vs CMFLevine 2005AC T vs AC Henderson 2003CTHerceptin vs CTPiccart 2005Tamoxifen vs placeboFisher 2004DAC vs FACMartin 200528%HER2+&HER2-CT+Herceptin vs CT Romond 20055052%HER2+ Herceptin辅助治疗的结果辅助治疗的结果 HEAR NSABP B31+ BCIRG 006 FinnishHEAR NSABP B31+ BCIRG 006 Finnish NCCTG N9831 NCCTG N9831 Ob T1 yr Con T1 yr ACD ACD+T Ob T1 yr Con T1 yr ACD ACD+T DCb+TDCb+T CON T9ws CON T9ws N=1693 1694 1679 1672 115 116 N=1693 1694 1679 1672 115 116 No.ofNo.of Events for Events for DFSDFS All All etsets 220 127 261 133 147 77 98 26 11 220 127 261 133 147 77 98 26 11 Distant Distant 154 85 193 96 13 52 67 NA 154 85 193 96 13 52 67 NA NANA HR for DFS HR for DFS 0.54 0.48 0.49 0.54 0.48 0.49 0.61 0.46 0.61 0.46 95%CI 95%CI 0.43-0.57 0.39-0.59 0.37-0.65 0.47-0.79 0.43-0.57 0.39-0.59 0.37-0.65 0.47-0.79 P P 0.0001 0.0001 0.00010.0001 0.00010.0001 0.0002 0.0078 0.0002 0.0078EtsEts for for OSOS 37 29 92 62 36 20 28 6 14 37 29 92 62 36 20 28 6 14 HR for OS HR for OS 0.74 0.67 NA 0.43 0.74 0.67 NA 0.43 95%CI 95%CI 0.47-1.23 0.48-0.93 NA 0.47-1.23 0.48-0.93 NA P P 0.26 0.26 0.015 0.015 NA NA 0.080.08M Follow-up 1yr 2yrs 2yrs 38MM Follow-up 1yr 2yrs 2yrs 38M 晚期乳腺癌的化疗晚期乳腺癌的化疗 RRRR（CR)CR) 19601960s s 非蒽环类药单药化疗非蒽环类药单药化疗 20204040（0 0） 19701970s s 非蒽环类药联合化疗非蒽环类药联合化疗 50%50%（1010） 7070末末 蒽环类药单药化疗蒽环类药单药化疗 30305050 (10(10） 19801980s s 含蒽环类药联合化疗含蒽环类药联合化疗 50507070（10101515） 19901990s s 紫杉类联合方案，紫杉类联合方案， 60608080 （1515） 化疗治疗化疗治疗 MBCMBC的治疗选择的治疗选择 细胞毒药物细胞毒药物蒽环类紫杉类卡培他滨长春瑞滨吉西他滨 新的激素药物新的激素药物三苯氧胺芳香化酶抑制剂FulvestrantLHRH类似物生物靶向治疗生物靶向治疗曲妥株单抗曲妥株单抗 Lapatinib Bevacizumab T-DM1? Pertuzumab? Sutinib? Sorafenib? Iressa? Tarciva?双磷酸盐类双磷酸盐类支持与姑息治疗支持与姑息治疗Marty et al. 2005紫杉醇 + 健择紫杉醇 + 赫赛汀多西紫杉醇+ 健择 紫杉类各种治疗方案紫杉类各种治疗方案治疗转移性乳腺癌治疗转移性乳腺癌的的RR多西紫杉醇+ 赫赛汀单药多西紫杉醇多西紫杉醇希罗达Slamon et al. 2001Melemed et al. 2007E2100 2007紫杉醇 + 贝伐Jones et al. 2005Melemed et al. 2007E2100 2007Slamon et al. 2001Jones et al. 2005Marty et al. 2005OShaughnessy et al. 2002OShaughnessy et al. 2002Chan et al. 2005Chan et al. 2005*仅包括有可测量病灶的患者Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:78392; OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 2002;20:281223; Jones SE, et al. J Clin Oncol 2005;23:554251; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:426574; Chan S, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 suppl.):24s (Abstract 581); Melemed AS, et al. Presented at ASCO Breast Cancer 2007; Avastin Summary of Product Characteristics客观缓解率 (%)单药紫杉醇010203040506070 各种方案治疗转移性乳腺癌的各种方案治疗转移性乳腺癌的PFSPFSDocetaxelChan 1999DoxorubicinChan 1999PaclitaxelSeidman 2004VinorelbineMuhoz 2006Doxorubicin + paclitaxelJassem 2001Capecitabine + docetaxelOShaughnessy 2002Gemcitabine + paclitaxelAlbain 2004Fluorouracil + epirubicinZielinski 2005Gemcitabine + vinorelbineMuoz 2006Epirubicin + taxanePacilio 2006Avastin + paclitaxelE2100 2005PaclitaxelE2100 200502468101214MonthsMonotherapyCombinationchemotherapyAnti-angiogenic therapy + chemotherapyMedian PFS/TTP9 monthsEMEA Avastin European Public Assessment Report, 2007 HerceptinHerceptin在在HER-2HER-2阳性转移性乳腺癌的疗效阳性转移性乳腺癌的疗效Study Regimen No. RR MTTP MSTStudy Regimen No. RR MTTP MST (%) P (M) P (M) P (%) P (M) P (M) PSlamonSlamon AC or P+T vs. 469 50 vs. AC or P+T vs. 469 50 vs. 0.00010.0001 7.4 vs. 7.4 vs. 0.00010.0001 25.1 vs. 25.1 vs. 0.0460.046(first-line) AC or P alone 32 4.0 20.3(first-line) AC or P alone 32 4.0 20.3Marty D+T Marty D+T vsvs . 186 61 vs. . 186 61 vs. 0.002 0.002 11.7 vs. 11.7 vs. 0.0001 0.0001 31.2 vs. 31.2 vs. 0.0330.033(first-line) D alone 34 6.1 22.7 (first-line) D alone 34 6.1 22.7 CobleighCobleigh T 222 15 9.1(MRT) 13 T 222 15 9.1(MRT) 13(pretreated)(pretreated)VagelVagel T 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 T 114 26;FISH+ 35 3.8 24.4 (first-line)(first-line) ASCO 2006 June 2-6 Lapatinib+XelodaLapatinib+Xeloda治疗难治转移性乳腺癌治疗难治转移性乳腺癌(EGF100151(EGF100151研究研究) )Lap+Lap+希罗达希罗达希罗达希罗达N=160N=160希罗达希罗达希罗达希罗达N=161N=161病人数病人数160161进展或死亡进展或死亡60(38%)78(48%)中位中位PFS(月月)8.44.4 Hazard Ratio (95% CI)0.49 (0.34-0.71) P值值(log-rank,1-side) 0.001蒽环、紫彬、赫赛汀治疗失败患者蒽环、紫彬、赫赛汀治疗失败患者ORR(95%CI) 28.8% (21.9-36.4) 16.1% (10.8-22.8) p值值(Fisher,s exact, 2-sided) 0.017贝伐单抗和一线化疗治疗转移性乳腺癌贝伐单抗和一线化疗治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析的三个随机临床试验的荟萃分析AVADO多西紫杉醇E2100紫杉醇RIBBON1,2卡培他滨，紫杉类或蒽环类随机入组仅化疗化疗+贝伐单抗直至进展选择性二线治疗：化疗+贝伐单抗（AVADO 和RIBBON-1）初治初治的转的转移性移性乳腺乳腺癌癌Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性乳腺癌的三个随机临床试验的荟萃分析癌的三个随机临床试验的荟萃分析OutcomeOutcomeChemotherapy + Chemotherapy + BevacizumabBevacizumab(n = 1439) (n = 1439) Chemotherapy Chemotherapy AloneAlone(n = 1008)(n = 1008)Median PFS, Median PFS, mosmos9.29.26.76.7n nHR (95% CI)HR (95% CI)0.64 (0.57-0.71)0.64 (0.57-0.71)ORR,* %ORR,* %49493232Median OS, Median OS, mosmos26.726.726.426.4n nHR (95% CI)HR (95% CI)0.97 (0.86-1.08)0.97 (0.86-1.08)1-yr OS, %1-yr OS, %82827777*Assessed in patients with measurable disease at baseline: n = 1105 for chemotherapy plus bevacizumab; n = 788 for chemotherapy alone.贝伐单抗荟萃分析：贝伐单抗荟萃分析：PFS(ITT)PFS(ITT)Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 贝伐单抗荟萃分析：贝伐单抗荟萃分析： OS (ITT)OS (ITT)Joyce OShaughnessy et al, ASCO 2010,abs 1005 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期非小细胞肺癌内科治疗进展晚期非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 IVIV期期NSCLCNSCLC随机临床试验随机临床试验 治疗方案治疗方案 RR(%) RR(%) MST(mMST(m) 1ysr(%) 1ysr(%) 支持治疗支持治疗 56 1556 15 90 90年代前年代前DDP 1520 68 25DDP 1520 68 25 联合化疗联合化疗 新药单药化疗新药单药化疗 1520 89 251520 89 25 DDP+NVB/PTX/GEM DDP+NVB/PTX/GEM Carbo+PTXCarbo+PTX 2530 910 3540 2530 910 3540 (2ysr 1015%) (2ysr 1015%)Standard 1Standard 1st stLine Regimens in NSCLC Line Regimens in NSCLC Comparison of EfficacyComparison of Efficacy No.TotalNo.Total No. Response No. Response Med.SurvMed.Surv 1 yr 1 yr Trials Pts. Rate ( Trials Pts. Rate (mosmos) ) SurvSurvCBP+PTX 4 889 24% 8.6 37%CBP+PTX 4 889 24% 8.6 37%DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37%DDP+GEM 6 1144 30% 8.7 37%DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39%DDP+DTX 3 843 29% 9.1 39%DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37%DDP+NVB 5 1215 28% 8.9 37%nn E4599E4599试试验验: CP: CP+/-+/-BevacizumabBevacizumab 治治疗疗 NSCLCIIINSCLCIII期临床试验期临床试验Previously untreated stage IIIb/IV non-squamous NSCLC(n=878)CP 6 (n=444)Bevacizumab (15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434)lPrimary endpoint: overall survivallBevacizumab 15mg/kg i.v. administered every 3 weekslCarboplatin i.v. to AUC 6mg/mL and paclitaxel 200mg/m2 i.v. every 3 weeksPD*PD*No cross over permittedPD = progression of disease; i.v. = intravenous; AUC = area under the curveBevacizumab every 3 weeks until progressionSandler, et al. NEJM 2006 E4599E4599临临床研究床研究: :PFSPFS1.00.80.60.40.200612182430Time (months)ProbabilityCP + AvastinCPHR=0.66 (0.570.77)p 1 implies a greater chance of response on gefitinibOR and p-value from logistic regression with covariatesPatients (%)(n=659)(n=657)Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea 吉非替尼吉非替尼 vs多西他赛多西他赛: : 症状改善症状改善P=0.1329Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea 吉非替尼吉非替尼 vs多西他赛多西他赛: : QOL QOLP=0.0026P0.0001Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Koreap-values from logistic regression with covariates. Clinically relevant improvement pre-defined as 6 point improvement for FACT-L and TOI; 2 point improvement for LCS, maintained for at least 21 daysEFQ, evaluable for quality of life 吉非替尼吉非替尼 vs多西他赛多西他赛: :不良反应不良反应* Interpret with caution due to open-label study designAE, adverse event; SAE, serious adverse event; CTC, common toxicity criterian (%)不良事件不良事件严重不良事件严重不良事件不良反应导致死亡不良反应导致死亡不良反应导致停药不良反应导致停药CTC3-4级不良反应级不良反应GefitinibN=729(%)687 (94.2)161 (22.1)31 (4.3)59 (8.1)272 (37.3)DocetaxelN=715(%)668 (93.4)210 (29.4)28 (3.9)102 (14.3)400 (55.9)GefitinibN=729(%)527 (72.3)28 (3.8) 6 (0.8)30 (4.1)62 (8.5)DocetaxelN=715(%)588 (82.2)130 (18.2)15 (2.1) 78 (10.9)291 (40.7)所有不良事件所有不良事件治疗相关治疗相关*Doulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea吉非替尼吉非替尼 vs多西他赛多西他赛: : 血液系统不良反应血液系统不良反应试验室参数 (从基线恶化至CTC 3-4级血液学毒性的发生率)Gefitinib N=729Docetaxel N=715中性粒细胞减少2.2%58.2%白细胞总数减少1.8%42.3%贫血1.4%4.3%血小板减少1.1%2.2% Calculations only include patients with a baseline and at least one post baseline value for that lab parameterDoulliard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, KoreaUhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC.2009WCLC：前瞻、开放、随机、II期研究(二线治疗)厄洛替尼150mg/d，每4周至少满足以下2项l腺癌l女性l不吸烟或lEGFR突变易瑞沙250mg/d，每4周随机分组于第4、8周评估疗效PD或出现不可耐受的毒性PD或出现不可耐受的毒性主要终点：客观缓解率厄洛替尼与吉非替尼二线治疗晚期厄洛替尼与吉非替尼二线治疗晚期NSCLCNSCLC的的II II期研究期研究 客观缓解率与疾病控制率相当客观缓解率与疾病控制率相当易瑞沙易瑞沙 n=48 (%)n=48 (%)厄洛替尼厄洛替尼 n=48 (%)n=48 (%)P PCRCR2.12.12.12.10.4710.471PRPR45.845.837.537.5SDSD25.025.027.127.1PDPD25.025.031.331.3NENE2.12.12.12.1ORRORR47.947.939.639.60.2060.206DCRDCR72.972.966.766.70.2530.253Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC. 无进展生存期无进展生存期Uhm JE, et al. Presented at 2009 WCLC.中位中位PFSPFS(95% CI)(95% CI)易瑞沙易瑞沙 (n=48)(n=48)4.94.9月月1.5-8.31.5-8.3厄洛替尼厄洛替尼 (n=48)(n=48)3.13.1月月0.0-6.40.0-6.4无进展生存概率(月)241.00612180.80.60.40.20.0P=0.083 GefitinibGefitinib一綫治疗晚期一綫治疗晚期NSCLC(NSCLC(非吸烟腺癌非吸烟腺癌) ) III III期随机临床研究期随机临床研究 (IPASS Study(IPASS Study) Gefitinib(250 mg / day)Carboplatin (AUC 5 or 6) / paclitaxel (200 mg / m2) 3 weekly#1:1 randomisation *Never smokers, 1 implies greater chance of response on gefitinib 71.2% 47.3%1.1%23.5%Gefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 97 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)IPASSIPASS研究：一线研究：一线IressaIressa vs. PC vs. PC各治疗组内各治疗组内各治疗组内各治疗组内EGFREGFREGFREGFR突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的突变状态不同的患者的PFSPFSPFSPFSMok T, et al. ESMO LBA 2, 2008.111M+M+GefitinibGefitinibC/PC/PNN132132129129EventsEvents 104 104 (78.8%(78.8%) )95 95 (73.6%)(73.6%)HR (95% CI) = 1.00 HR (95% CI) = 1.00 (0.76, (0.76, 1.33) p=0.9901.33) p=0.990M-M-GefitiniGefitinib bC/PC/PNN91918585EventsEvents 82 82 (90.1%(90.1%) )74 74 (87.1%)(87.1%)HR (95% CI) = HR (95% CI) = 1.18 1.18 (0.86, 1.63) (0.86, 1.63) p=0.309p=0.309EGFR Mutation +EGFR Mutation -Median OSGefitinib: 21.6 monthsC/P:21.9 monthsMedian OSGefitinib: 11.2 monthsC/P:12.7 monthsIPASSIPASS：更新的：更新的中位生存期中位生存期（2010 ESMO2010 ESMO2010 ESMO2010 ESMO）吉非替尼吉非替尼(n=115)卡铂卡铂+紫杉醇紫杉醇(n=115)IIIB/IV期NSCLCEGFR基因敏感突变既往未化疗ECOGPS0-2=75岁(N=230)主要终点PFSRNEJGSG002NEJGSG002研究研究吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗吉非替尼对照紫杉醇卡铂一线治疗EGFREGFREGFREGFR突变的晚期突变的晚期突变的晚期突变的晚期NSCLCNSCLCNSCLCNSCLC的日本的日本的日本的日本IIIIIIIIIIII期研究期研究期研究期研究研究研究研究研究突变检测方法：PNA-LNAPCRClamp法N Engl J Med 2010;362:2380-8.NEJGSG002主要终点：PFSN Engl J Med 2010;362:2380-8.吉非替尼 10.8M标准化疗 5.4MHR(95%CI)=0.30(0.22-0.41) P0.001 NEJGSG002研究：ORRN Engl J Med 2010;362:2380-8.客观缓解率(%)P0.001NEJ002NEJ002：中位生存期中位生存期长达长达30.530.5个月个月MaemondoM,etal.NEJM2010;362:2380-2388.071421283542080204060100生存概率(%)时间(月)P0.3123.630.5易瑞沙易瑞沙 (n=114)(n=114)卡铂卡铂/ /紫杉醇紫杉醇 (n=114)(n=114)即使一线化疗的患者二线得到高达即使一线化疗的患者二线得到高达95%95%的易瑞沙交叉治疗，的易瑞沙交叉治疗，一线使用易瑞沙组，患者总生存仍一线使用易瑞沙组，患者总生存仍延长了延长了6.96.9个月个月 SATURN study ( Tarceva maintenance therapy )Stratification factorsnEGFR IHC (positive vs negative vs indeterminate)nStage (IIIB vs IV)nECOG PS (0 vs 1)nCT regimen (cis/gem vs carbo/doc vs others)nSmoking history (current vs former vs never)nRegion1:1Chemonave advanced NSCLC(n=1,949)Non-PD(n=889)4 cycles of 1st-line platinum-based doublet*PlaceboPDTarceva150mg/dayPDMandatory tumour sampling*Cisplatin/paclitaxel; cisplatin/gemcitabine; cisplatin/docetaxel cisplatin/vinorelbine; carboplatin/gemcitabine; carboplatin/docetaxel carboplatin/paclitaxelCo-primary endpointsPFS in all patientsPFS in patients with EGFR IHC+ tumoursSecondary endpointsOS in all patients and those with EGFR IHC+ tumours, OS and PFS in EGFR IHC tumours; biomarker analyses; safety; time to symptom progression; QoLSubsequent therapySubsequent therapy SATURN study: PFSTarcevaTarceva(n=437)(n=437)PlaceboPlacebo(n=447)(n=447)PFS at 12 wks (%)PFS at 12 wks (%)53534040PFS at 6 PFS at 6 mosmos (%) (%)25251515Median (wks)Median (wks)12.312.311.111.1Mean PFS (wks)Mean PFS (wks)22.422.416.016.0PFS probability1.00.80.60.40.200816243240485664728088 96Time (weeks)HR = 0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001PFS is measured from time of randomisation into the maintenance phase; assessments were every 6 weeksTarcivaPlacebo SATURN study: OS03691215182124273033 36Time (months)OS probability 1.00.80.60.40.20OS is measured from time of randomisation into the maintenance phaseHR = 0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.0088Tarceva(n=437)Placebo(n=451)OS at 12 mos (%)5045OS at 24 mos (%)2619Median (mos)1211IIIB/IV期NSCLCPS 014周期一线含铂方案诱导化疗后未进展随机分组培美曲塞BSC N=441治疗方安：培美曲塞 500 mg/m2 d1，q3wk 安慰剂 d1， q3wk 患者均接受：VitB12、叶酸、地塞米松治疗主要终点：PFS JMENJMEN研究研究: :培美曲塞维持治疗培美曲塞维持治疗 vsvs 安慰剂安慰剂 IIIIII期随机对照、双盲、多中心临床研究期随机对照、双盲、多中心临床研究2 1安慰剂BSC N=222PDT. E. Ciuleanu et al. J Clin Oncol 2008;26(20S):Abstr 8011( (JMENJMENJMENJMEN研究研究研究研究) ) JMEN JMEN研究研究: PFS: PFSn nPFSPFS作为主要终点，研究达到了统计学显著性差异作为主要终点，研究达到了统计学显著性差异HR=0.59995%CI: 0.49-0.73P0.00001 ASCO 2008 JMENJMEN研究研究: OS: OS ( (ITTITT) ) 培美曲塞 13.4 个月安慰剂 10.6个月生存率生存率时间时间 ( (月月) ) HR=0.79 (95% CI: 0.650.95) P =0.012培美曲塞组52%接受后续治疗安慰剂组67%接受后续治疗, 但仅19%接受了二线培美曲塞治疗 ASCO 2009JMENJMEN研究研究: : 根据组织学分类的总生存期根据组织学分类的总生存期培美曲塞 15.5个月培美曲塞 9.9个月安慰剂 10.3个月安慰剂10.8个月 非鳞癌非鳞癌 (n=481)鳞癌鳞癌 (n=182)HR=0.70 (95% CI: 0.56-0.88) P =0.002HR=1.07 (95% CI: 0.491.73) P =0.678生存率生存率时间(月月) 时间(月月) ASCO 2009 乳腺癌内科治疗进展乳腺癌内科治疗进展 晚期晚期非小细胞肺癌内科治疗进展非小细胞肺癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗进展结肠癌内科治疗进展 结肠癌内科治疗的选择结肠癌内科治疗的选择n nFDAFDA批准的药物：批准的药物： 5-FU5-FU XelodaXeloda, UFT, UFT CPT-11 CPT-11 L-OHP L-OHP Cetuximab(C-225 ) Cetuximab(C-225 ) Bevacizumab(AvastinBevacizumab(Avastin) ) n nFDAFDA批准的联合方案：批准的联合方案： IFL ( CPT-11+5FUIFL ( CPT-11+5FU推注推注/LV ) /LV ) 一线治疗一线治疗 FOLFRI (CPT-11+5FUFOLFRI (CPT-11+5FU输注输注/LV) /LV) 一线治疗一线治疗 FOLFOX (L-OHP+5FUFOLFOX (L-OHP+5FU输注输注/LV) /LV) 辅助、一线和二线治疗辅助、一线和二线治疗 5FU5FUCPT-11/L-OHP+ CPT-11/L-OHP+ BevacizumabBevacizumab 一线治疗一线治疗 Cetuximab+CPT-11 K-Cetuximab+CPT-11 K-rasras野生型，一线和二线治疗野生型，一线和二线治疗 panitumumabpanitumumab 三线治疗三线治疗 结肠癌术后辅助治疗的发展结肠癌术后辅助治疗的发展1990 5-FU + levamisole1994 5-FU/LV1998 6 months2001 elderly patients2003 CI 5-FU (LV5FU2, PVI 5-FU) 2008 FOLFOX (MOSAIC), CapeOx FOLFOX + bevacizumab CapeOx+panitumumab CapeOx + bevacizumabCustomisedtreatmentPharmacogenomic and pharmacogenetic studiesPastPresentFuture AvastinAvastin增加增加mCRCmCRC所有化疗方案的疗效所有化疗方案的疗效0510152025Months5-FU/LVIFLFOLFOXFOLFIRIFOLFOX/FOLFIRI+ Avastin+ Avastin+ Avastin+ Avastin+ AvastinProgression free survival (CT)Overall survival (CT)Hurwitz, et al. NEJM 2004; Kabbinavar, et al. JCO 2005; Goldberg, et al. JCO 2004; Douillard, et al. Lancet 2000;Kozloff, et al. ASCO GI 2007; Tournigand, et al. HCO 2004 Progression free survival Avastin + CTOverall survival Avastin + CTKRAS status and efficacy in the first-line treatment of KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (patients with metastatic colorectal cancer (mCRCmCRC) treated ) treated witnwitn FOLFIRI with or without FOLFIRI with or without cetuximabcetuximab: The OPUS : The OPUS experienceexperiencen n337例患者中，233例可评估KRAS状态。134例（58%）为KRAS野生型，99例（42%）为KRAS突变型。 C-225 + FOLFOX C-225 + FOLFOX FOLFOXFOLFOX P PKRASKRAS野生型野生型 RR 60.7% 37% 0.011RR 60.7% 37% 0.011 PFS 7.7 PFS 7.7月月 7.27.2月月 0.0160.016KRASKRAS突变突变 RR 32.7% 48.9% 0.106RR 32.7% 48.9% 0.106 PFS 5.5 PFS 5.5月月 8.68.6月月 0.01920.0192西西KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients KRAS status and efficacy in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer (with metastatic colorectal cancer (mCRCmCRC) treated ) treated witnwitn FOLFIRI with or without FOLFIRI with or without cetuximabcetuximab: The OPUS experience: The OPUS experience AvastinAvastin和化疗联合治疗和化疗联合治疗aCRC(1)aCRC(1)1stline2ndlineIntensive therapyFOLFIRI/(XELIRI) + Avastin / cetuximab (Kras W+)FOLFOX XELOXIrinotecanmonoFOLFOX/XELOX + Avastin/cetuximab(Kras W+)Irinotecan + cetuximab(Kras W+)FOLFIRI (XELIRI)3rd lineIrinotecan cetuximab(Kras W+)Irinotecan + cetuximab(Kras W+)FOLFOX/ XELOXAdapted from NCCN Colon Cancer v2, 2007 AvastinAvastin和化疗联合治疗和化疗联合治疗aCRC(2)aCRC(2)1stline2ndlinePatients not suitable for 1st line oxaliplatin or irinotecan5-FU/LV/Xeloda + AvastinFOLFOX/XELOXFOLFIRI/(XELIRI)Single-agent irinotecan3rd lineIrinotecan cetuximab(Kras W+)Irinotecan + cetuximab (Kras W+)Adapted from NCCN Colon Cancer v2, 2007 总总 结结 (1)(1)在肿瘤的药物治疗中，传统的细胞毒化疗仍起重要作用，在肿瘤的药物治疗中，传统的细胞毒化疗仍起重要作用，新的靶向药物、方案和治疗方式在不断发展中。新的靶向药物、方案和治疗方式在不断发展中。靶向治疗必须针对合适的靶点，靶向药物提高了部分化疗靶向治疗必须针对合适的靶点，靶向药物提高了部分化疗耐药肿瘤的疗效耐药肿瘤的疗效(HCC(HCC、 GIST GIST、 RCCRCC、 HNSCCHNSCC等等) )，在耐，在耐受性方面亦有一定优势；与化疗、放疗的联合以及靶向药受性方面亦有一定优势；与化疗、放疗的联合以及靶向药物间的联合，有望进一步提高疗效。物间的联合，有望进一步提高疗效。 总总 结结 (2)(2)靶向药物不同于细胞毒药物，属病理生理调控？临床研究靶向药物不同于细胞毒药物，属病理生理调控？临床研究的重点应当是生物药效学和提高生存率的重点应当是生物药效学和提高生存率/ /生活质量。生活质量。靶向药物治疗尚有许多问题未解决包括：如何和化疗联合、靶向药物治疗尚有许多问题未解决包括：如何和化疗联合、不同靶点药物之间的联合以及联合治疗的时间及序贯、预不同靶点药物之间的联合以及联合治疗的时间及序贯、预测疗效的生物学标记和病人的选择、长期应用的副作用及测疗效的生物学标记和病人的选择、长期应用的副作用及耐药性等。耐药性等。靶向治疗靶向治疗细胞毒药物细胞毒药物肿瘤治疗的未来肿瘤治疗的未来细胞毒药物细胞毒药物Thank YouThank You