肝、肾功能不全患者的肝、肾功能不全患者的镇痛治疗镇痛治疗1肾脏的功能肾脏的功能正常成人具备两枚肾脏，属正常成人具备两枚肾脏，属于泌尿系统的一部分，负责于泌尿系统的一部分，负责过滤血液中的杂质、维持体过滤血液中的杂质、维持体液和电解质的平衡，最后产液和电解质的平衡，最后产生尿液经由后续管道排出体生尿液经由后续管道排出体外，通过肾脏的血流占总血外，通过肾脏的血流占总血量的四分之一量的四分之一,也具备内分泌也具备内分泌的功能以调节血压等。在生的功能以调节血压等。在生理上，肾脏主要可影响血流理上，肾脏主要可影响血流量、血液组成、血压调节、量、血液组成、血压调节、骨骼发育，并带有部分重要骨骼发育，并带有部分重要的代谢功能。的代谢功能。2肾功能会随着年龄增大而逐渐衰退肾功能会随着年龄增大而逐渐衰退老年人排泄器官的功能性损伤是很常见的，特别是肾老年人排泄器官的功能性损伤是很常见的，特别是肾功能损伤。功能损伤。随着年龄的增大，肾脏大规模萎缩，伴随着肾小球数随着年龄的增大，肾脏大规模萎缩，伴随着肾小球数量、肾单元数量和皮质体积减少，肾血流量和肾小球量、肾单元数量和皮质体积减少，肾血流量和肾小球滤过率（滤过率（GFR）也会逐渐下降。）也会逐渐下降。3肾损伤的发生率随着年龄增大而显著地增加，从肾损伤的发生率随着年龄增大而显著地增加，从3040岁开始，肾小球滤过率（岁开始，肾小球滤过率（GFR） 每年以每年以0.750.9mL/min的速度减小。以此类推，的速度减小。以此类推，80岁时大约岁时大约只有年轻时（只有年轻时（2030岁）岁）2/3的肾功能了。的肾功能了。1，21. Lindeman RD, Tobin J, Shock NW. Longitudinal studies on the rate of decline in renal function with age. J Am Geriatr Soc. 1985;33(4):278-285.2. Rowe JW, Andres R, Tobin JD, Norris AH, Shock NW. The effect of age on creatinine clearance in men: a cross-sectional and longitudinal study. J Gerontol. 1976;31(2):155-163.3. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 20043癌痛患者肾功能不全比例很高癌痛患者肾功能不全比例很高据统计，大约有据统计，大约有18.6%的健康老年人的肌酐清除率小的健康老年人的肌酐清除率小于于50ML/min.1在一项超过在一项超过4500肿瘤患者的流行病学调查中，大约有肿瘤患者的流行病学调查中，大约有20%患者的肌酐清除率患者的肌酐清除率(creatinine clearance )小于小于50 mL/min 2充分的控制疼痛是非常重要和必须的！充分的控制疼痛是非常重要和必须的！ 但与此同时一但与此同时一定要留意定要留意药物清除率下降药物清除率下降药物清除率下降药物清除率下降和和阿片药物及代谢产物的蓄阿片药物及代谢产物的蓄阿片药物及代谢产物的蓄阿片药物及代谢产物的蓄积积积积所带来的药物过量问题。所带来的药物过量问题。 21. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 20042.Launay-Vaucher, V et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. Cancer. 2007;110:1376-1384. 4肿瘤与肾功能损伤肿瘤与肾功能损伤肾脏是许多抗肿瘤的药物及其代谢物的主要消除途径之一。肾脏是许多抗肿瘤的药物及其代谢物的主要消除途径之一。化疗药物可影响肾小球、肾小管间质或肾微血管，可导致肾化疗药物可影响肾小球、肾小管间质或肾微血管，可导致肾毒性，甚至肾功能损伤。毒性，甚至肾功能损伤。1，2肿瘤是导致肿瘤是导致肾功能不全的一个原因肾功能不全的一个原因, 主要主要有有尿道尿道梗阻梗阻, 多发性多发性骨髓瘤的并发症骨髓瘤的并发症, 高尿酸血症高尿酸血症, 腹水和腹水和恶液质恶液质.1导致导致老年老年肿瘤患者肿瘤患者肾肾损伤损伤最为常见的是糖尿病最为常见的是糖尿病,高血压肾动脉高血压肾动脉粥样硬化粥样硬化, 未被发现的肾炎未被发现的肾炎, 复发复发的间质性肾炎的间质性肾炎,以及大量的合以及大量的合并用药。并用药。11. Evaluation of renal function in elderly cancer patients 。Annals of Oncology 15: 183184, 20042.Launay-Vaucher, V et al. Prevalence of renal insufficiency in cancer patients and implications for anticancer drug management. Cancer. 2007;110:1376-1384. 5抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤治疗与肾损害u抗肿瘤药物导致肾脏损害的发病机制抗肿瘤药物导致肾脏损害的发病机制药物直接肾毒性作用药物直接肾毒性作用药物直接肾毒性作用药物直接肾毒性作用。大多数抗肿瘤药物从肾。大多数抗肿瘤药物从肾脏排泄，在肾脏浓度高。因此，很容易造成肾小管脏排泄，在肾脏浓度高。因此，很容易造成肾小管损害。药物的直接毒性多造成急性或慢性肾功能衰损害。药物的直接毒性多造成急性或慢性肾功能衰竭或肾小管功能障碍，竭或肾小管功能障碍，(如顺铂、亚硝基脲类药物如顺铂、亚硝基脲类药物)或损害血管内皮细胞造成血栓性微血管病，如丝裂或损害血管内皮细胞造成血栓性微血管病，如丝裂霉素；少数可导致肾小球损伤，出现蛋白尿或肾病霉素；少数可导致肾小球损伤，出现蛋白尿或肾病综合征。综合征。药物引起肿瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综药物引起肿瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综药物引起肿瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综药物引起肿瘤细胞急剧破坏导致肿瘤溶解综合征，可并发急性肾衰竭合征，可并发急性肾衰竭合征，可并发急性肾衰竭合征，可并发急性肾衰竭(ARF)(ARF)。6抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤治疗与肾损害u多种易感因素加重抗肿瘤药物肾毒性多种易感因素加重抗肿瘤药物肾毒性多种易感因素加重抗肿瘤药物肾毒性多种易感因素加重抗肿瘤药物肾毒性容量不足容量不足已经存在肾实质疾病或肾功能损害已经存在肾实质疾病或肾功能损害水电解质紊乱水电解质紊乱尿路梗阻尿路梗阻u因此，在肿瘤患者治疗中，应评估患者的肾脏损害、因此，在肿瘤患者治疗中，应评估患者的肾脏损害、容量和电解质平衡和其它肾毒性药物的治疗情况。容量和电解质平衡和其它肾毒性药物的治疗情况。u如果已经存在肾功能不全或者肾损伤，应尽量选用肾如果已经存在肾功能不全或者肾损伤，应尽量选用肾毒性小的药物。毒性小的药物。7抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤治疗与肾损害u常用的可能导致肾损伤的药物常用的可能导致肾损伤的药物u金属铂类化合物：包括金属铂类化合物：包括顺铂顺铂顺铂顺铂、碳铂、奥沙力铂和奈达、碳铂、奥沙力铂和奈达铂等，均为细胞周期非特异性药物，主要是破坏增殖铂等，均为细胞周期非特异性药物，主要是破坏增殖细胞的细胞的DNA结构。结构。u亚硝基脲类：包括卡莫司汀亚硝基脲类：包括卡莫司汀(卡氮芥卡氮芥)、洛莫司汀、司莫、洛莫司汀、司莫司汀、甲环亚脲司汀、甲环亚脲(别名尼莫司丁别名尼莫司丁)、雷莫司汀、链脲菌素、雷莫司汀、链脲菌素(STZ)、环亚硝脲、氯乙亚硝胺等，具有高度脂溶性和、环亚硝脲、氯乙亚硝胺等，具有高度脂溶性和穿透能力，主要用于治疗脑部肿瘤、淋巴瘤和多发性穿透能力，主要用于治疗脑部肿瘤、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，该类药物均从肾脏排泄，具有肾毒性和肝毒骨髓瘤，该类药物均从肾脏排泄，具有肾毒性和肝毒性。性。8抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤治疗与肾损害u常用的可能导致肾损伤的药物常用的可能导致肾损伤的药物uu抗代谢药物：抗代谢药物：抗代谢药物：抗代谢药物：甲氨蝶呤甲氨蝶呤(MTX)及其代谢产物及其代谢产物7羟基甲氨蝶呤溶解度甚低，尤其容易在酸性羟基甲氨蝶呤溶解度甚低，尤其容易在酸性环境中形成结晶，可在肾小管内沉积，堵塞肾小管，引起环境中形成结晶，可在肾小管内沉积，堵塞肾小管，引起ARF.5-FU 及其它嘧啶衍生物与其他肾毒性药物如丝裂霉素、顺铂等合用时可出现及其它嘧啶衍生物与其他肾毒性药物如丝裂霉素、顺铂等合用时可出现肾脏损害肾脏损害,表现为表现为ARF或微血管病溶血性贫血。或微血管病溶血性贫血。 对已有肾功能损害的患者，吉对已有肾功能损害的患者，吉西他滨应慎用，避免与其他肾毒性抗药物合用。西他滨应慎用，避免与其他肾毒性抗药物合用。阿糖胞苷，半数以上患者使用后出现血清肌酐倍增和阿糖胞苷，半数以上患者使用后出现血清肌酐倍增和(或或)内生肌酐清除率下降内生肌酐清除率下降50 ，病理改变为肾间质水肿、肾小管扩张及肾小管上皮细胞扁平。，病理改变为肾间质水肿、肾小管扩张及肾小管上皮细胞扁平。阿扎胞苷，阿扎胞苷， 与其他药物联用可出现毒性肾损害，主要为肾小管重吸收功能异与其他药物联用可出现毒性肾损害，主要为肾小管重吸收功能异常，表现为肾陛糖尿、磷酸盐尿、多尿、肾小管酸中毒和氮质血症。常，表现为肾陛糖尿、磷酸盐尿、多尿、肾小管酸中毒和氮质血症。uu抗生素类抗生素类抗生素类抗生素类丝裂霉素的肾毒性最大，可导致丝裂霉素的肾毒性最大，可导致ATN和血栓性微血管病，临床表现为和血栓性微血管病，临床表现为ARF和和溶血尿毒综合征溶血尿毒综合征(HUS)光辉霉素，如多次重复使用，可导致急性肾小管坏死，发生率可高达光辉霉素，如多次重复使用，可导致急性肾小管坏死，发生率可高达40。9抗肿瘤治疗与肾损害抗肿瘤治疗与肾损害u常用的可能导致肾损伤的药物常用的可能导致肾损伤的药物u生物抗肿瘤药：生物抗肿瘤药：uu干扰素干扰素干扰素干扰素(IFN)(IFN)：干扰素具有抗病毒和抗肿瘤作用，干扰素具有抗病毒和抗肿瘤作用，IFN-和和IFN-可导致肾损害，其中可导致肾损害，其中IFN- 可导致蛋白尿和可导致蛋白尿和肾病综合征，病理改变为微小病变，罕见导致急性肾肾病综合征，病理改变为微小病变，罕见导致急性肾小管坏死小管坏死 。IFN-可引起急性肾功能衰竭，病理改变为可引起急性肾功能衰竭，病理改变为急性肾小管坏死急性肾小管坏死 。uu白细胞介素白细胞介素白细胞介素白细胞介素-2(IL-2)-2(IL-2)：IL-2肾毒性主要表现为肾毒性主要表现为GFR下降，下降，发生机制除与发生机制除与IL-2引起低血压和引起低血压和(或或)肾脏有效灌注不足肾脏有效灌注不足等血流动力学紊乱外，还与肾小球超滤压或超滤系数等血流动力学紊乱外，还与肾小球超滤压或超滤系数下降有关下降有关 。NSAIDs可以加重可以加重GFR下降下降 。10肝脏的功能肝脏的功能肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里肝脏是身体内以代谢功能为主的一个器官，并在身体里面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。面扮演着去氧化，储存肝糖，分泌性蛋白质的合成等等。肝脏也制造消化系统中之胆汁。肝脏也制造消化系统中之胆汁。11肝功能损伤肝功能损伤随着年龄增大，肝脏疾病的发病率在不断上升。随着年龄增大，肝脏疾病的发病率在不断上升。被证明跟年龄相关的有：被证明跟年龄相关的有：肝脏容量的下降肝脏容量的下降肝脏血流的下降肝脏血流的下降药物的药物的Phase I 代谢能力有中等程度的下降代谢能力有中等程度的下降多种蛋白质、酶体的表达改变多种蛋白质、酶体的表达改变在我国，大约有在我国，大约有1.2亿人乙型肝炎病毒携带者，其亿人乙型肝炎病毒携带者，其中乙肝患者有中乙肝患者有3000万。随着时间的推移，这些患万。随着时间的推移，这些患者的肝功能可能受到明显的影响。者的肝功能可能受到明显的影响。21.Douglas L. Schmucker et al. Age-related changes in liver structure and function: Implications for disease. Experimental Gerontology 40 (2005) 6506592.中国乙肝患者认知现状研究报告，中国疾病控制预防中心，200512肿瘤与肝功能损伤肿瘤与肝功能损伤u肿瘤患者的肝脏往往有各种异常情况。在实体瘤患肿瘤患者的肝脏往往有各种异常情况。在实体瘤患者中，肝脏是一个转移的常见部位，肝转移会导致者中，肝脏是一个转移的常见部位，肝转移会导致肝功能异常，最终肝功能衰竭肝功能异常，最终肝功能衰竭1u抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常抗肿瘤药物大多经肝肾代谢，因此肝脏毒性较为常见。可能通过以下三种途径引起肝脏损害：见。可能通过以下三种途径引起肝脏损害：直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞加重肝脏基础病加重肝脏基础病改变药物代谢改变药物代谢u例如：甲氨蝶呤，博莱霉素，卡铂，环磷酰胺，异例如：甲氨蝶呤，博莱霉素，卡铂，环磷酰胺，异环磷酰胺和氟达拉滨等。环磷酰胺和氟达拉滨等。1. John S. Macdonald MD et al. CANCER CHEMOTHERAPY AND THE LIVER. Gastrointestinal Oncology Service .August 200513抗肿瘤治疗与肝损伤抗肿瘤治疗与肝损伤u直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞直接损伤肝细胞大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。大多是特质性的，与剂量无关，无法预期。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。临床表现多样，可从无症状生化指标异常至急性黄疸。病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症病理学上可表现为慢性炎症改变、内皮损伤或血栓症如如静脉闭塞性疾病（静脉闭塞性疾病（VOD）。抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝抗肿瘤药物引起的肝损害的预后差别较大，有些药物肝脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。脏毒性可逆，有些即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营如果存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎、营养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。养不良等，会增加抗肿瘤药物引起肝损害的可能。14抗肿瘤治疗与肝损伤抗肿瘤治疗与肝损伤u加重肝脏基础病加重肝脏基础病加重肝脏基础病加重肝脏基础病存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同存在肝脏基础病的肿瘤患者，化疗可能使肝病加重，同时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良时也增加化疗药物肝损害的风险。为了减轻化疗的不良反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。反应，建议对肝脏基础病同时予以治疗。对于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量对于严重肝病的患者，有些化疗药物要避免使用或减量应用。应用。常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙常见的肝脏基础病是乙肝和丙肝感染。化疗可以激活乙肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，肝病毒复制，因此建议乙肝患者预防性使用抗病毒药物，以降低病毒的激活；目前化疗药物能否激活丙肝病毒的以降低病毒的激活；目前化疗药物能否激活丙肝病毒的复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植复制尚不明确，丙肝患者接受大剂量化疗或干细胞移植时，时，VOD发生率似乎有所增加。发生率似乎有所增加。15抗肿瘤治疗与肝损伤抗肿瘤治疗与肝损伤u改变药物代谢改变药物代谢改变药物代谢改变药物代谢肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增肝功能不全可影响某些化疗药物的代谢，使药物浓度增加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。加或作用时间延长，从而增加药物的毒性。对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若对肿瘤肝转移的患者，一般建议首次化疗适当减量，若肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。肝转移灶对化疗有反应，之后的化疗可再提高剂量。16抗肿瘤治疗与肝损伤抗肿瘤治疗与肝损伤uu抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般认为药物性肝抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般认为药物性肝抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般认为药物性肝抗肿瘤药物肝损害的诊断比较困难，一般认为药物性肝损害的可能性较大损害的可能性较大损害的可能性较大损害的可能性较大。uu烷化剂：烷化剂：烷化剂：烷化剂：环磷酰胺环磷酰胺、异环磷酰胺异环磷酰胺uu亚硝脲类药物：亚硝脲类药物：亚硝脲类药物：亚硝脲类药物：可减少肝脏谷胱甘肽的储备，增加肝脏的氧化损伤风险。卡莫司汀卡莫司汀、链佐星uu抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素：抗肿瘤抗生素：蒽环类抗生素（如阿霉素）、米托蒽醌、丝裂霉丝裂霉素、达卡巴嗪素、达卡巴嗪uu抗代谢类药物：抗代谢类药物：抗代谢类药物：抗代谢类药物：主要在肝脏代谢，肝损害的表现复杂多样。阿糖胞苷、氟尿嘧啶、卡培他滨、脱氧氟尿苷、吉西他滨、甲氨蝶呤脱氧氟尿苷、吉西他滨、甲氨蝶呤uu微管作用药物：微管作用药物：微管作用药物：微管作用药物：长春碱类、依托泊甙、紫杉类、铂剂紫杉类、铂剂uu靶向药物：靶向药物：靶向药物：靶向药物：索拉非尼索拉非尼、索拉非尼17肝功能不全与阿片药物肝功能不全与阿片药物肝脏是阿片药物最主要的代谢器官。肝脏是阿片药物最主要的代谢器官。无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用无论是原发性还是继发性的肝、肾功能不全，在使用阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂：阿片药物治疗癌痛时都会变得异常复杂：1，2药物清除率的大幅变化药物清除率的大幅变化药物原型、活性代谢产物的产生蓄积药物原型、活性代谢产物的产生蓄积药物本身或者活性代谢产物的直接毒性药物本身或者活性代谢产物的直接毒性 了解肝肾功能不全的患者使用阿片药物时，药代动力了解肝肾功能不全的患者使用阿片药物时，药代动力学会怎样变化，才能够在学会怎样变化，才能够在限制严重不良反应发生限制严重不良反应发生限制严重不良反应发生限制严重不良反应发生，积积积积极预防潜在的不良反应极预防潜在的不良反应极预防潜在的不良反应极预防潜在的不良反应。1.Stephanie Harman. Cancer pain manegement using opioids in renal or hepatic dysfunction. Palliative Care ,Oct 10,20082. Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov18阿片类药物的代谢途径阿片类药物的代谢途径/酶酶药物PhaseI代谢PhaseII代谢无活性代谢产物活性代谢产物吗啡1，4None葡萄糖醛UGT2B7去甲吗啡4%M3G55%，M6G10%羟考酮2，4CYP2D6nonenone羟吗啡酮（必须通过葡萄糖醛UGT2B7代谢）CYP3A4去甲羟考酮芬太尼3，4CYP3A4None去甲芬太尼none1.Coffman BL, King CD, Rios GR, Tephly TR. The glucuronidation of opioids, other xenobiotics, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268). Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.2. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.3. Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008.4. Flockhart DA. Drug interactions: cytochrome P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.19各种细胞色素酶在肝中的含量各种细胞色素酶在肝中的含量及在药物代谢中的作用及在药物代谢中的作用20首过效应与生物利用度首过效应与生物利用度大多数的阿片药物会经历肝脏广泛的首过效应大多数的阿片药物会经历肝脏广泛的首过效应之后再进入体循环。之后再进入体循环。首过效应会大大的降低药物的生物利用度，同首过效应会大大的降低药物的生物利用度，同时增加肝脏的代谢负担，尤其是肝功能不全的时增加肝脏的代谢负担，尤其是肝功能不全的患者。患者。1常用阿片药物的生物利用度常用阿片药物的生物利用度2：注射吗啡：注射吗啡：95-98%口服吗啡（即释、控缓释）：约口服吗啡（即释、控缓释）：约24%30%口服羟考酮：口服羟考酮：6087%芬太尼透皮贴剂：芬太尼透皮贴剂：92%1.Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6242.各产品说明书21肾功能不全与阿片药物肾功能不全与阿片药物大部分的阿片类药物都是主要通过肾脏大部分的阿片类药物都是主要通过肾脏排泄，所以肾功能损伤的病人可能需要排泄，所以肾功能损伤的病人可能需要调整阿片药物剂量。调整阿片药物剂量。但是，肾脏损伤对于不同的阿片药物的但是，肾脏损伤对于不同的阿片药物的影响是不一样的，需要分别对待。影响是不一样的，需要分别对待。11.Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-62422常用阿片药物常用阿片药物治疗肝肾功能不全患者的癌痛治疗肝肾功能不全患者的癌痛23吗啡吗啡吗啡在肝脏被代谢为吗啡在肝脏被代谢为M3G（55%），），M6G（10%），及），及其他产物，经肾脏排泄。另外有大约其他产物，经肾脏排泄。另外有大约10%药物原型直接排药物原型直接排除体外。除体外。1，3 M6G是一种活性代谢产物，可以缓慢的穿越是一种活性代谢产物，可以缓慢的穿越 血血脑脊液屏脑脊液屏障，即使在停止使用吗啡之后仍然可能造成潜在的中枢神障，即使在停止使用吗啡之后仍然可能造成潜在的中枢神经作用，例如嗜睡、恶心、呕吐、头晕、幻觉，严重的导经作用，例如嗜睡、恶心、呕吐、头晕、幻觉，严重的导致呼吸抑制甚至昏迷。致呼吸抑制甚至昏迷。1，2，3M3G容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的容易引起临床情绪兴奋或者激动，被认为有很强烈的拮抗拮抗拮抗拮抗吗啡和吗啡和M6G的镇痛作用。的镇痛作用。1，21.Sarah J.Johnson et al. Opioid Safety in Patients With Renal or Hepatic Dysfunction。 Pain Treatment Topics，2007-62.牛津临床姑息治疗手册P232 ,Max S。Watson et al. 人民军医出版社，20063. Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6244.DHonneur et al. Compared plasm and CNF concentrations of morphine glucuronides in patients with normal renal function and renal failure.19945. Hasselstr J, et al。The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1990;29(3):289-297.24吗啡吗啡肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，肝硬化患者使用吗啡后半衰期和血药浓度显著地增加，生物利用度达到生物利用度达到100%左右，而健康人群大约是左右，而健康人群大约是30%1肾功能不全的患者，对吗啡本身的清除影响不大，但肾功能不全的患者，对吗啡本身的清除影响不大，但是代谢产物是代谢产物M3G和和M6G的清除率显著地下降，可能会的清除率显著地下降，可能会导致严重的不良反应。导致严重的不良反应。2 在口服吗啡在口服吗啡24小时内，中枢小时内，中枢M6G浓度可能是肾功能正常人的浓度可能是肾功能正常人的15倍。倍。3老年人慎用老年人慎用4禁忌症：严重肝功能不全禁忌症：严重肝功能不全41. Hasselstr J, et al。The metabolism and bioavailability of morphine in patients with severe liver cirrhosis. Br J Clin Pharmacol. 1990;29(3):289-297.2. Howard S.Smith et al. Opioid Metabolism. Mayo Clin Proc.July 2009;84(7)613-6243.DHonneur et al. Compared plasm and CNF concentrations of morphine glucuronides in patients with normal renal function and renal failure.19944.药品说明书25羟考酮羟考酮羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮在肝脏代谢为羟考酮及共轭羟考酮的联合体、去甲羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。羟考酮、羟基吗啡和共轭羟基吗啡等多种代谢产物。1在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考在肾损伤的病人中，羟考酮和它主要的代谢产物去甲羟考酮的浓度会分别增加酮的浓度会分别增加50%和和20%。羟考酮、去甲羟考酮和。羟考酮、去甲羟考酮和羟氢吗啡酮的羟氢吗啡酮的AUC分别增高约分别增高约60%、60%和和40%。 1肾功能障碍患者的清除半衰期会延长，肾功能障碍患者的清除半衰期会延长，1，2肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。肾功能损伤对羟考酮的影响远远大于吗啡。1有报道肾衰患者使用通常的剂量会发生中枢毒性和镇静有报道肾衰患者使用通常的剂量会发生中枢毒性和镇静21.产品说明书2.Fitzgerald J. Narcotic analgesics in renal failure. Connecticut Med. 1991;55:701-704.26羟考酮羟考酮在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去在中重度肝疾病患者，羟考酮和主要它的代谢产物去甲羟考酮的峰值血药浓度会增加甲羟考酮的峰值血药浓度会增加50%和和20%，浓度，浓度时时间曲线下面积（间曲线下面积（AUC）增加）增加95%和和65%。1羟考酮部分通过羟考酮部分通过CYP2D6酶代谢为酶代谢为羟吗啡酮，羟吗啡酮，可能会可能会导致羟考酮和去甲羟考酮蓄积并产生相关的不良反应导致羟考酮和去甲羟考酮蓄积并产生相关的不良反应2老年患者：慎用老年患者：慎用3禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍禁忌症：中重度肝功能障碍、重度肾功能障碍31. OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tablets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.2. 41. Foster A, Mobley E, Wang Z. Complicated pain management in a CYP450 2D6 poor metabolizer. Pain Pract. 2007 Dec;7(4):352-356. Epub3.产品说明书27芬太尼芬太尼芬太尼在肝脏被代谢为没有活性的去甲芬太尼芬太尼在肝脏被代谢为没有活性的去甲芬太尼(99%)，清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响清除率极强大，肝功能损伤对芬太尼没有明显的影响 1芬太尼与其他阿片类药物相比芬太尼与其他阿片类药物相比,受到肾损害的影响可能较受到肾损害的影响可能较少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，少。芬太尼的代谢和清除几乎完全在肝脏完成，因此，大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力大家认为，在肾功能受损的病人中，芬太尼的药代动力学只会略微受到改变。学只会略微受到改变。1，3老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，老年患者：使用芬太尼透皮贴剂，血药浓度有升高趋势，但药代动力学和但药代动力学和AUC同年轻患者没有显著差异。同年轻患者没有显著差异。4无肝肾功能障碍禁忌症无肝肾功能障碍禁忌症41.Haberer、 JP et al. Fentanyl pharmacokinetics in anaesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth. 1982;54(12):1267-12702.Haberer JP, Schoeffler P, Couderc E, Duvaldestin P. Fentanyl pharmacokinetics in anaesthetized patients with cirrhosis. Br J Anaesth. 1982;54(12):1267-1270.3.Dean M。 opioids in Renal Failure and dialysis patients. J Pain Symptoms Manage.2004;28:497-5044.产品说明书28常用阿片药物常用阿片药物统计、医学因素的影响统计、医学因素的影响统计、医学因素的影响统计、医学因素的影响药物药物年龄年龄性别性别肝功能不全肝功能不全肾功能不全肾功能不全吗啡老年人清除率降低1无慎用，密切监视，用药间隔增加到平常的两倍2建议减少剂量1慎用，调整剂量1，2羟考酮老年人血药浓度增高1女性血药浓度较男性高25%1慎用，密切监视以防过量。起始剂量为常量的1/2到1/3 2建议减少剂量1密切监视下使用，需要时调整剂量2建议减少剂量1芬太尼老年人可能清除率降低1无似乎安全，通常不需要调整剂量2可能不需要调整剂量1似乎安全，减小剂量2可能不需要调整剂量11.Howord S. Smith ft al. Opioid Metabolism. July 2009；84（7）613-6242.Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov29肝功能不全患者使用阿片药物肝功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注剂量建议剂量建议*吗啡慎用，注意观察，注意镇静在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢将用药间隔增加到一般的两倍羟考酮慎用，密切观察以防过量在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢为活性产物起始剂量减到一般的1/31/2可待因避免使用在重度肝功能不全患者，药物不容易代谢为活性产物哌替啶不要使用代谢产物跟癫痫发作密切相关美沙酮不推荐代谢产物蓄积芬太尼似乎安全，一般不需要剂量调整肝功能衰竭影响很小，肝脏血流对代谢更重要通常不需要调整剂量*重度肝功能不全患者建议剂量1.Howord S。Smith ft al。 Opioid Metabolism。 July 2009；84（7）613-6242.Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov30肾功能不全患者使用阿片药物肾功能不全患者使用阿片药物药物药物建议用法建议用法备注备注吗啡慎用；适当调整剂量代谢产物会蓄积，引起药效增强和不良反应氢吗啡慎用；适当调整剂量3-葡糖醛酸代谢产物会蓄积引起神经兴奋羟考酮慎用，密切观察；需要调整剂量药物原型和代谢产物会蓄积，引起毒性和中枢镇静可待因不要使用代谢产物蓄积引起不良反应美沙酮*似乎安全代谢产物无活性芬太尼*似乎安全，可能需要调整剂量没有活性的代谢产物，显示没有不良反应增加的风险；长期使用时观察哌替啶不要使用代谢产物蓄积引起不良反应的增加*无活性代谢产物或忽略不计1.Howord S。Smith ft al。 Opioid Metabolism。 July 2009；84（7）613-6242.Sarah J.Johnson, et al. Opioid Safety in Patinets With Renal or Hepatic Dysfunction. Pain Treament Topic ,2007 Nov31不同程度肾功能不全使用阿片药物不同程度肾功能不全使用阿片药物药物药物轻度轻度中度中度重度重度肌酐肌酐150-300mmol/L肌酐肌酐300-700mmol/L肌酐肌酐700mmol/LGRF20-50ml/minGRF20-50ml/minGRF10ml/min对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚常量常量常量常量50-1000mg q8hNSAIDs尽量避免尽量避免尽量避免尽量避免避免避免吗啡吗啡75%常量常量2.5-5mg q6-8h1.25-2.5mg q6-8h羟考酮羟考酮小剂量开始小剂量开始避免避免避免避免芬太尼芬太尼常量常量75%常量常量50%常量常量 牛津临床姑息治疗手册 ，第六章 对症治疗 ，P23332小小 结结总体来说，对于肝肾功能不全患者的癌总体来说，对于肝肾功能不全患者的癌痛治疗：痛治疗：选择相对安全的药物选择相对安全的药物低初始剂量，缓慢增加剂量低初始剂量，缓慢增加剂量先用即释药物控制，随时观察。稳定后转为先用即释药物控制，随时观察。稳定后转为长效控缓释药物长效控缓释药物注意观察患者状况的变化，限制不良反应注意观察患者状况的变化，限制不良反应避免或者减少不良反应的同时，也应当帮助避免或者减少不良反应的同时，也应当帮助患者充分缓解疼痛患者充分缓解疼痛33Thank You！34