抗菌药物的分类及作用机制抗菌药物的分类及作用机制赣州市肿瘤医院赣州市肿瘤医院 黄刚黄刚细菌的结构细菌的结构细菌的致病性细菌的致病性v致病性致病性：细菌对：细菌对寄主寄主的侵犯，包括细菌吸附于的侵犯，包括细菌吸附于体表，侵入组织或细胞，生长繁殖，产生毒素，体表，侵入组织或细胞，生长繁殖，产生毒素，乃至扩散蔓延以及抗拒寄主的一系列防御机能，乃至扩散蔓延以及抗拒寄主的一系列防御机能，造成机体损伤。造成机体损伤。v吸附：吸附：细菌能以它表面的特殊成分和结构附着细菌能以它表面的特殊成分和结构附着于寄主体表或各器官的上皮粘膜，如于寄主体表或各器官的上皮粘膜，如大肠杆菌大肠杆菌的某些菌株借其表面抗原（的某些菌株借其表面抗原（K88）吸附于肠上）吸附于肠上皮，皮，淋球菌淋球菌借其表面丝状突出物吸附于尿道上借其表面丝状突出物吸附于尿道上皮，皮，化脓性链球菌化脓性链球菌借其表面特异性借其表面特异性M蛋白吸附蛋白吸附于咽部粘膜等。于咽部粘膜等。细菌的致病性细菌的致病性v侵入机体侵入机体：分三种不同现象：分三种不同现象：v1细菌在表面生长繁殖，释放毒素，细菌在表面生长繁殖，释放毒素，毒素毒素进进入人体，如入人体，如破伤风破伤风、白喉白喉等。等。v2有些细菌在吸附后，细胞膜上形成裂隙，有些细菌在吸附后，细胞膜上形成裂隙，细菌进入细胞内繁殖产生毒素，使细胞死亡，细菌进入细胞内繁殖产生毒素，使细胞死亡，如如痢疾杆菌痢疾杆菌和和沙门氏杆菌沙门氏杆菌。v3另有些细菌，通过粘膜另有些细菌，通过粘膜上皮细胞上皮细胞进入皮下进入皮下组织，并进一步扩散如链球菌所致组织，并进一步扩散如链球菌所致丹毒丹毒及及蜂窝蜂窝组织炎组织炎等。等。细菌的致病性细菌的致病性v在体内繁殖在体内繁殖：细菌在体内繁殖，要求适：细菌在体内繁殖，要求适合它生长的营养条件和抵抗寄主的能力，合它生长的营养条件和抵抗寄主的能力，如如变形杆菌变形杆菌，由于具有，由于具有尿素酶尿素酶，能利用，能利用尿素生长，并产生氨损伤组织，所以比尿素生长，并产生氨损伤组织，所以比其他细菌引起更为严重的其他细菌引起更为严重的肾盂肾炎肾盂肾炎。又。又如布氏杆菌能在胎型绒毛膜和如布氏杆菌能在胎型绒毛膜和羊水羊水中大中大量生长，造成量生长，造成流产流产，因为，因为胚胎胚胎组织中有组织中有丰富的赤癣醇是布氏杆菌生长的刺丰富的赤癣醇是布氏杆菌生长的刺激素激素。细菌的致病性细菌的致病性v扩散扩散：某些细菌能产生可溶性物质，分：某些细菌能产生可溶性物质，分解解结缔组织结缔组织基质中的基质中的透明质酸透明质酸，造成皮，造成皮下扩散下扩散,如化脓性链球菌。另外有些细菌如化脓性链球菌。另外有些细菌如如布氏杆菌布氏杆菌、鼠疫鼠疫杆菌，在淋巴结内不杆菌，在淋巴结内不被清除，反而能生长繁殖，通过淋巴液被清除，反而能生长繁殖，通过淋巴液扩散至体内其他部位。在机体抵抗力差扩散至体内其他部位。在机体抵抗力差时，时，局部感染局部感染的细菌可侵入血循环造成的细菌可侵入血循环造成菌血症菌血症。细菌的致病性细菌的致病性对寄主防御机能的抵抗对寄主防御机能的抵抗：如链球菌的：如链球菌的溶血溶血素素、肺炎球菌肺炎球菌的荚膜、的荚膜、金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌的的凝固酶凝固酶、结核杆菌的抑制和抵抗溶菌、结核杆菌的抑制和抵抗溶菌酶的作用，有些致病菌还能产生某些物酶的作用，有些致病菌还能产生某些物质杀伤吞噬细胞等，这些均能使细菌在质杀伤吞噬细胞等，这些均能使细菌在机体内存活而致病。机体内存活而致病。细菌的致病性细菌的致病性毒素毒素：有：有外毒素外毒素和和内毒素内毒素两类，两类，肉毒杆菌肉毒杆菌的毒素的毒素和葡萄球菌的和葡萄球菌的肠毒素肠毒素即是外毒素（在体外产生）即是外毒素（在体外产生）。还有在传染病中起主要作用或起部分致病作。还有在传染病中起主要作用或起部分致病作用的如白喉、破伤风的毒素以及链球菌的用的如白喉、破伤风的毒素以及链球菌的红斑红斑毒素毒素等。引起肠道感染的细菌，可产生一些毒等。引起肠道感染的细菌，可产生一些毒素激活素激活腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶使使cAMP增加，肠道分泌增加，肠道分泌增多而致增多而致腹泻腹泻。内毒素是和革兰氏阴性细菌细。内毒素是和革兰氏阴性细菌细胞壁相关的胞壁相关的磷脂磷脂多糖蛋白质，多糖蛋白质，大分子大分子复合物，复合物，脂多糖是其主要成分，内毒素可以引起微循环脂多糖是其主要成分，内毒素可以引起微循环灌注不足，灌注不足，休克休克、弥漫性毛细血管内凝血和施、弥漫性毛细血管内凝血和施瓦茨曼氏反应（局部皮肤反应）等。瓦茨曼氏反应（局部皮肤反应）等。抗生素定义抗生素定义v抗生素：是指微生物（包括细菌、真菌、抗生素：是指微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭放线菌属）产生的一种具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。其他微生物作用的代谢产物。v天然抗生素：是指由微生物培养液中提天然抗生素：是指由微生物培养液中提取获得。取获得。v半合成抗生素：是指通过对天然抗生素半合成抗生素：是指通过对天然抗生素化学结构进行改造得到的产品。化学结构进行改造得到的产品。常用抗生素的分类常用抗生素的分类v-内酰胺类内酰胺类v大环内酯类大环内酯类v林可霉素类林可霉素类v氨基糖甙类氨基糖甙类v多粘菌素类多粘菌素类v四环素类四环素类v氯霉素类氯霉素类v糖肽类喹糖肽类喹v喹诺酮类喹诺酮类v碳青霉烯类碳青霉烯类一、一、-内酰胺类内酰胺类 v青霉素类：天然青霉素青霉素类：天然青霉素v作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。成。v自自1959年以来，先后合成了具有耐酸、年以来，先后合成了具有耐酸、耐酶、广谱等特点的半合成青霉素。耐酶、广谱等特点的半合成青霉素。(如如广谱的阿莫西林、氨苄西林等，它们对广谱的阿莫西林、氨苄西林等，它们对革兰阳性或阴性菌均有作用。耐酸，可革兰阳性或阴性菌均有作用。耐酸，可口服，但不耐酶，对耐药金黄色葡萄球口服，但不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效。菌无效。)v头孢菌素类：头孢菌素类：v作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合作用机制均为抑制细菌细胞壁的生物合成。成。 v第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏第一代常见皮疹等过敏反应，偶见过敏性休克。第一、二、三代有不同程度的性休克。第一、二、三代有不同程度的肾毒性，第四代没见肾损害报道。肾毒性，第四代没见肾损害报道。v第一代：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、第一代：头孢羟氨苄、头孢氨苄、头孢唑啉、头孢拉啶、头孢丙烯。口服主要治疗革兰阳头孢拉啶、头孢丙烯。口服主要治疗革兰阳性菌，性菌，v第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。第二代：头孢呋辛脂、头孢克洛、头孢孟多。可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对革可为一般革兰阴性菌感染的首选药，另对革兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。兰阳性菌及流感嗜血杆菌也有较强作用。v第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克第三代：头孢噻肟、头孢曲松、头孢克肟、头孢地尼。口服主要用于革兰阴性肟、头孢地尼。口服主要用于革兰阴性菌所致各系统的中度感染。菌所致各系统的中度感染。v第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑第四代：头孢皮罗、头孢吡肟、头孢唑南。用于其他抗生素治疗无效的严重感南。用于其他抗生素治疗无效的严重感染或对其他抗生素耐药的细菌引起的各染或对其他抗生素耐药的细菌引起的各系统严重感染系统严重感染v其他其他-内酰胺类：内酰胺类：-内酰胺类抑制药内酰胺类抑制药（例如克拉维酸，其与（例如克拉维酸，其与-内酰胺类抗生内酰胺类抗生素合用，可明显增强抗菌作用）；素合用，可明显增强抗菌作用）；二、大环内酯类二、大环内酯类v此类药共同特点为：此类药共同特点为：v1.作用机制相同，均为抑制细菌蛋白质合成，作用机制相同，均为抑制细菌蛋白质合成，起快速抑菌作用，有些在高浓度下也有杀菌作起快速抑菌作用，有些在高浓度下也有杀菌作用。用。v2.抗菌谱窄，主要用于大多数需氧革兰阳性菌抗菌谱窄，主要用于大多数需氧革兰阳性菌和阴性球菌、厌氧菌等感染。对衣原体、支原和阴性球菌、厌氧菌等感染。对衣原体、支原体、军团菌等非典型病原体也具有良好作用。体、军团菌等非典型病原体也具有良好作用。v3.目前除阿奇霉素外均在肝代谢。目前除阿奇霉素外均在肝代谢。v4.毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，毒性低微，口服的主要副作用为胃肠反应，静注易引起血栓性静脉炎。偶见皮疹，瘙痒。静注易引起血栓性静脉炎。偶见皮疹，瘙痒。三、林可霉素类三、林可霉素类v此类包括林可霉素（洁霉素）和克林霉此类包括林可霉素（洁霉素）和克林霉素（氯洁霉素）。抗菌谱与红霉素相同，素（氯洁霉素）。抗菌谱与红霉素相同，克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服克林霉素抗菌活性比林克霉素强，口服吸收好且不受食物影响，毒性较小，主吸收好且不受食物影响，毒性较小，主要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合要经肝代谢，均为抑制细菌蛋白质的合成。克林霉素和林可霉素与氯霉素、红成。克林霉素和林可霉素与氯霉素、红霉素的作用靶点相同，故不宜合用。霉素的作用靶点相同，故不宜合用。四、氨基苷类四、氨基苷类v包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人包括链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星以及人工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。工半合成的妥布霉素、阿米卡星、奈替米星等。v共同特点：共同特点：1.作用机制均为抑制细菌蛋白质的合成，作用机制均为抑制细菌蛋白质的合成，抗菌谱广。抗菌谱广。2.水溶性好，化学性质稳定。水溶性好，化学性质稳定。3.口服难吸收，口服难吸收，口服用于胃肠道感染及消毒。口服用于胃肠道感染及消毒。4.易产生耐药性。易产生耐药性。5.不良不良反应：损害第八对脑神经（临床反应可分为两类：一反应：损害第八对脑神经（临床反应可分为两类：一为前庭功能损害，口有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤为前庭功能损害，口有眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和平衡障碍等。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减和平衡障碍等。另一为耳蜗神经损害，表现为听力减退，甚至耳聋。）；肾毒性；神经肌肉阻断作用；过退，甚至耳聋。）；肾毒性；神经肌肉阻断作用；过敏反应。敏反应。五、多粘菌素类五、多粘菌素类v多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌多粘菌素对生长繁殖期和静止期的细菌均有效。细菌对其不易产生耐药性。但均有效。细菌对其不易产生耐药性。但毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统毒性较大，主要表现在肾脏及神经系统两方面，偶见白细胞减少和肝脏毒性。两方面，偶见白细胞减少和肝脏毒性。六、四环素类六、四环素类v抗菌谱极广，包括需氧和厌氧的革兰阳抗菌谱极广，包括需氧和厌氧的革兰阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体、和螺旋体，还有间接抑制阿米巴原体、和螺旋体，还有间接抑制阿米巴原虫的作用。虫的作用。v可分为天然品与半合成品两类。天然品可分为天然品与半合成品两类。天然品有金霉素、土霉素、四环素等；半合成有金霉素、土霉素、四环素等；半合成品有多西环素和米诺环素。品有多西环素和米诺环素。七、氯霉素类七、氯霉素类v氯霉素是治疗眼部感染的首选药。氯霉素是治疗眼部感染的首选药。v不良反应：不良反应：v1.抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞抑制骨髓造血功能（包括可逆性血细胞减少和不可逆的再生障碍性贫血。）减少和不可逆的再生障碍性贫血。）v2.灰婴综合征灰婴综合征人工合成抗菌素人工合成抗菌素v喹诺酮类喹诺酮类v磺胺类磺胺类v其他合成抗菌药：其他合成抗菌药：v1.甲氧苄啶（甲氧苄啶（TMP），又名磺胺增效剂。），又名磺胺增效剂。v2.硝基呋喃类硝基呋喃类 如：呋喃妥因、呋喃唑酮。如：呋喃妥因、呋喃唑酮。3.硝基咪唑类硝基咪唑类 如：甲硝唑、替硝唑。如：甲硝唑、替硝唑。八、喹诺酮类八、喹诺酮类v作用机制：通过抑制细菌作用机制：通过抑制细菌DNA回旋酶，阻碍回旋酶，阻碍DNA合成而导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗合成而导致细菌死亡。具有抗菌谱广，抗菌力强，组织浓度高，与其他常用抗菌药无交菌力强，组织浓度高，与其他常用抗菌药无交叉耐药性，不良反应相对较少等特点。叉耐药性，不良反应相对较少等特点。v不良反应：不良反应：v1.可引起骨关节软组织的损伤，故不宜用于妊可引起骨关节软组织的损伤，故不宜用于妊娠期妇女和骨骼系统未发育完全小儿。娠期妇女和骨骼系统未发育完全小儿。v2.可引起中枢神经系统不良反应，故不能用于可引起中枢神经系统不良反应，故不能用于有癫痫病史的患者。有癫痫病史的患者。v第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。抗菌第一代，如：萘啶酸、吡哌酸等。抗菌谱窄，仅用于泌尿道和肠道感染。谱窄，仅用于泌尿道和肠道感染。v第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧第二代，如：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星等。达到第一、二代头孢的疗效。氟沙星等。达到第一、二代头孢的疗效。v第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、第三代，如：司帕沙星、左氧氟沙星、格帕沙星等。综合临床疗效达到第三代格帕沙星等。综合临床疗效达到第三代头孢头孢v第四代，如：克林沙星、加替沙星等。第四代，如：克林沙星、加替沙星等。在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。在第三代的基础上增加了抗厌氧菌活性。九、磺胺类九、磺胺类v通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的通过干扰细菌的叶酸代谢而抑制细菌的生长繁殖。抗菌谱广，但不良反应较多，生长繁殖。抗菌谱广，但不良反应较多，常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶常见有：恶心、呕吐、皮疹、发热、溶血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾血性贫血、粒细胞减少、肝脏损害、肾损害等，为防止肾损害，应在服药期间损害等，为防止肾损害，应在服药期间多饮水，同服等量碳酸氢钠。此类包含多饮水，同服等量碳酸氢钠。此类包含如：磺胺嘧啶（如：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑），磺胺甲噁唑（SMZ），柳氮磺吡啶（），柳氮磺吡啶（SASP），磺胺），磺胺嘧啶银（嘧啶银（SD-Ag）等。）等。抗菌药物主要作用机制抗菌药物主要作用机制主要作用机制主要作用机制主要作用机制主要作用机制 代表类抗生素代表类抗生素代表类抗生素代表类抗生素 阻碍细菌细胞壁的合成阻碍细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽 阻碍细菌蛋白质的合成阻碍细菌蛋白质的合成 氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉素类 抑制细菌抑制细菌DNADNA的合成的合成 喹诺酮类喹诺酮类 影响细菌影响细菌RNARNA的合成的合成 利福平利福平 影响细胞膜的通透性影响细胞膜的通透性 多粘霉素多粘霉素B B及及E E、两性霉素、两性霉素B B、制霉菌素、新生霉素、制霉菌素、新生霉素 影响细菌叶酸的合成影响细菌叶酸的合成 磺胺类、磺胺类、TMPTMP（又名磺胺增效剂）（又名磺胺增效剂） 影响细胞膜影响细胞膜通透性通透性阻碍蛋白质的合成阻碍蛋白质的合成阻碍细胞壁合成阻碍细胞壁合成抑制抑制DNADNA核核酸合成酸合成抗菌药物作用靶位青霉素类、头青霉素类、头孢菌素类、万孢菌素类、万古霉素、磷霉古霉素、磷霉素、杆菌肽素、杆菌肽氨基苷类、大环内酯氨基苷类、大环内酯类、四环素类、氯霉类、四环素类、氯霉素类素类 多粘霉多粘霉素素B B及及E E、两性霉两性霉素素B B、制、制霉菌素、霉菌素、新生霉新生霉素素 喹诺酮类喹诺酮类Georgopapadakou & Walsh (1994) Science 264 (37) 1-3抗生素之间的相互作用抗生素之间的相互作用 第第1 1类类 繁殖期繁殖期杀杀菌菌药药（速效（速效杀杀菌菌剂剂）如：青霉素类、头孢菌如：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素。素类、万古霉素。 第第2 2类类 静止期杀菌药（缓效杀静止期杀菌药（缓效杀菌剂）菌剂） 如：氨基苷类、多粘菌如：氨基苷类、多粘菌素类、喹诺酮类、利福素类、喹诺酮类、利福霉素类。霉素类。 第第3 3类类 速效抑菌速效抑菌剂剂 如：四环素类、氯霉素如：四环素类、氯霉素类、林可霉素、大环内类、林可霉素、大环内酯类。酯类。 第第4 4类类 慢效抑菌剂慢效抑菌剂 如：磺胺类。如：磺胺类。 v第第1类类 + 第第2类：协同类：协同v第第1类类 + 第第3类：拮抗类：拮抗v第第3类类 + 第第4类：相加类：相加v第第2类类 + 第第3类：相加类：相加v第第1类类 + 第第4类：无关或相加类：无关或相加v氨基苷类抗生素彼此间不宜合用，与多氨基苷类抗生素彼此间不宜合用，与多粘霉素也不宜联用，主要原因是对肾脏粘霉素也不宜联用，主要原因是对肾脏的毒性。的毒性。抗菌药物与细菌耐药性抗菌药物与细菌耐药性v细菌耐药性从医院内向医院外扩散细菌耐药性从医院内向医院外扩散v不仅引起医院内感染，而且引起社不仅引起医院内感染，而且引起社区感染，如耐青霉素肺炎球菌，区感染，如耐青霉素肺炎球菌，MRSA等等v原因？原因？细菌耐药机制细菌耐药机制v细菌耐药性的客观存在细菌耐药性的客观存在vMRS MRSA MRSEvVREvVRS VRSA VRSEvMDR-TBv耐氨苄西林流感嗜血杆菌耐氨苄西林流感嗜血杆菌细菌耐药机制细菌耐药机制v青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加青霉素广泛使用，耐青霉素金葡菌迅速增加v金葡菌引起的医院感染增加金葡菌引起的医院感染增加v消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效消毒与隔离控制金葡菌医院感染取得良效v1960年，甲氧西林问世年，甲氧西林问世vMRSA的出现的出现vVISA的出现的出现细菌耐药机制细菌耐药机制v一、产生抗菌药物灭活酶一、产生抗菌药物灭活酶v二、抗菌药物作用靶位改变二、抗菌药物作用靶位改变v三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物三、细菌细胞膜通透性改变，抗菌药物不易进入不易进入v四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外四、细菌将抗菌药物泵出细菌细胞外v五、其他机制五、其他机制一、产生抗菌药物灭活酶一、产生抗菌药物灭活酶v1 1、 -内酰胺酶内酰胺酶v2 2、氨基糖苷钝化酶、氨基糖苷钝化酶v3 3、氯霉素乙酰转移酶、氯霉素乙酰转移酶v4 4、红霉素酯化酶、红霉素酯化酶-内酰胺酶内酰胺酶v革兰阳性菌中葡萄球菌是产革兰阳性菌中葡萄球菌是产-内酰胺酶内酰胺酶的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，的主要致病菌。水解青霉素类，胞外酶，可诱导，肠球菌少产酶。可诱导，肠球菌少产酶。v革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的革兰阴性菌均可产生某些染色体介导的-内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。内酰胺酶。其中多数可水解头胞菌素。革兰阴性菌产生的革兰阴性菌产生的-内酰胺酶远较革兰内酰胺酶远较革兰阳性菌多而广泛。阳性菌多而广泛。-内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类1980(Ambler RP)1980(Ambler RP)vClass A (Class A (活性丝氨酸残基活性丝氨酸残基(P)(P)vClass B (Class B (金属酶金属酶) () (主要主要C)C)vClass C (Class C (丝氨酸残基在活性部位带丝氨酸残基在活性部位带aaaav 序列序列/ /染色体介导染色体介导)(C)(C)vClass D (Class D (苯唑西林酶苯唑西林酶) (P) (P)ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶) )v主要由主要由克雷伯肺炎杆菌克雷伯肺炎杆菌和和大肠埃希菌大肠埃希菌等等肠杆菌产生的肠杆菌产生的, ,由由TEM-1TEM-1、2 2及及SHV-1SHV-1点突点突变引起的变引起的, ,能灭活头孢泊肟、头孢他定、能灭活头孢泊肟、头孢他定、 头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头头孢曲松、头孢噻肟、氨曲南等三代头孢菌素的孢菌素的, ,由质粒介导且对酶抑制剂敏感由质粒介导且对酶抑制剂敏感的的-内酰胺酶内酰胺酶, ,为丝氨酸蛋白酶为丝氨酸蛋白酶, ,水解内水解内酰胺环酰胺环, ,目前已有多种目前已有多种, ,与细菌多重耐药与细菌多重耐药有关。有关。ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶) )vESBLsESBLs的代表菌株的代表菌株 v大肠埃希菌大肠埃希菌( (主要主要) )v克雷伯肺炎杆菌克雷伯肺炎杆菌( (主要主要)v黏质沙雷菌黏质沙雷菌v弗劳地枸橼酸菌弗劳地枸橼酸菌v阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌v铜绿假单胞菌等铜绿假单胞菌等ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶) )vESBLsESBLs的靶抗菌素的靶抗菌素v头孢泊肟头孢泊肟 v头孢他定头孢他定v头孢曲松头孢曲松 v头孢噻肟头孢噻肟v氨曲南氨曲南ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶) )v怀疑怀疑ESBLsESBLs存在的临床证据存在的临床证据v1.1.药物敏感试验对多种头孢菌素耐药药物敏感试验对多种头孢菌素耐药 ( (若确认若确认ESBLESBL存在存在, ,即使三代头孢敏感也即使三代头孢敏感也应报告耐药应报告耐药) )v2.2.大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效大肠杆菌尿路感染用三代头孢治疗效果不好果不好v3.3.肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗肺炎杆菌感染败血症用三代头孢治疗效果不好效果不好ESBLs(ESBLs(超广谱超广谱-内酰胺酶内酰胺酶) )v产产ESBLsESBLs细菌感染的治疗细菌感染的治疗可以选择可以选择v亚胺培南、亚胺培南、v阿米卡星、阿米卡星、v酶复合制剂、如舒普深酶复合制剂、如舒普深v头孢西丁、头孢西丁、v喹洛酮类治疗喹洛酮类治疗v目前似以目前似以亚胺配能亚胺配能效果较佳效果较佳染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v产生菌株产生菌株v铜绿假单胞菌（铜绿假单胞菌（100%100%）v吲哚阳性变形杆菌（吲哚阳性变形杆菌（100%100%）v肠杆菌属（肠杆菌属（80%80%）v枸橼酸菌属（枸橼酸菌属（80%80%）v沙雷菌属（沙雷菌属（80%80%）v摩根菌属摩根菌属v普罗威登斯菌普罗威登斯菌染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v产生机制产生机制 v染色体染色体AmpCAmpC基因突变基因突变v 型型内酰胺酶内酰胺酶v （通常产量较高（通常产量较高）染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v染色体染色体AmpCAmpC基因去阻抑活化基因去阻抑活化v（该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头（该基因通常处于被抑制状态，在使用三代头胞时被活化胞时被活化）v编码产生编码产生 型型内酰胺酶内酰胺酶v一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加一般情况下产量较低，一经诱导产量急剧增加去掉抗生素后又减低至原来水平去掉抗生素后又减低至原来水平染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v诱导机制诱导机制 v内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细内酰胺类抗生素治疗时破坏了细菌的细胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎胞壁，产生一些糖肽链的碎片，这些碎片有胞外进入胞内，与片有胞外进入胞内，与AmpCAmpC基因上的阻基因上的阻抑蛋白结合，使抑蛋白结合，使 AmpCAmpC基因去阻抑，启基因去阻抑，启动子活化，开始表达动子活化，开始表达AmpCAmpC基因基因。染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v 型型内酰胺酶基因所处的位置内酰胺酶基因所处的位置v 染染色体（经典）色体（经典）v 肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属肠杆菌属、枸橼酸杆菌、假单胞菌属v v v 质粒（新近发现）质粒（新近发现）v 大肠杆菌、克雷伯杆菌大肠杆菌、克雷伯杆菌染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )质粒介导的质粒介导的AmpCAmpC酶酶v除除染染色色体体介介导导的的AmpCAmpC酶酶外外，还还有有由由质质粒粒介介导导的的AmpCAmpC酶酶。来来源源：染染色色体体上上的的 型型内内酰酰胺胺酶酶诱诱导导酶酶基基因因移移至至质质粒粒，使使大大肠肠埃埃希希菌菌、克克雷雷伯伯肺肺炎炎杆杆菌菌的的临临床床株株获获得质粒介导的得质粒介导的AmpCAmpC酶。酶。v染染色色体体上上的的基基因因来来源源于于肠肠杆杆菌菌、枸枸橼橼酸酸菌属和假单胞菌属。菌属和假单胞菌属。v已报告有已报告有1818种。种。染色体介导染色体介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v产产型型-内酰胺酶的突变株与诱导株比较内酰胺酶的突变株与诱导株比较v固有产固有产型型-内酰胺酶的突变株内酰胺酶的突变株产酶水产酶水平高，与抗生素的存在与否无关平高，与抗生素的存在与否无关v诱导产诱导产型型-内酰胺酶的诱导株内酰胺酶的诱导株没有没有内酰胺类抗生素存在时，产酶维持在较低的基内酰胺类抗生素存在时，产酶维持在较低的基线水平，一旦有线水平，一旦有内酰胺类抗生素存在时，产内酰胺类抗生素存在时，产酶量急剧增加，在停用酶量急剧增加，在停用内酰胺类抗生素后，内酰胺类抗生素后，产酶水平逐渐下降，然后回复到基线水平产酶水平逐渐下降，然后回复到基线水平。质粒质粒介导介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v 类型类型 时间、发现者时间、发现者 国家或地区国家或地区vCMY-1 1989,Bauernfeind.et alKOREAv MIR-11990,Papanicolaou. et alUSAv LAT-11993,Tzouvelekis.et al GREECEv BIL-11994,Fosberry. et al PAKISTANv FOX-1 1994,Gonzalez Leiza.et alARGENTINAv MOX-1 1994,Horii. et al JAPAN质粒质粒介导介导 型型内酰胺酶内酰胺酶(AmpC(AmpC酶酶) )v类型类型 时间、发现者时间、发现者 国家或地区国家或地区vCMY-21996,Bauernfeind.et alGREECE,TURKEYGERMANY,USA LAT-21996,Gazouli.et al GreecevFOX-21997, Bauernfeind.et alGUATEMALAvACT-11997,Bradford.et alUSAvDHA-11998,Barnaud.et alSAUDI ARABIAvFOX-31998,Marchese.et alITALI 型型内酰胺酶的特点内酰胺酶的特点1.多在抗生素治疗特别是应用三代头胞菌素的过程中诱导产生，并与持续产 型内酰胺酶的细菌突变株的选择有关。2.许多新型头胞菌素是该酶的弱诱导剂，如三代头胞菌素；具有选择去阻抑突变株的作用。3.克拉维酸是 型内酰胺酶的强诱导剂；所有内酰胺酶抑制剂均不能抑制 型内酰胺酶。 型型内酰胺酶的特点内酰胺酶的特点4.产型内酰胺酶的突变株不仅对三代头胞耐药，而且对酶抑制剂复合制剂也耐药。5.目前约有30%-50%的肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌等高产型内酰胺酶。6.亚胺培南是型内酰胺酶的诱导剂之一，由于其对 型内酰胺酶高度稳定，但不选择去阻抑突变株。型型内酰胺酶的分类内酰胺酶的分类v分类分类 表达形式表达形式 菌株菌株 其他命名其他命名va a 诱导型诱导型 阴沟肠杆菌阴沟肠杆菌 P99P99vb b 持续型持续型 大肠埃希菌大肠埃希菌 AmpCAmpC酶酶vc c 诱导型诱导型 普通变形杆菌头胞呋辛酶普通变形杆菌头胞呋辛酶v 头胞噻肟酶头胞噻肟酶vd d 诱导型诱导型铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌 Sabath-Sabath-v Abraham Abraham酶酶 型型内酰胺酶的临床意义内酰胺酶的临床意义1.随着新型头胞菌素的使用量的增加，能产生诱导型的 型内酰胺酶，导致对内酰胺类多重耐药的细菌迅速出现，并成为医院感染的重要致病菌。2.在ICU及烧伤等重症病人对肠杆菌、沙雷菌和铜绿假单胞菌等能产生诱导型 型 内酰胺酶的细菌高度易感。 型型内酰胺酶的临床意义内酰胺酶的临床意义3.如何控制产生 型内酰胺酶的稳定去抑制株的产生？如何控制通过质粒介导的产生型内酰胺酶的细菌耐药性的传播？合理使用抗菌药物正确洗手认真作好细菌耐药性的监测临床常见病原菌的治疗临床常见病原菌的治疗v1. 肺炎链球菌感染的治疗：肺炎链球菌感染的治疗：近年来主要关近年来主要关注的是青霉素耐药水平，主要是高度耐药注的是青霉素耐药水平，主要是高度耐药(青霉素最低抑菌浓度青霉素最低抑菌浓度2mg/L)的比例。在的比例。在我国高度耐药比例大约为我国高度耐药比例大约为5%左右，但近年左右，但近年的监测发现其中介率的监测发现其中介率(青霉素最低抑菌浓度青霉素最低抑菌浓度0.121mg/L)可达可达10%20%。因此。因此青霉青霉素素目前仍为肺炎链球菌感染的有效药物，目前仍为肺炎链球菌感染的有效药物，但必须注意其耐药的存在，尤其是在肺炎但必须注意其耐药的存在，尤其是在肺炎链球菌脑膜炎、败血症治疗时。链球菌脑膜炎、败血症治疗时。2. 葡萄球菌感染的治疗：主要是耐甲氧西林菌株所占的比例。由于耐甲氧西林葡萄球菌产生了新的PBP2a，对-内酰胺抗生素亲和力较低，同时又有诱导mecA基因表达的作用，因此所有-内酰胺抗生素均不适用，往往需要选择糖肽类抗生素如万古霉素、去甲万古霉素或替考拉宁进行治疗。国内不同地区MRSA的分离率为同期分离金葡菌的25.9%93.75%；院内感染分离的金葡菌中MRSA占60%以上，耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌的比例更高。不同的菌种选择糖肽类抗生素的品种也有差别，由于替考拉宁对溶血葡萄球菌的作用较差，因此在溶血葡萄球菌感染选择糖肽类抗生素时常选择万古霉素或去甲万古霉素。 金黄色葡萄球菌感染的治疗金黄色葡萄球菌感染的治疗v普通金葡菌普通金葡菌 青霉素类青霉素类 红霉素红霉素 奎诺酮类奎诺酮类 磺胺类磺胺类等等 v产产内酰胺酶金葡菌内酰胺酶金葡菌 耐霉青霉素如苯唑西林耐霉青霉素如苯唑西林 氯唑氯唑西林、氟氯西林、双氯西林西林、氟氯西林、双氯西林v耐甲氧西林金葡菌耐甲氧西林金葡菌 v 轻度感染轻度感染 利福平利福平 SMZ-TMP 环丙环丙沙新沙新v 严重感染严重感染 万古霉素万古霉素 去甲万古霉素去甲万古霉素 壁壁霉素霉素v 3. 肠球菌感染的治疗：肠球菌感染的治疗最基本的抗生素使用类型是氨苄西林加庆大霉素，若对庆大霉素高度耐药(庆大霉素最低抑菌浓度MIC1000mg/L时)，常由于氨基糖甙类复合钝化酶造成耐药，常需选用糖肽类抗生素，若出现万古霉素耐药，能否选择替考拉宁主要取决于是通过VanA还是VanB基因造成耐药，若是通过VanB基因造成对万古霉素耐药，可选择替考拉宁进行治疗。 4. 铜绿假单胞菌感染：由于存在膜通透性低、生物被膜、产生头孢菌素酶、金属酶及主动外排等耐药机制，对许多抗菌药物天然耐药。即使对其作用比较强的碳青霉烯类抗生素亚胺培南和美罗培南、三代头孢菌素的头孢他啶、第四代头孢菌素头孢吡肟、复合制剂头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦、氨基糖甙类的阿米卡星及喹诺酮类的环丙沙星，近年大医院的耐药监测发现其敏感率均在85%以下。并在耐药监测中发现碳青霉烯类抗生素与头孢菌素仅存在部分交叉耐药，因此碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌的感染仍有许多可选头孢他啶，同样头孢他啶耐药铜绿假单胞菌感染仍有许多可选碳青霉烯类抗生素。 5. 肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌感染治疗：肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌感染治疗：耐药监测的主要任务是超广谱耐药监测的主要任务是超广谱-内酰胺内酰胺酶酶(ESBLs)的检出率及治疗药物的体外的检出率及治疗药物的体外抗菌活性比较。抗生素对产抗菌活性比较。抗生素对产ESBLs菌株菌株体外抗菌活性监测发现，碳青霉烯类一体外抗菌活性监测发现，碳青霉烯类一直维持强的抗菌活性，复合制剂中有治直维持强的抗菌活性，复合制剂中有治疗作用的头孢哌酮疗作用的头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林舒巴坦、哌拉西林/他他唑巴坦存在唑巴坦存在10%左右的耐药，因此在重左右的耐药，因此在重症感染时，主张选择症感染时，主张选择碳青霉烯类。碳青霉烯类。6. 阴沟肠杆菌感染的治疗：因阴沟肠杆菌是肠杆菌科细菌中产头孢菌素酶菌株的代表，普通三代头孢菌素及复合制剂极易筛选出去阻遏高产的突变菌落，造成治疗的失败。在-内酰胺抗生素中比较合适的是第四代头孢菌素头孢吡肟及碳青霉烯类。国内监测发现头孢吡肟的敏感率大多在70%90%之间，主要原因是合并产ESBLs影响了头孢吡肟的抗菌活性。 7. 不动杆菌属细菌感染：不动杆菌对一、二代头孢菌素，半合成广谱青霉素的耐药率达70%80%，对第三代头孢菌素的耐药率达50%。不动杆菌为条件致病菌，主要分离于院内感染的病人，从耐药监测发现，近年临床分离率明显上升，比较敏感的抗菌药物主要有碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、阿米卡星和环丙沙星。 8.嗜麦芽窄食单胞菌感染：也可引起广泛的院内感染，其危险因素包括恶性肿瘤、中心静脉导管和广谱抗生素。这种菌由于天然产金属酶而对碳青霉烯类和许多-内酰胺类耐药。治疗嗜麦芽窄食单胞菌除了头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、替卡西林/克拉维酸外，还有米喏环素、甲氧苄啶/磺胺甲基异恶唑。谢谢！谢谢！