第三十七章抗菌药物概论病病 原原 体体病原微生物（细菌、螺病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病、立克次体、真菌、病毒等）毒等）寄生虫寄生虫恶性肿瘤细胞恶性肿瘤细胞抗肿瘤药抗肿瘤药抗寄生虫药抗寄生虫药抗微生物药抗微生物药革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌： 鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液鉴别细菌时，用龙胆紫初染，加碘液处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。处理，再以酒精脱色，最后用稀酚红复染。凡染后菌体呈紫色的，称凡染后菌体呈紫色的，称“革兰氏阳性菌革兰氏阳性菌”，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌，包括葡萄球菌、链球菌、破伤风梭菌等；菌体呈红色或土黄色的，称等；菌体呈红色或土黄色的，称“革兰氏革兰氏阴性菌阴性菌”，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤，包括大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌、脑膜炎双球菌等。寒杆菌、脑膜炎双球菌等。G+球菌：金葡菌、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、表皮葡萄球菌G+杆菌：破伤风杆菌、炭疽杆菌、难辨梭状芽胞杆菌、白喉杆菌G-杆菌：大肠杆菌、肺炎杆菌、变形杆菌、沙门菌属（伤寒、副伤寒、肠炎杆菌）、志贺菌属（痢疾、福氏、鲍氏、宋氏菌）、克雷伯属（肺炎杆菌）、鼠疫杆菌、结肠炎杆菌、霍乱杆菌；流感杆菌、副流感杆菌、假单胞菌属（绿脓杆菌）、布鲁菌属、百日咳杆菌、军团菌属G-球菌：脑膜炎双球菌，淋球菌，分枝杆菌属：结核杆菌、麻风杆菌螺旋体：梅毒、回归热、钩端螺旋体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病支原体衣原体常见病原体种属n n化疗化疗化疗化疗 对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细对细菌和其他病原微生物、寄生虫及癌细胞所致疾病的药物治疗胞所致疾病的药物治疗胞所致疾病的药物治疗胞所致疾病的药物治疗n n化疗药化疗药化疗药化疗药 抗菌药抗菌药抗菌药抗菌药 抗寄生虫药抗寄生虫药抗寄生虫药抗寄生虫药 抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药抗肿瘤药 抗真菌及抗病毒药抗真菌及抗病毒药抗真菌及抗病毒药抗真菌及抗病毒药 化学治疗化学治疗(chemotherapy,化疗化疗) )耐药性耐药性抗菌作用抗菌作用致病作用致病作用机体机体病原体病原体宿主、抗菌药与病原体间的相互作用宿主、抗菌药与病原体间的相互作用抗病能力抗病能力体内过程体内过程防治作用与不良反应防治作用与不良反应l抗菌谱抗菌谱 抗菌范围抗菌范围 广谱抗菌药广谱抗菌药 四环素、氯霉素四环素、氯霉素 窄谱抗菌药窄谱抗菌药 异烟肼异烟肼l抗菌活性抗菌活性 抑制或杀灭微生物的能力抑制或杀灭微生物的能力l抑菌药抑菌药 四环素、红霉素四环素、红霉素 l杀菌药杀菌药 青霉素类、氨基糖苷类青霉素类、氨基糖苷类l抗生素抗生素 天然、人工半合成的抗生素天然、人工半合成的抗生素常用术语常用术语n n最低抑菌浓度最低抑菌浓度 (minimal inhibitory concentration , MIC) 药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度药物可抑制培养基内细菌生长的最低浓度n n最低杀菌浓度最低杀菌浓度 (minimal bactericidal concentration, MBC) 药物杀死培养基内药物杀死培养基内99.9%的细菌所需的最低的细菌所需的最低浓度浓度 l l化疗指数化疗指数( ( ( (chemotherapeutic index ) chemotherapeutic index ) chemotherapeutic index ) chemotherapeutic index ) LD LD LD LD50505050/ED/ED/ED/ED50505050或或或或 LDLDLDLD5 5 5 5/ED/ED/ED/ED95959595n n抗菌后效应抗菌后效应n n（post-antibiotic effectpost-antibiotic effectpost-antibiotic effectpost-antibiotic effect，PAEPAEPAEPAE） 将细菌暴露于浓度高于将细菌暴露于浓度高于MICMIC的某种抗菌药后，的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的再去除培养基中的抗菌药，去除抗菌药后的一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不一定时间范围内（常以小时计）细菌繁殖不能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。能恢复正常，该现象亦称抗生素后效应。抗菌药的作用机制抗菌药的作用机制1. 1.抑制细菌细胞壁合成抑制细菌细胞壁合成 N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸胞浆胞浆胞浆膜胞浆膜胞浆膜外胞浆膜外环环丝丝氨氨酸酸N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸五五肽肽N-乙乙酰酰胞胞壁壁酸酸五五肽肽N-乙乙酰酰葡葡萄萄糖糖胺胺双双糖糖五五肽肽双双糖糖十十肽肽双双糖糖十十肽肽交交叉叉联联接接+磷磷霉霉素素杆杆菌菌肽肽- -内内酰酰胺胺类类2.影响胞浆膜（影响胞浆膜（ 细胞膜）的通透性细胞膜）的通透性n n多烯类多烯类: : 真菌胞浆膜中的麦角固醇结合真菌胞浆膜中的麦角固醇结合n n多粘菌素多粘菌素: : 细菌胞浆膜中的磷脂结合细菌胞浆膜中的磷脂结合n n细菌核糖体为细菌核糖体为细菌核糖体为细菌核糖体为70s70s70s70s，由，由，由，由30s30s30s30s和和和和50s50s50s50s亚基组成；哺乳动亚基组成；哺乳动亚基组成；哺乳动亚基组成；哺乳动物细胞核糖体为物细胞核糖体为物细胞核糖体为物细胞核糖体为80s,80s,80s,80s,由由由由40s40s40s40s和和和和60s60s60s60s亚基组成亚基组成亚基组成亚基组成1.1.1.1.影响全过程影响全过程影响全过程影响全过程 氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类氨基糖苷类 始动复合物、终止始动复合物、终止始动复合物、终止始动复合物、终止子子子子30S A30S A30S A30S A位位位位S S S S亚基结合亚基结合亚基结合亚基结合 四环素类四环素类四环素类四环素类 氨酰基氨酰基氨酰基氨酰基tRNA tRNA tRNA tRNA 3.3.3.3.与与与与50S50S50S50S亚基结合亚基结合亚基结合亚基结合 氯霉素、林可霉素、大环内酯类氯霉素、林可霉素、大环内酯类氯霉素、林可霉素、大环内酯类氯霉素、林可霉素、大环内酯类磺胺类磺胺类二氢叶二氢叶酸合成酸合成酶酶二氢二氢叶酸叶酸四氢四氢叶酸叶酸合成合成蛋白质蛋白质二氢叶酸二氢叶酸还原酶还原酶甲氧苄啶甲氧苄啶4. 抗叶酸代谢抗叶酸代谢PABA4. 抑制核酸合成抑制核酸合成 喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类喹诺酮类 DNADNADNADNA回旋酶回旋酶回旋酶回旋酶 利福平利福平利福平利福平 与与与与RNARNARNARNA多聚酶结合，阻碍多聚酶结合，阻碍多聚酶结合，阻碍多聚酶结合，阻碍mRNAmRNAmRNAmRNA合成合成合成合成 氯霉素、林可霉素氯霉素、林可霉素氯霉素、林可霉素氯霉素、林可霉素 核糖体肽酰基转移酶核糖体肽酰基转移酶核糖体肽酰基转移酶核糖体肽酰基转移酶抑制细胞壁合成抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素）（青霉素、头孢菌素）蛋白质蛋白质影响蛋白质合成影响蛋白质合成（氨基苷类、四环素（氨基苷类、四环素类、氯霉素、红霉素类、氯霉素、红霉素）影响影响RNARNA合成合成（利福霉素类）（利福霉素类）影响叶酸合成影响叶酸合成（磺胺类）（磺胺类）影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性（多粘菌素、制霉菌（多粘菌素、制霉菌素、两性霉素素、两性霉素B B）中介体中介体抑制抑制DNADNA合成合成（喹诺酮类）（喹诺酮类）细菌的耐药性细菌的耐药性(resistance)1.固有耐药性固有耐药性(intrinsic resistance) 天然耐药性，基于药物作用机制，染天然耐药性，基于药物作用机制，染色体介导的代代相传的耐药性色体介导的代代相传的耐药性 绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基绿脓杆菌对氨苄西林、厌氧菌对氨基糖苷类糖苷类2. 获得耐药性获得耐药性(acquired resistance) 耐药基因后天获得耐药基因后天获得 耐药性的产生机制vv降低外膜通透性降低外膜通透性 革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小革兰阴性菌膜孔蛋白数量、孔径减小vv产生灭活酶产生灭活酶 - - - -内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶氨基糖苷类钝化酶 氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶氯霉素乙酰转移酶n n改变靶位的结构改变靶位的结构1.1.1.1.改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力改变靶蛋白，降低与抗菌药的亲和力2.2.2.2.增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能增加靶蛋白的数量，维持微生物正常形态与功能3.3.3.3.新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白新合成功能正常、与抗菌药亲和力低的靶蛋白vv加强药物外排作用加强药物外排作用 四环素类、氟四环素类、氟四环素类、氟四环素类、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素、 - - - -内酰胺类内酰胺类内酰胺类内酰胺类vv改变代谢途径改变代谢途径耐药方式耐药方式病原菌抗菌药物抗菌药物灭活酶改变靶位结构 胞浆膜通透性代谢途径l链霉素l利福霉素类l青霉素Gl氨基糖苷类l四环素类l某些广谱青霉 素类及头孢类l磺胺类-内酰胺酶 氨基糖苷类钝化酶氯霉素乙酰转移酶抗菌药的应用原则1. 1. 根据致病菌和药物的特点选用抗菌药根据致病菌和药物的特点选用抗菌药根据致病菌和药物的特点选用抗菌药根据致病菌和药物的特点选用抗菌药 每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应每一种抗菌药物各有不同抗菌谱与适应证。此外，还应根据病人全身情况，肝、证。此外，还应根据病人全身情况，肝、证。此外，还应根据病人全身情况，肝、证。此外，还应根据病人全身情况，肝、肾功能，感染部位，药物代谢动力学特肾功能，感染部位，药物代谢动力学特肾功能，感染部位，药物代谢动力学特肾功能，感染部位，药物代谢动力学特点，细菌产生耐药性的可能性、不良反点，细菌产生耐药性的可能性、不良反点，细菌产生耐药性的可能性、不良反点，细菌产生耐药性的可能性、不良反应和价格等方面因素综合考虑。应和价格等方面因素综合考虑。应和价格等方面因素综合考虑。应和价格等方面因素综合考虑。2. 2. 药物的预防性应用药物的预防性应用药物的预防性应用药物的预防性应用 对此均应严格掌握适应证，仅用于经临对此均应严格掌握适应证，仅用于经临对此均应严格掌握适应证，仅用于经临对此均应严格掌握适应证，仅用于经临床实践证明确有效的少数情况。床实践证明确有效的少数情况。床实践证明确有效的少数情况。床实践证明确有效的少数情况。n n优点：优点：发挥药物的协同抗菌作用发挥药物的协同抗菌作用以提高疗效；以提高疗效；延迟或减少耐药菌延迟或减少耐药菌的出现；的出现；对混合感染或不能作细对混合感染或不能作细菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌学诊断的病例，联合用药可扩大抗菌范围；菌范围；联合用药可减少个别药联合用药可减少个别药剂量，从而减少毒副反应。剂量，从而减少毒副反应。联合用药的指征：联合用药的指征：病因未明的严重感病因未明的严重感染；染；单一抗菌药物不能控制的严重或单一抗菌药物不能控制的严重或混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性混合感染，如肠穿孔后腹膜炎、感染性心内膜炎、败血症；心内膜炎、败血症；长期用药细菌有长期用药细菌有可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感可能产生耐药者，如结核、慢性尿路感染等；染等；用以减少药物毒性反应，如两用以减少药物毒性反应，如两性霉素性霉素B和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，和氟胞嘧啶合用治疗深部真菌，前者用量可减少，从而减少毒性反应；前者用量可减少，从而减少毒性反应；临床感染一般用二药联用即可，常不临床感染一般用二药联用即可，常不必要三药联用或四药联用。必要三药联用或四药联用。抗菌药物依其作用性质可分为四大类：抗菌药物依其作用性质可分为四大类：类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢类为繁殖期杀菌，如青霉素类、头孢菌素类等；菌素类等；类为静止期杀菌，如氨基类为静止期杀菌，如氨基甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁甙类、多粘菌素等，它们对静止期、繁殖期细菌均有杀灭作用；殖期细菌均有杀灭作用；类为速效抑类为速效抑菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯菌，如四环素类、氯霉素类与大环内酯类、类、类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。类为慢效抑菌剂，如磺胺类等。联合用药可获得协同（联合用药可获得协同（+）、拮抗）、拮抗（+） 、相加（、相加（+）、无关或）、无关或相加（相加（+）四种效果。）四种效果。（1）病毒感染）病毒感染（2）病因或发热原因不明）病因或发热原因不明（3）局部应用）局部应用 杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银杆菌肽、磺胺米隆和磺胺嘧啶银（4）剂量）剂量（5）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物）常规性使用广谱抗菌药或新上市的药物n n（1 1）肾功能减退）肾功能减退）肾功能减退）肾功能减退n n肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾功能减退时，避免使用主要经肾排泄且对肾有毒的药物，如两性霉素肾有毒的药物，如两性霉素肾有毒的药物，如两性霉素肾有毒的药物，如两性霉素B B、万古霉素及氨基、万古霉素及氨基、万古霉素及氨基、万古霉素及氨基苷类等。苷类等。苷类等。苷类等。n n（2 2）肝功能减退）肝功能减退）肝功能减退）肝功能减退n n避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利避免或慎用氯霉素、林可霉素、红霉素、利福平、四环素类等。福平、四环素类等。福平、四环素类等。福平、四环素类等。n n（3 3）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，）新生儿禁用氯霉素、呋喃类和磺胺类药物，以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸；以免造成灰婴综合征、溶血、核黄疸； 儿童应避儿童应避儿童应避儿童应避免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；免使用对生长发育有影响的四环素、氟奎诺酮类；孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨孕妇应禁用四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类基糖苷类、氟奎诺酮类、磺胺类