20152015年年9 9月月6 6日日炎症性肠病炎症性肠病 （Inflammatory bowel disease, IBD）目录目录1 1 教学大纲教学大纲目录目录2 2 引言引言目录目录3 3 授课内容授课内容目录目录4 4 小结小结目录目录5 5 复习题复习题 or or 练习题练习题目录目录6 6 参考书籍、文献或网站参考书籍、文献或网站教学大纲要求教学大纲要求要求要求内容内容学时学时掌握掌握1、临床表现2、诊断、鉴别诊断3、治疗原则0.5学时学时10分钟分钟0.5分钟分钟熟悉熟悉1、发病机制2、10分钟分钟10分钟分钟了解了解1、病理2、10分钟分钟注：适当标记重点和难点。注：适当标记重点和难点。引言（课堂导入）引言（课堂导入）u新课导入：腹痛(abdominal pain )、腹泻(diarrhea)、发热(fever)肠道疾病。炎症性肠病（IBD）指病因未明的炎症性肠病，包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD）。IBD的流行病学有两个明显的特征发病率有明显的地域差异及种族差异，以北美、北欧最高，亚洲较低；同一地域的白人高于黑人、犹太人高于非犹太人近几十年来IBD在世界范围内的发病率持续增高趋势。我国尚无流行病学研究报道，UC较CD多，但较欧美少见，且病情较轻，近年患病率似有增加；CD少见。IBD发病高峰年龄1525岁，男女发病率无明显差异。定定 义义 本病病因不明，发病机制亦不甚清楚，目前认为由多因素相互作用所致，主要包括环境、遗传、感染、免疫等因素病因和发病机制病因和发病机制（一）环境因素（一）环境因素近几十年来，IBD的发病率持续增高，与社会经济高度发达有关。提示环境因素的变化在IBD发病中起重要作用。流行病学研究提出不少与IBD相关的环境因素，其中吸烟与CD的恶化有关，对UC可能起保护作用。目前的假说认为：环境变得越来越清洁，则儿童期肠道免疫系统接受的外源刺激减弱，形成 “免疫耐受不完善”，以后对肠道抗原刺激发生的免疫反应的自身调节就容易发生紊乱。 IBD患者一级亲属发病率显著高于普通人群，而患者配偶的发病率不增加。CD发病率单卵双胞胎显著高于双卵双胞胎。 欧美国家IBD家族第16染色体上CARD15/NOD2的基因、第5号染色体上的OCTN基因和第10号染色体上的GLD5基因突变与IBD有关。研究还发现NOD2具有翻译针对细菌产物起反应的蛋白质的功能。但亚洲国家的研究未发现NOD2基因变异与IBD的关系。目前认为，IBD不仅是多基因病，而且也是遗传异质性疾病，患者在一定的环境因素作用下由于遗传易感而发病（二）遗传因素微生物在IBD发病中的作用一直受到重视，但至今尚未找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系。IBD是针对自身存在的肠道菌丛的异常免疫反应引起。用转基因或基因敲除方法造成免疫缺陷的IBD动物模型，在肠道无菌环境下不会发生肠道炎症反应，但如重新恢复肠道正常菌丛状态，则出现肠道炎症。（三）感染因素IBD患者病变部位针对自身正常细菌抗原的细胞和体液免疫反应增强；临床上粪便转流能防止CD复发，而复位后CD又再复发；抗生素或益生菌制剂治疗对某些IBD患者有效。上述研究提示，IBD可能存在对肠道菌丛的“免疫耐受”缺失。 肠道黏膜免疫反应的激活是导致IBD肠道炎症发生、发展和转归过程的直接原因。（1）IBD免疫反应的激活：近年来普遍认为，IBD存在“免疫耐受”缺失，因而对正常肠道抗原发生异常免疫反应。正常情况下，肠道粘膜固有层存在低度的慢性炎症，可能是对肠腔内大量抗原性物质的适应性反应。IBD由于免疫调节障碍，这种免疫反应不能被正常抑制，最终导致过度激活和难于自限。（四）免疫因素（2）IBD肠道粘膜的免疫反应和炎症过程的具体途径：CD是一种典型的Th1型反应，而UC则是一种非典型的Th2型反应。除免疫细胞外，肠道黏膜的非免疫细胞如上皮细胞、血管内皮细胞、间质细胞亦参与免疫反应和炎症，它们之间相互作用从而释放出细胞因子和炎症介质，导致肠道炎症的发生发展。在这一过程中有许多参与炎症损害的物质如反应氧代谢产物、一氧化氮等。 作用 肠道菌丛参与环境因子 遗传易感者 肠道免疫和非免疫系统 启动 免疫反应和炎症 临床症状 溃疡性结肠炎溃疡性结肠炎（ulcerative colitis UC） 溃疡性结肠炎：病因未明的直肠和结肠慢性非特异性炎性病变，病变限于大肠黏膜与黏膜下层 临床表现：反复腹泻、粘液脓血便、腹痛病病 理理病变部位：位于大肠，呈连续性、弥漫性分布，多数在直肠、乙状结肠，可扩展至全结肠，5%累及回肠末端，称“倒灌性结肠炎”活动期：结肠固有膜内弥漫性淋巴细胞、浆细胞、单核细胞等细胞浸润，活动期有中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润，黏膜糜烂、溃疡及隐窝炎、隐窝脓肿。隐窝脓肿融合破溃，黏膜出现广泛的小溃疡，并逐渐融合成大片的溃疡。肉眼可见黏膜弥漫性充血、水肿，表面呈细颗粒状，脆性增加，糜烂及溃疡。由于病变局限于结肠黏膜与黏膜下层，因此并发肠穿孔、瘘管、腹腔脓肿少见。少数重症患者病变累及结肠壁全层，可发生中毒性巨结肠：肠壁重度充血、肠腔膨大、肠壁变薄，溃疡累及肌层至浆膜层可致急性穿孔慢性期：黏膜不断破坏修复，隐窝结构紊乱、腺体萎缩变形、排列紊乱、数目减少，杯状细胞减少，出现潘氏细胞化生及炎性息肉 由于溃疡愈合瘢痕形成及黏膜肌层肥厚，使结肠变形缩短，结肠袋消失，肠腔缩窄。少数出现结肠癌变。 临床表现临床表现 （一）消化系统症状起病缓慢，少数急性起病，偶见暴发起病病程呈慢性经过，发作期与缓解期交替，少数持续并逐渐加重临床表现与病变范围、病型及病期有关腹泻腹泻 见于绝大多数患者 原因：主要由于炎症导致大肠黏膜对水钠吸收障碍及结肠运动功能失常所致 特点：黏液脓血便（活动期重要表现），由于炎症渗出、粘膜糜烂、溃疡所致。 大便的次数及便血的程度反映病情的轻重： 轻者便次2到4次，便血轻或无；重者便次每日10次以上，有脓血。 粪质也与病情有关，多数为糊状，重者为稀水。 病变局限于直肠引起直肠排空功能障碍可引起便秘。 腹痛 疼痛程度不一。轻型患者仅有腹部不适或无腹痛。一般有轻至中度的腹痛。 部位：左下腹 特点：隐痛，阵痛，有疼痛便意便后缓解的规律。常有里急后重感。 如果并发中毒性巨结肠，则有持续性剧烈腹痛其他症状 常有腹胀，食欲不振、恶心、呕吐等体征体征 轻、中型者左下腹轻压痛，条状包块（痉挛的降结肠和乙状结肠）。 重型和暴发型者：明显压痛和鼓肠 中毒性结肠扩张、肠穿孔等并发症时可出现腹膜炎： 腹肌紧张、压痛、反跳痛、肠音减弱。 （二）全身表现v发热：中、重型患者活动期可有低热或中等发热，严重感染或有合并症者高热v营养不良：病情进展与重症患者可出现衰竭、消瘦、贫血、水电解质失衡、低蛋白血症、营养障碍等 （三）肠外表现 外周关节炎、结节性红斑、巩膜外层炎、前葡萄膜炎、口腔复发溃疡，这些肠外表现在结肠炎控制或结肠切除后可缓解或恢复。 骶髂关节炎、强直性脊柱炎、原发性硬化性胆管炎、淀粉样变性等可与溃结共存，但与溃结本身的病情变化无关。 （四）临床分型（四）临床分型按本病的病程、程度、范围及病期进行综合分型临床分型： 初发型、无既往史的首次发作慢性复发型、最多见，发作与缓解交替出现慢性持续型、症状持续，间以症状加重的急性发作急性爆发型、少见，急性起病，全身毒血症明显， 伴中毒性巨结肠、肠穿孔、败血症等根据病情严重程度分型轻型：腹泻4次/d以下，无全身症状，血沉正常中型：介于轻、重度之间，一般指腹泻4次/d以上，仅伴有轻微全身表现重型：腹泻6次/d以上，有明显血便，有发热、 脉速等全身症状，血沉加快，血红蛋白加快。根据病变范围分型： 直肠炎 直肠乙状结肠炎 左半结肠炎（结肠脾区以远） 全结肠炎（结肠脾区以近或全结肠）根据根据病期病期可分为可分为: : 活动期 缓解期并发症并发症1.中毒性结肠扩张：多发生于暴发型或重症病人，结肠病变广泛而严重，累及肌层与肠肌神经丛，肠壁张力减退，结肠蠕动消失，肠内容物与气体大量集聚，引起急性肠扩张。一般横结肠最严重。常因低钾、钡灌肠、使用抗胆碱药或鸦片酊诱发。 临床：毒血症明显，脱水、电解质紊乱，出现肠型，腹部压痛，肠鸣音消失，WBC X线腹部平片：结肠扩张，结肠袋消失。 易引起急性穿孔。2.直肠结肠癌变：多见于广泛结肠炎，多从幼年起病而病程漫长。3.其他并发症： 肠大出血发生率约3%，肠穿孔与中毒性巨结肠有关、肠梗阻少见。实验室检查和其他检查实验室检查和其他检查1. 血液检查：Hb：中、重度患者下降WBC：活动期升高ESR及C反应蛋白：活动期之标志严重者血清白蛋白下降2. 粪便检查：常规检查：肉眼观常有粘液、脓血便，镜检有RBC、WBC， 急性发作期可见巨噬细胞病原学检查：排除感染性结肠炎，需反复多次检查。检查内容包括常规致病菌、特殊致病菌培养（空肠弯曲菌、艰难梭菌、耶尔森菌、真菌） 溶组织阿米巴滋养体和包裹血吸虫卵 3.自身抗体检测 特异性抗体 特异性 UC pANCA 1498（抗中性粒细胞胞浆抗体） CD ASCA 5692 （抗酿酒酵母抗体）4. 结肠镜检查,是诊断本病最重要的手段 特征性病变有：黏膜粗糙呈细颗粒状，黏膜血管模糊，质脆易出血黏膜有多发性浅表溃疡，其形态、大小不一，呈弥漫性分布，附有脓血性分泌物，黏膜弥漫性充血、水肿可见假性息肉（炎性息肉）形成，结肠袋往往变钝或消失活检：见炎症表现，可有糜烂、溃疡、隐窝脓肿、腺体排列异常、杯状细胞减少及上皮变化 5.X线钡剂灌肠检查： 黏膜粗乱或有细颗粒改变 多发性浅溃疡，表现为管壁边缘毛糙呈毛刺状或锯齿状，以及见小龛影或条状存钡区，也可见多个小的原形充盈缺损 结肠袋消失，肠壁变硬、肠管缩短、变细，可呈铅管状 息肉形成重症或爆发型病例不宜行钡剂灌肠，以免诱发中毒性巨结肠诊断诊断（1）持续性或反复发作的粘液血便、腹痛，里急后重，伴有不同程度的全身症状，在排除感染性肠炎、Crohn病、缺血性肠病、放射性肠炎等基础上，具有上述结肠镜检查至少一项及粘膜活检所见，可以诊断本病 X线钡剂灌肠具有上述X线征象至少1项也可诊断本病。 如果临床表现不典型而有典型的结肠镜表现及黏膜活检也 可诊断。（2）有典型临床表现而结肠镜或X线钡剂灌肠检查无典型表象，可随诊复查（3）本病病理学改变无特异性，各种病因均可引起类似的肠道炎症改变，只有排出各种可能有关的病因才能作出本病诊断一个完整的诊断应包括临床类型、病情严重度、病变范围、病情分期、并发症慢性细菌性痢疾阿米巴肠炎血吸虫病大肠癌肠易激综合征Crohn病鉴别诊断 慢性细菌性痢疾慢性细菌性痢疾: :有急性菌痢病史，粪便有急性菌痢病史，粪便分离出痢疾杆菌，抗生素有效。分离出痢疾杆菌，抗生素有效。 阿米巴肠炎：病变主要侵犯右侧结肠，结阿米巴肠炎：病变主要侵犯右侧结肠，结肠溃疡较深，边缘潜行，溃疡间的粘膜正常。肠溃疡较深，边缘潜行，溃疡间的粘膜正常。粪便或结肠镜取溃疡渗出物检查可找到溶组粪便或结肠镜取溃疡渗出物检查可找到溶组织阿米巴滋养体或包裹。血清抗阿米巴抗体织阿米巴滋养体或包裹。血清抗阿米巴抗体阳性。抗阿米巴治疗有效。阳性。抗阿米巴治疗有效。血吸虫病：有疫水接触史，肝脾大，粪便血吸虫病：有疫水接触史，肝脾大，粪便检查血吸虫卵，孵化毛呦阳性。直肠镜检检查血吸虫卵，孵化毛呦阳性。直肠镜检查在急性期可见粘膜黄褐色颗粒，活检粘查在急性期可见粘膜黄褐色颗粒，活检粘膜压片或组织病理学检查发现血吸虫卵，膜压片或组织病理学检查发现血吸虫卵，血清血吸虫抗体检测有助于鉴别。血清血吸虫抗体检测有助于鉴别。大肠癌：多见于中年以后，直肠指检可见大肠癌：多见于中年以后，直肠指检可见肿块，结肠镜及活检可确诊。肿块，结肠镜及活检可确诊。肠易激综合症：粪便有黏液但无脓血，镜检正常，结肠镜检查无器质性病变证据治治 疗疗 （一）一般治疗（一）一般治疗活动期患者充分休息，给予流食，病情好转后改为富营养低渣饮食。部分患者发病可能与牛乳过敏或不耐受有关，可限制乳制品摄入。重症或爆发型患者及时纠正水、电解质平衡紊乱，纠正贫血、低蛋白血症，病情严重者禁食水，并予完全胃肠外营养治疗，给予心理治疗。对腹痛、腹泻的患者，使用抗胆碱能药物或止泻药如地芬诺酯宜慎用，特别是大剂量，在重症患者有诱发中毒性巨结肠危险。重症有继发感染者，应积极抗菌治疗，予广谱抗生素，合用甲硝唑对厌氧菌感染有效。 （二）药物治疗（二）药物治疗（1）氨基水杨酸制剂：柳氮磺吡啶（SASP）是常用药。口服后到达结肠，经肠菌分解为5-氨基水杨酸（5-ASA）与磺胺吡啶。5ASA与肠上皮接触发挥抗炎作用。5-ASA通过影响花生四烯酸代谢的一个或多个步骤，抑制前列腺素合成；清除氧自由基；抑制免疫细胞的免疫反应。 该药适用于轻、中型患者或中型经糖皮质激素治疗已缓解者。用药方法：4g/d，分4次口服，病情缓解可减量，然后改为维持量2g/d。不良反应有2类：一类是剂量相关的不良反应如恶心、呕吐、食欲减退、头痛、可逆性男性不育；另一类不良反应属于过敏，有皮疹、粒细胞减少、自身免疫性溶血、再生障碍性贫血等，因此服药期间定期复查血象，一旦出现此类不良反应，应改用其它药物。近年已研制5-ASA的特殊制剂，使其能达到结肠发挥药效，这类制剂有美沙拉嗪、奥沙拉嗪、巴柳氮，优点是不良反应明显减少，但价格昂贵，适用于SASP不能耐受者。5-ASA的灌肠及栓剂适用于病变局限在直肠者。（2）糖皮质激素：对急性发周期有较好疗效。作用机制为非特异性的抗炎和抑制免疫反应。 适用于对氨基水杨酸制剂疗效不佳的轻、中型患者。一般予口服泼尼松40mg/d。重症患者先予较大剂量静脉滴注，如氢化可的松300mg/d或甲泼尼龙40mg/d，714天后改为口服泼尼松5060 mg/d，病情缓解后逐渐减量至停药，减药期间加用氨基水杨酸制剂逐渐接替激素治疗。 病变局限在直肠、乙状结肠患者，可用琥铂酸钠氢化可的松100mg、泼尼松龙20mg、或地塞米松45mg加生理盐水100ml保留灌肠，每天一次，病情好转后改为每周23次。（3）免疫抑制剂：硫唑嘌呤或巯嘌呤可用于对激素治疗效果不佳或对激素依赖的慢性持续型病例。加用这类药物可逐渐减少激素用量甚至停用。近年国外报道，对严重溃疡性结肠炎急性发作静脉用糖皮质激素治疗无效的病例，应用环孢素24mg/kg.d，静点714天，有效者改为口服46mg/kg.d，由于肾毒性，疗程多在6个月减停；大部分患者可取得暂时缓解而避免手术。 （三）手术（三）手术治疗治疗 紧急手术指征：大出血、肠穿孔、重型患者特别是合并中毒性结肠扩张经积极内科治疗无效且伴严重毒血症者 择期手术指征：并发癌变、腹腔内脓肿、瘘管形成，顽固性全结肠炎内科治疗效果不理想且严重影响生活质量，或虽然激素可控制病情但副作用太大不能耐受者 （四）（四） 活动期治疗方案的选择活动期治疗方案的选择根据病情严重程度和病变部位，结合治疗反应决定。直肠炎：主要予以5-ASA或激素保留灌肠，辅以口服氨基水杨酸制剂。轻、中型结肠炎：先予口服氨基水杨酸制剂，辅以5-ASA或激素保留灌肠；疗效不佳改为口服激素；病变广泛累及全结肠亦可一开始即予口服激素治疗。重型结肠炎：先予静脉使用激素后改口服；足量治疗7天症状无改善需考虑予以环孢素静滴或手术。糖皮质激素疗效不佳或激素依赖的慢性持续型患者：加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤；仍治疗不佳或药物不良反应严重已明显影响生活质量考虑手术治疗。 （五）（五） 缓解期维持治疗缓解期维持治疗缓解期必须予以氨基水杨酸制剂维持治疗，我国推荐以活动期有效治疗量的半量维持治疗12年。对于病情重、复发频的患者维持治疗的剂量宜大、疗程宜长。对慢性持续型用硫唑嘌呤等免疫抑制剂能获得缓解者，则用原剂量免疫抑制剂维持治疗。 预预 后后本病呈慢性、反复发作，轻型及长期缓解者预后较好。急性爆发型、有并发症、年龄60岁预后不良。慢性持续活动或反复发作频繁者，预后较差，如能合理选择手术治疗亦可得到恢复病程漫长者癌变危险增加，注意随访。小结小结复习题复习题 or or 练习题练习题参考书籍、文献或网站参考书籍、文献或网站