EBV感染相关性疾病传染性单核细胞增生症(IM)X-连锁淋巴细胞增生症(XLP)病毒相关的噬血细胞综合征慢性活动性EBV感染(CAEBV)口腔毛状粘膜白斑病(OHL)恶性肿瘤 IM概述 一组多病因的临床综合征青春期最常见的感染之一典型表现：发热、咽峡炎、淋巴结病变及时、准确诊断并无想象的容易治疗多为支持性预后呈异质性 流行病学多散布于世界各地见于秋末冬初好发于儿童及青年，幼儿及35岁以上者少见,最小可在新生儿期发病男多于女通过口或飞沫传染潜伏期3050天临床特点1发热渗出性咽峡炎淋巴结肿大肝脾肿大血中淋巴细胞增多，并有异淋血清中出现嗜异凝集素 临床特点2发热：见于90%以上者。热型不定，可微热或高热至4041，一般在下午达峰（3839），热至40并不少见。发热持续510天渐退或骤退，多数在1014天退清。部分病例伴有相对性缓脉，亦可无发热者 临床特点3淋巴结肿大：是本病的特征，故称腺热病。全身淋巴结均可累及，以颈后三角区最常见，多为颈前及颈后淋巴环的双侧肿大，颌下、腋下、腹股沟偶可累及，直径约13cm，中等度硬，不粘连，无明显压痛，不化脓，两侧多不对称，纵隔及肠系膜淋巴结也可肿大。约3%表现为水牛颈。淋巴结肿大在病程的第2、3周最著，大多在热退后几星期内消失 临床特点4肝脾肿大：肝大的发生率约30%，轻度肝大，可伴有压痛及叩击痛，其中约510%的病人在第2周时出现黄疸，肝活检显示窦状隙有不同程度的淋巴细胞侵润。脾大见于5075%的病例，一般在肋下23cm，伴有疼痛，个别可发生脾破裂 。器官肿大一般在病程的第2周最明显，在以后的7-10天回缩。与疾病不成比例的肿大应注意除外肿瘤及代谢性疾病. 临床特点5皮肤、粘膜：约在病程的410天出现形态不一的皮疹，常见斑疹、淤点、猩红热样、水疱性荨麻疹及类似伤寒的斑丘疹。以PG/Amp治疗者更为常见（5090100%）。部分可呈出血性皮疹。约2560%的病人在发病的第2周，在软、硬腭交界处可有510个针尖大的淤点，称为腭疹，48h内转为褐色，45天后消失，此体征对IM 有很大诊断价值（？）。眶周水肿可见于1/3病例 临床特点6肺的表现,阵咳,非典型肺炎的X线表现中枢神经系统表现,脑炎,视神经炎,急性小脑运动失调心脏的表现,心包炎,心肌炎,其特点为严重的胸痛和典型心电图改变血液系统表现,偶见血小板减少,罕见溶贫,再生障碍性贫血其他;睾丸炎,关结炎,肾炎,胆囊水肿 小儿IM特点相对于成人及青少年，小儿特点-肝脾肿大更为常见-URI症状多-皮疹-血白细胞计数更高-异淋计数相对较少-中性粒减少更常见 实验室检查血液学异常,第一周白细胞减少或增多,第二周非典型淋巴细胞绝对数增多占10%以上嗜异白细胞抗体升高第一周末或第二周出现特异性EBV抗原的抗体的检测 异型淋巴细胞1直径20m，胞质深蓝 色；核偏离中央，有核仁，类似浆细胞 异型淋巴细胞2较小的异淋，见于IM 、风疹、药物、血清病、病毒型肝炎异型淋巴细胞3为大型淋巴样细胞，发病初期（W1）为B，极期（W3、4）为T 异淋的动态变化出现在疾病的早期，有报道最高值出现在病程3天内者占22.8%7天者45.6%14天者21.1%提示多数病儿在病程7d内异淋已升至最高值，发病15d后不易在外周血中查见异淋10%的特异性及敏感性分别为92.3%和74.6% EBV外异淋增多的情形CMV感染 弓形体病 急性病毒性肝炎 风疹 蔷薇疹（roseola）（类似于幼儿急疹） 流行性腮腺炎 药物反应 白血病 流行性出血热 水痘 病毒性肺炎特点：10%，通常5% 嗜异凝集抗体（HA）在EBV-Ab检测开展前即已应用,经济、快捷IM，高滴度乃EBV感染的众多产物之一w1出现率60-70%，3w 80%到3m，80-90%，部分人到12m仍存在主要出现在病程的5-15天（一般认为在病程的第2周可测出），可持续至recovery后6-12m6岁，阳性率27.8%,6岁，72.2% (1998,Styczynski J)阴性率：15-20%，4岁者达50% 可产生HA的疾病流行性腮腺炎风疹疟疾血清病淋巴瘤冷凝集素综合征 特点：低滴度 传单的体征发生率发生率范围淋巴结肿大9493100咽峡炎846991发热7663100脾肿大525063#肝肿大12614软腭发疹11513黄疸9410皮疹10015 IM的阴性体征-腹痛-水样泻-血尿/排尿困难-关节痛-鼻溢液/鼻充血-阵发性咳嗽/胸痛IM、IMS其它实验室检查可发生一过性免疫异常，包括-冷凝集试验阳性-RHF（+）混合性冷球蛋白血症ANA（+）抗平滑肌抗体（+）抗补体活性诊断标准1 (吕善根)症状与体征：发热、咽炎、淋肿、肝脾肿大等周围血中找到异常淋巴细胞，占白细胞总数的10%以上血清嗜异凝集试验：凝集效价大于1：56或经豚鼠肾吸附大于1：28以上三项中后2项可任具一项。 诊断标准2 （吴梓梁）-临床：在发热、淋巴结肿大、脾肿大的基础上，加以下任何一点：咽痛、 皮疹、肝损 -异淋：大于10% -嗜异凝集试验：阳性（大于1:56） -抗EB抗体阳性。 诊断标准2(continued)（1）在第1项的基础上，再加上2/3任何一项可临床诊断传单（2）第1项+EBV感染证据者（具有第4项和/或第3项豚鼠肾吸附试验亦阳性），确诊（3）具备第1、2项，EBV感染证据阴性者嗜异凝集试验（-）或（+）但加豚鼠肾吸附后（-）或EBV-Ab（-），诊为传单综合征。如4岁以下幼儿具备1、2两项，仍应诊断传单 诊断标准3(Evans)发热扁桃体炎淋巴结肿大(主要为后颈部有拇指大以上的淋巴结)肝功能异常血液学的特异所见，即淋巴细胞和单核细胞50%，异形淋巴细胞10%，异种血球凝集试验阳性(Paul-Bunnell反应在112倍以上或Monospot试验阳性)；其它表现可有肝脾肿大、皮疹、红细胞沉降率增快、EBV-VC抗体(胞浆抗体)1160等。 凡具有以上5项者，传单诊断便可成立。 诊断标准4（Lajo,1994)发热 37.5咽扁炎淋巴结病变 颈部者1cm，它处任何大小肝肿大 4岁，右锁骨中线肋缘下1.5cm;4岁，可触及脾肿大 任何年龄可触及至少具备3条外周血：淋巴细胞至少50%或5000个/mm3； 异淋10% (Pediatr Infect J, 1994;13:5660) EBV-IM特点-临床（三联征） 发热 咽痛 淋巴结肿大-血液学 50%的单个核细胞 10%的异淋-血清学 一过性的嗜异凝集抗体 永久出现的EB病毒抗体EBV感染时的血清EBV抗体感染Anti-VCA-IgGAnti-VCA-IgMAnti-EA(D)Anti-EBNA先前无感染-急性感染+/-近期感染+/-+/-+/-既往感染+-+ EBV血清抗体的评价抗体出现时间阳 性率持 续 时间评价膜壳抗体IgM型出现临症时10048w灵敏性、特异性高IgG型同上100终身滴度较高可终身存在，宜作流调EAAnti-D发病后34w达峰7036m与病情严重程度相关，在NPC患者中亦可测得Anti-R发病后2w数月低2m3y见于Burkitt淋巴瘤EB核抗体（EBNA）发病后34w100终身较迟出现，有助于HA（-）病例诊断补结抗体（CF/S）.中和抗体（S）.技术难度高EBV-IM的诊断嗜异白细胞凝集抗体特异性EBV抗原的抗体检测:衣壳抗原（CA）IgM荧光定量PCR检测外周血中EBV-DNA外周血中EBV-DNA检测普通PCR荧光定量PCR：荧光定量PCR检测 EBV-DNA（血清、血浆、全血、外周血单核细胞），急性期（病程10天内）敏感性和特异性100抗体亲合力检测机体在受到病原体入侵时首先产生低亲合力抗体，随感染的继续和进展，抗体亲合力升高。因此，低亲合力抗体的检出提示原发性急性感染。原发EBV感染，100的病人在第一个月内可检测到抗EB病毒CA-IgG低亲合力抗体EBV抗体四项VCA-IgGVCA-IgMEA-IgGNA-IgGVCA-IgG亲合力EBNA-IgG阴性VCA-IgG阳性VCA-IgG阴性未感染VCA-IgM阳性原发感染VCA-IgM阴性EAIgG强阳性原发感染（VCA-IgG低亲合力）、感染后复发、或感染晚期抗EBNA抗体降低（VCA-IgG高亲合力）EAIgG阴性感染后复发或感染晚期抗EBNA抗体降低（VCA-IgG高亲合力）EBNA-IgG阳性仅VCA-IgG阳性晚期感染VCA-IgG阳性和EA-IgG强阳性或VCA-IgA强阳性或VCA-IgM阳性感染后复发CMV-IMS特点第1例由Klemona、Kaariainer于1965年首报更多见于4岁以下者在颈部淋巴结病变的出现率上，EBV-IM83.2%,CMV-IMS75%肝脾肿大、上气道梗阻、皮疹在CMV-IMS更常见咽扁炎、咽痛在CMV-IMS者相对少见Plt低于7万、N低于500仅见于CMV-IMS传染性单核细胞增多综合征（IMS）输血后*心脏手术 输液及血液透析后35周药物过敏（PAS、INH、苯妥英钠、巴比妥 类、SMZ、皮质激素等）感染性疾病恶性病：淋巴瘤、白血病 IMS感染性病因1CMV 占全部MN的8%，占HA阴性MN的近50% 腮腺炎病毒 水痘-带状疱疹病毒 风疹病毒 麻疹病毒 非典型肺炎 病毒性肝炎 结核、假结核病 弓形虫 HIV IMS感染性病因2沙门氏菌链球菌疟原虫立克次体（斑疹伤寒）白喉杆菌布氏杆菌耶尔森菌 IM、IMS的鉴别 IM IMS1、病因 EBV随疾病而异随疾病而异2、年龄多儿童及青少年多儿童及青少年不定不定3、潜伏期多多515天天多多36周周4、发热有有有有5、咽峡炎有有可有可无可有可无6、淋巴结肿大有有可有可无可有可无7、肝脾肿大可有可无可有可无可有可无可有可无8、淋巴细胞增多增多增多可增或不增多可增或不增多9、异常淋巴细胞增多，常大于增多，常大于20%增多，常小于增多，常小于20%10、嗜异抗体（豚鼠肾吸附后）有有无无 对IM、IMS辅助检查的评价异淋：出现在疾病的早期，尤其在发病7d内，1530d后不易检出EBV-IgM阳性：在发病后3d2m，IM阳性率可达85%EBV-IgG1:160，提示新近感染，如出现EA anti-D,提示病情严重HA：一般在发病后w2阳性，病情恢复后迅速下降，体内持续时间25m，较晚出现者消失也较慢。广州医学院的报告：IM HA（+）64.3%,对照组45.2%，无统计学差异。 误诊病种URI化脓性扁桃体炎伤寒心肌炎白血病肺炎败血症淋巴瘤病脑超过90%的小儿发热及咽痛是由于病毒感染，有6种病毒性咽峡炎足以提示特异性病原-IM-疱疹性咽峡炎-手足口病-咽结合膜热-麻疹性链淋巴组织细胞增生综合征（XLP)又称Duncan氏病为性链隐性遗传性疾病临床表现为致死性传染性单核细胞增生症(75%)还可以表现为恶性淋巴瘤(25-30%),再障(17%),低丙种球蛋白血症(19%), 几个症状可互相交错。多死于暴发性肝功能衰竭、凝血功能异常之出血败血症及暴发性淋巴瘤样疾病X-连锁的淋巴组织增生综合征增生性反应 ( 75%) 致死性IM(50%) 恶性淋巴瘤(25%) 伴有噬血综合征 无增生反应(25%) 低丙种球蛋白血症 再生障碍性贫血 粒细胞缺乏,晚发性恶性变 病毒相关的噬血细胞综合征主要是疱疹病毒类： 1， 单纯疱疹病毒（HSV) 2, 水痘病毒（VZV) 3, 巨细胞胞涵体病毒（CMV) 4, EB病毒(EBV) 5, 人类疱疹病毒（HHV) 其它病毒：细小病毒B19， 呼吸道合胞病毒，肠道病毒：柯萨基、埃可病毒、轮状病毒， 肝炎病毒等。病毒(EBV)引起的血液学改变的机理EBV 经口侵入 血液 淋巴结肝脾增生 慢性 非增殖状态 感染T淋巴细胞、B淋巴细胞 免疫低下 恶化 母细胞化 抗体产生 淋巴瘤 异型淋巴细胞 病毒引起的血液病与免疫的关系病毒引起的血液病与免疫的关系病毒感染的宿主细胞多为淋巴、组织细胞，易造成免疫损伤（EB病毒感染后B淋巴细胞水平持续下降、NK活性）病毒感染后淋巴、组织细胞系统增生病毒感染引起的Ts升高 ，细胞因子的释放可引起骨髓造血的异常、白细胞减少。免疫紊乱或缺陷可增加病毒感染的机会。病毒相关性嗜血细胞增生综合征q常见病毒 :EBV,HPV,CMV,细小病毒,腺病毒,麻疹病毒等.q特征是发热 1周、肝脾肿、淋巴结大，少数伴皮疹，黄疸，浮肿，临床过程较凶险q全血细胞减少、骨髓中噬血网状细胞增多但无恶性表现（噬血细胞3%）q其它实验室检查：高甘油三酯血症(2.0mmol/L），低纤维蛋白血症(1.5g/）， 凝血酶原时间延长，LDH升高q抗病毒治疗有效 实验室检查实验室检查血象：血红蛋白、血小板 、白细胞（至少两系下降）肝功：GPT、GOT、白蛋白、胆红素、纤维蛋白原、凝血酶原时间延长脂代谢紊乱：甘油三酯，极低密度及低密度酯蛋白均，高密度酯蛋白，胆固醇脑水检查：淋巴细胞（5-50x106/L)，蛋白，可见单核细胞，偶见噬血细胞胸片：中度间质改变 实验室检查实验室检查骨髓检查：可见噬血细胞，其特殊类型：马尾状、蝌蚪状头颅 CT、MRI检查：表现炎症、出血、脱髓鞘、脑水肿、脑萎缩等 免疫功能：T细胞功能，NK细胞功能表现炎症、出血、头颅 CT、MRI检查：细胞因子（IL-1, IL-2, IL-6, IFN-, 肿瘤坏死因子等）HLH最典型的临床表现最典型的临床表现发热、肝脾肿大、血细胞减少高甘油三脂血症、低纤维蛋白血症、凝血功能障碍肝功异常、铁蛋白升高脑脊液蛋白升高、轻度细胞数增加其他：淋巴结病、皮疹、黄疸、水肿HLH最典型的临床表现最典型的临床表现病理：广泛的淋巴细胞和成熟巨噬细胞浸润，有时可见噬血细胞。肝脏有慢性持续性肝炎表现。噬血细胞见于：肿大的肝脏、脾脏、淋巴结、骨髓、脑脊液。其他实验室检查：NK细胞活性减低，血清、脑脊液中细胞因子增加：SIL-2R（sCD25）HLH-2004 诊断标准诊断标准B）新诊断标准 * NK细胞活性减低或缺乏（以当地实验室参考值为准） * 铁蛋白500mg/L * 可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/mlHLH-2004 诊断标准第一 有分子诊断的原发HLH，无须再符合其他诊断标准第二 增加的其他诊断标准 A NK细胞活性减低或缺乏 B 转铁蛋白500mg/LC 可溶性CD25（即可溶性IL-2受体）2400U/ml和其他疾病（败血症、粒单细胞白血病、LCH等）比较： CD25特异性为1.0，敏感性为0.93， CD95 配体 （500pg/ml）特异性为1.0，敏感性为0.72。 HLH的分子诊断的分子诊断2003年，又发现了位于17q25的hMunc13-4也可导致FHLhMunc13-4在细胞溶解性颗粒形成中很关键VAHS VAHS 预后差的相关因素预后差的相关因素发病年龄小病情进展快伴中枢神经系统症状铁蛋白500T细胞活性升高慢性活动性EBV(CAEBV)继EBV初感染或初感染症状一旦消失后3个月又复发高热,淋巴结肿大,症状持续6个月一上或反复者伴有以下并发表现 慢性活动性EBV(CAEBV)间质性肺炎慢性肝炎,脾肿大脑膜脑炎EBV阳性淋巴瘤唾液腺肿大,葡萄膜炎骨髓抑止的全血细胞减少CAEBV诊断标准(临床表现)（EB初感染时间不明的病例）持续性或反复发热,皮疹淋巴结肿大或肝脾大慢性肝炎,间质性肺炎全血细胞减少或VAHS蚊虫叮咬过敏CAEBV诊断标准(EBV实验)（）VCA-Ig大于或等于:640 EA-IgG大于或等于1:160 VCA-IgA大于或等于1:20（）病变组织或末梢淋巴细胞存在EB病毒 DNA1-5项中有两项以上症状持续个月以上或反复发病数次，且符合和即可诊断CAEBV的诊断标准继EB病毒出感染后的病例项中有两项以上症状持续个月以上且符合即可诊断治疗原则治疗原则IM给予抗病毒治疗，更昔洛韦其他慢性活动性EBV除了更昔洛韦，应给予免疫调节剂VAHS主要目地：抑制淋巴细胞及巨噬细胞的活化 治疗原发病 ：抗病毒、抗菌、免疫治疗（ATG, CSA, IVIG?) 化疗：VP16+激素