培美曲塞治疗非小细胞肺癌培美曲塞治疗非小细胞肺癌临床研究进展临床研究进展2目 录p培美曲塞作用机制培美曲塞作用机制p培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞)培美曲塞一种新的、多靶位叶酸拮抗剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞的的化学结构式化学结构式分子量：4培美曲塞的作用机制同时抑制叶酸代谢途径中的3个关键酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氢叶酸还原酶（DHFR ）3.甘氨酰核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）力比泰与其他抗叶酸药物比较：三靶点协同抑制作用赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍培美曲塞的作用机制赛珍7培美曲塞：超强抑制活性p培美曲塞在细胞内FPGS（多聚谷氨酸盐）作用下多谷氨酸化后，半衰期延长p培美曲塞的抑制作用具有时间(T)依赖性和浓度(C)依赖性，多谷氨酸化提高了肿瘤细胞内药物的作用时间和浓度p多谷氨酸化的培美曲塞对叶酸依赖性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加8培美曲塞：抗叶酸具有肿瘤特异性多谷氨酸化的过程主要发生在肿瘤细胞内，正常细胞内的多聚谷氨酸化要比肿瘤细胞低得多，因此培美曲塞抗叶酸代谢的活性具有一定肿瘤特异性培美曲塞不良反应较其他抗肿瘤药物更轻培美曲塞对酶的抑制活性高于其他抗叶酸代谢药物，多靶点抑制使其不易产生耐药性。9目 录p培美曲塞概述培美曲塞概述p培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究培美曲塞治疗恶性肿瘤的临床研究p培美曲塞的使用方法培美曲塞的使用方法p总结总结非小细胞肺癌非小细胞肺癌 (NSCLC)(NSCLC)11National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review 1973-1999.24.5%24.5%24.5%Stage IIIStage IIIStage III45.1%45.1%45.1%Stage IVStage IVStage IV13.7%13.7%13.7%UnstagedUnstagedUnstaged16.7%16.7%16.7%Stage I/IIStage I/IIStage I/II非小细胞肺癌诊断时的分期情况大多数NSCLC诊断时已呈晚期病变12晚期NSCLC治疗方案一线治疗：含铂二联方案+贝伐单抗（非鳞癌、无脑转移）含铂二联方案二线治疗培美曲塞多西他赛吉非替尼埃罗替尼三线治疗埃罗替尼吉非替尼培美曲塞 vs. 多西他赛二线治疗NSCLC的III期临床试验Hanna N等Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. J Clin Oncol, 2004, 22 (9):1589 14研究设计注：受试患者为既往接受过一个化疗方案治疗的晚期NSCLC患者，PS评分0-215培美曲塞 vs. 多西他赛中位生存期相当生存患者比例(%)总体生存期（月）培美曲塞和多西他赛二线治疗NSCLC患者的生存期分析16培美曲塞 vs. 多西他赛:缓解率相当缓解率（）培美曲塞培美曲塞多西他赛多西他赛17培美曲塞治疗非鳞型非小细胞肺癌优于多西他赛培美曲塞二线治疗非鳞状细胞癌优于多西他赛P18培美曲塞安全性显著优于多西他赛19小结p培美曲塞二线治疗非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他非鳞型非小细胞肺癌疗效优于多西他塞。塞。p培美曲塞二线治疗NSCLC，血液学毒性显著低于多西他赛。20培美曲塞一线治疗NSCLC1.卡铂紫杉醇2.顺铂紫杉醇3.顺铂长春瑞滨4.顺铂吉西他滨5.顺铂多西他赛III期临床研究表明含铂的两联方案具有相似的客观缓解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和费用上略有差异。2008年NCCN的观点21培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCMethods试验设计：随机对照，非劣效性临床研究 试验地区：26个国家，177个医疗单位入组时间：2004.072005.12受试例数：1725例（试验组862例，对照组863例） 受试者： 初治的B/期NSCLC；ECOG PS:01 用药方案：试验组（培美曲塞顺铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；顺铂75mg/m2，d1 对照组（吉西他滨顺铂，GC方案）： 吉西他滨：1250mg/m2，d1、d8；顺铂：75mg/m2，d1 给药周期：每3周为一周期，共六周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12和地塞米松。主要终点：总体生存期（OS） Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s30622培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults比较项目PC方案（n862） GC方案（n863） 结果比较 总生存期10.3月10.3月非劣效两组无差别无进展生存期4.8月 5.1月 12个月生存率43.541.924个月生存率18.914.0有效率3128腺癌生存期12.6月10.9月P0.05大细胞癌生存期10.4月6.7月P0.05鳞癌生存期9.4月10.8月P0.05Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s30623241. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCResults培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究比较项目PC方案（n862） GC方案（n863） 结果比较 3/4度药物相关血液学毒性PC组显著低于GC组P0.001 粒细胞减少1527贫血610血小板减少4133/4度发热性粒细胞减少症14P0.002脱发1221P0.0013/4度恶心74PC组显著高于GC组纳差2125培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究1. Phase III study of pemetrexed/cisplatin vs gemcitabine/cisplatin in chemonaive patients with locally advanced or metastatic NSCLCConclusionsl培美曲塞/顺铂方案一线治疗晚期非小细胞肺癌，整体疗效与吉西他滨/顺铂方案相似，但治疗非鳞型非非鳞型非小细胞肺癌疗效优于吉西他滨小细胞肺癌疗效优于吉西他滨，这是第一项报告，不同含铂双药方案治疗相同组织学类型NSCLC，并导致生存期差异的临床研究，其结果势必影响未来的治疗策略（世界肺癌大会）。l血液学毒性优于吉西他滨26培美曲塞一线治疗NSCLC的III期临床研究2. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCMethods 试验设计：多中心随机对照临床试验试验地区：挪威入组时间：2005.042006.07受试例数：446例受试者： 初治的B/期NSCLC；WHO PS:02用药方法：试验组（培美曲塞卡铂，PC方案）： 培美曲塞：500mg/m2，d1；卡铂：(GFR+25)5，d1 对照组（吉西他滨卡铂，GC方案）： 吉西他滨：1000mg/m2，d1、d8；卡铂：(GFR+25)5，d1 给药周期：每3周为一周期，共四周期。 两组均合并使用叶酸、维生素B12。 研究终点：主要终点：整体健康状况；恶心/呕吐；呼吸困难；疲劳 次要终点：总体生存期（OS）；毒性反应Journal of Thoracic Oncology.2007,2(8):s317272. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCResults 培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究比较项目培美曲塞卡铂吉西他滨卡铂结果比较 疗效生活质量两组无区别安全性3/4度贫血1312无显著差异白细胞减少2246P0.001粒细胞减少3951P0.0027血小板减少2457P0.001血小板输注39P0.007282. Phase III study of Pemetrexed / carboplatin vs gemcitabine / carboplatin as firstline chemotherapy in stage IIIB/IV NSCLCConclusions 培美曲塞联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗非小细胞肺癌比较，患者在生活质量指标方面没有差别，但不良反应明显较轻，尤其是在血液学毒性如白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等方面。培美曲塞一线治疗NSCLCIII期临床研究29维持治疗维持治疗维持治疗维持治疗指在个体患者完成初始化疗既定的化疗周期数,并达到最大的肿瘤缓解疗效后,继续采用化疗手段的一种延续治疗.在无显著毒副作用的情况下, 维持治疗维持治疗直至某个设定的时间点或是直至出现疾病进展.维持治疗维持治疗通常采用诱导化疗方案中的一种药物,或是与诱导化疗药物无交叉耐药的另一种药, 并所用的维持剂量相对较小.30JMEN研究设计Power: 85% to show HR1.00 assuming 462 events and HR=0.75; 所有病人均接受VB12、叶酸和地塞米松u研究目的：比较培美曲塞和安慰剂对既往接受4周期含铂诱导化疗未进展的IIIB/IV期NSCLC维持治疗的疗效和安全性u入组：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化疗；分期、ECOG PS评分、性别、对诱导化疗疗效、诱导化疗非铂方案以及脑转移等情况均衡随机2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2 ，第1天+ BSC每3周安慰剂+ BSC每3周直到PDPFSCiuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 31JMEN研究基线条件培美曲塞组 (n=441)安慰剂组 (n=222)中位年龄 (岁)60.660.4男性 (%)7372.5PS0/1 (%)39.9/59.638.3/61.3组织学类型腺腺/鳞/大细胞/其他 (%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5诱导化疗疗效CR/PR/SD (%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 32JMEN研究结果：主要终点 - PFS24% censoredHR=0.502(95% CI: 0.420.61)p 0.00001Time (months) Progression-free probabilityPemetrexed: 4.3 mosPlacebo: 2.6 mos1.065%65%中位中位PFS显著提高显著提高50%50%进展风险显著下降进展风险显著下降Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 33JMEN研究结果：次要终点 - OS培美曲塞: 13.0 mosPlacebo: 10.2 mosTime (months) Survival probabilityHR=0.798 (95% CI: 0.631.01)p = 0.06055% censored中位中位OS延长个月，未达到统计学显著性差异延长个月，未达到统计学显著性差异Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 34JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多中位 PFS (月)培美曲赛安慰剂P非鳞癌 (n=482)4.52.60.00001 腺癌 (n=329)4.72.60.00001大细胞癌 (n=20)3.52.10.109其他 (n=133)4.22.8 0.0002鳞癌 (n=181)2.82.60.039所有病人 4.32.60.00001Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: Suppl. Abs. 8011. 35JMEN研究结果：维持治疗非鳞癌获益更多CR+PR+SD*, % 培美曲塞安慰剂p非鳞癌 (n=482)57.732.70.001腺癌 (n=329)61.033.00.001大细胞癌 (n=20)45.533.30.670其他 (n=133)51.131.7 0.004鳞癌 (n=181)34.834.81.000所有病人 51.733.30.001* Clinical response (CR+PR+SD) was significantly improved with pemetrexed vs placebo in the intent-to-treat population (49% vs 29%, p 45mL/min的患者无需调整剂量，肌酐清除率45mL/min的患者不建议 使用培美曲塞培美曲塞二钠仅仅以0.9%氯化钠配制，培美曲塞二钠与钙、Ringer液不得混合使用 赛珍赛珍赛珍赛珍赛珍44补充叶酸和维生素B12的益处血液学毒性和重度腹泻等严重不良反应的增加与同型半胱氨酸浓度增高相关叶酸和维生素B12可降低同型半胱氨酸的浓度补充叶酸和维生素B12减少毒性疗效相当依从性更好45简易补充叶酸和维生素B12赛赛珍珍赛赛珍珍46推荐剂量调整方法血液学不良事件培美曲塞（单药）和顺铂的剂量调整建议ANC最低值500 mm3， 血小板计数最低值 50,000 mm3原剂量的75% （两种药物）血小板计数最低值 50,000 mm3 ，不论 ANC最低值如何原剂量的50% （两种药物）根据以往周期血细胞最低计数和最严重的非血液学毒性调整剂量47赛珍规格和剂量培美曲塞进口制剂单剂量为500mg，国产制剂为200mg一支，一般中国成年人标准体表面积为2左右，治疗所需培美曲塞剂量为800mg，进口制剂用量需支；国产用量需4支，不浪费；剂量调整灵活方便。48赛珍质量 2003年开始研制2006 SFDA批准生产建立了新合成工艺，并申请了专利 (专利申请号：200710113464.3) 发明名称：二谷氨酸酯衍生物及其在培美曲塞制备中的应用赛珍与力必泰制剂纯度对比研究赛珍 024月制剂稳定性考查研究49