精选ppt1氨基的保氨基的保护与脱保与脱保护精选ppt2内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt3内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt4若需要保若需要保护： 1）选择最容易最容易上和脱的保上和脱的保护基。基。 2）用）用相同相同的保的保护基来保基来保护不同不同的官能的官能团 3) 选择性去除保性去除保护基基时，要采用，要采用不同种不同种类的保的保护基。基。要要对所所有有的的反反应官官能能团作作出出评估估，确确定定哪哪些些在在所所设定定的的反反应条条件件下下是是不不稳定定并并需需要要加加以以保保护的的，选择能能和和反反应条条件件相相匹匹配配的的氨氨基基保保护基。基。还要从要从电子和立体的因素去考子和立体的因素去考虑对保保护的的生成生成和和去除去除速率的速率的选择性性如如果果难以以找找到到合合适适的的保保护基基，要要么么适适当当调整整反反应路路线使使官官能能团不不再再需需要要保保护或或使使原原来来在在反反应中中会会起起反反应的的保保护基基成成为稳定定的的；要要么么重重新新设计路路线，看看是是否否有有可可能能应用用前前体体官官能能团（如如硝硝基基等等）；或或者者设计出新的不需要保出新的不需要保护基的合成路基的合成路线。选择一个氨基保护基时，必须仔仔细考考虑到所有的反应物，反应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。氨基保氨基保护基的基的选择策略策略精选ppt5内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt6常常见氨基保氨基保护基基l烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 苄氧氧羰基基(Cbz) 、叔丁氧叔丁氧羰基基(Boc) 、笏甲氧笏甲氧羰基基(Fmoc) 、烯丙氧丙氧羰基基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧氧羰基基 l酰基基类氨基保氨基保护基基 邻苯二甲苯二甲酰基基(Pht) 、对甲苯磺甲苯磺酰基基(Tos) 、三氟乙、三氟乙酰基基(Tfa）邻（对）硝硝基苯磺基苯磺酰基基(Ns)l烷基基类氨基保氨基保护基基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基二甲氧基苄基基(DMB) 对甲氧基甲氧基苄基基(PMB) 、苄基基(Bn)精选ppt7u用用Cbz-Cl与与游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的碱碱性性条条件件下下可可以以很很容容易易同同Cbz-Cl反反应得到得到N-苄氧氧羰基氨基化合物。基氨基化合物。u氨氨基基酸酸酯同同Cbz-Cl的的反反应则是是在在有有机机溶溶剂中中进行行，并并用用碳碳酸酸氢盐或或三三乙乙胺胺来来中中和反和反应所所产生的生的HCl。u此此外外，Cbz-ONB（4-O2NC6H4OCOOBn）等等苄氧氧羰基基活活化化酯也也可可用用来来作作为苄氧氧羰基基的的导入入试剂，该试剂使使伯伯胺胺比比仲仲胺胺易易被被保保护;苯苯胺胺由由于于亲核核性性不不足足，与与该试剂不反不反应苄氧氧羰基（基（Cbz）精选ppt8苄氧氧羰基的引入示例基的引入示例精选ppt9u催化催化氢解解u酸解裂解酸解裂解 (HBr, TMSI)uNa/NH3（液）（液）还原原实验室室常常用用简洁的的方方法法是是催催化化氢解解(用用H2或或其其它它供供氢体体,一一般般常常温温常常压氢化化即即可可); 当当分分子子中中存存在在对催催化化氢解解敏敏感感(有有苄醚,氯溴溴碘碘等等)或或钝化化催催化化剂的的基基团(硫硫醚等等)时，我，我们就需要采用化学方法如酸解裂解就需要采用化学方法如酸解裂解HBr或或Na/NH3（液）（液）还原等。原等。 苄氧氧羰基的脱去主要有以下几种方法基的脱去主要有以下几种方法苄氧氧羰基的脱去基的脱去精选ppt10苄氧氧羰基用基用强酸或酸或Lewis酸脱除酸脱除时,会会产生生苄基的碳正离子基的碳正离子,若分子中有若分子中有捕捉碳正离捕捉碳正离子的基子的基团时,将得到相将得到相应的副的副产物。物。苄氧氧羰基的酸性脱除注意点基的酸性脱除注意点精选ppt11苄氧氧羰基的脱去示例（一）基的脱去示例（一）精选ppt12苄氧氧羰基的脱去示例（二）基的脱去示例（二）精选ppt13精选ppt14叔丁氧叔丁氧羰基（基（Boc）是多）是多肽合成中广合成中广为采用的氨基保采用的氨基保护基，具有以下的基，具有以下的优点：点：uBoc-氨氨基基酸酸除除个个别外外都都能能得得到到结晶晶；易易于于酸酸解解除除去去，但但又又具具有有一一定定的的稳定定性性; Boc-氨基酸能氨基酸能较长期的保存而不分解期的保存而不分解。u酸解酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解生的是叔丁基阳离子再分解为异丁异丁烯，它一般，它一般不会不会带来副反来副反应。u对碱碱水水解解、肼解解和和许多多亲核核试剂稳定定；Boc对催催化化氢解解稳定定，但但比比Cbz对酸酸要要敏敏感感得得多多。当当Boc和和Cbz同同时存存在在时，可可以以用用催催化化氢解解脱脱去去Cbz，Boc保保持持不不变，或用酸解脱去，或用酸解脱去Boc而而Cbz不受影响，因而两者能很好地搭配使用。不受影响，因而两者能很好地搭配使用。叔丁氧叔丁氧羰基基（Boc）精选ppt15叔丁氧叔丁氧羰基（基（Boc）的引入）的引入u游游离离氨氨基基在在用用NaOH 或或NaHCO3 控控制制的的碱碱性性条条件件下下用用二二氧氧六六环和和水水的的混混合合溶溶剂中中很很容容易易与与Boc2O反反应得得到到Boc保保护的的胺胺。这是是引引入入Boc常常用用方方法法之之一一，它它的的优点是副点是副产物无干物无干扰,并容易除去。并容易除去。u有有时对一一些些亲核核性性较大大的的胺胺，一一般般可可在在甲甲醇醇中中和和Boc酸酸酐直直接接反反应即即可可，无无须其他的碱，其其他的碱，其处理也方便。理也方便。u对水水较为敏敏感感的的氨氨基基衍衍生生物物，采采用用Boc2O/TEA/THF or DMF 在在40-50下下进行行较好。好。精选ppt16叔丁氧叔丁氧羰基的引入示例基的引入示例精选ppt17叔丁氧叔丁氧羰基的脱去基的脱去uBoc比比Cbz对酸酸敏敏感感，酸酸解解产物物为异异丁丁烯和和CO2。在在液液相相肽的的合合成成中中，Boc的脱除一般可用的脱除一般可用TFA或或20-30%TFA（TFA:CH2Cl2 = 1:10,v/v）。）。u由由于于TFA会会带来来一一些些副副反反应（如如产生生的的胺胺基基上上酰化化成成为相相应的的三三氟氟乙乙酰胺胺等等），因因此此多多采采用用1-2M HCl/有有机机溶溶剂。一一般般而而言言，用用HCl/二二氧氧六六环比比较多多见。uHCl/EtOAc的的组合合使使TBS和和TBDPS酯以以及及叔叔丁丁酯和和非非酚酚类酯在在Boc脱脱除除时不不被被断断裂裂。当当同同时脱脱除除分分子子中中有有叔叔丁丁酯基基(可可根根据据不不同同的的酸酸性性选择性性脱脱Boc)或或分分子子中中有有游游离离羧酸酸基基，千千万万记住住不不能能用用HCl/MeOH,其其可可将将羧酸酸变为甲甲酯。在在Boc脱脱去去过程程中中TBDPS和和TBS基基相相对是是稳定定的的（在在TBS存存在，用稀一些的在，用稀一些的10 TFA）精选ppt18u在中性的无水条件下在中性的无水条件下Me3SiI在在CHCl3或或CH3CN中中除了能脱除除了能脱除Boc外，也能断裂外，也能断裂氨基甲酸氨基甲酸酯、酯、醚和和缩酮。通。通过控制条件可以得到一定的控制条件可以得到一定的选择性。性。uAcCl，甲醇体系，甲醇体系，通通过这一体系一体系产生无水生无水HCl，用于一些怕水的官能，用于一些怕水的官能团。铵盐会沉淀下来，会沉淀下来，过滤即可。即可。u高温脱除（高温脱除（185）。）。u用高用高氯酸酸镁或在在反或在在反应体系中加入体系中加入2 eq. TFA，可以断裂一个，可以断裂一个Boc，留下留下单取代取代伯胺伯胺.uCAN,CH3CN，产率大于率大于90%。u中性条件中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的的组合或合或ZnBr2/CH2Cl2也可也可对Boc很好的脱除。很好的脱除。伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以可以选择性的脱除仲胺上的性的脱除仲胺上的Boc。叔丁氧叔丁氧羰基的脱去基的脱去精选ppt19叔丁氧叔丁氧羰基的脱去示例基的脱去示例精选ppt20叔丁氧叔丁氧羰基的脱去示例基的脱去示例精选ppt21精选ppt22笏甲氧笏甲氧羰基基(Fmoc)uFmoc主主要要的的优点点是是它它对酸酸极极其其稳定定，在在它它的的存存在在下下，Boc和和苄基基可可去保去保护。uFmoc的的其其他他优点点是是它它较易易由由简单的的胺胺不不通通过水水解解来来去去保保护，被被保保护的胺以游离碱的胺以游离碱释出。出。u一一般般而而言言Fmoc对氢化化稳定定，但但某某些些情情况况下下，它它可可用用H2/Pd-C在在AcOH和和MeOH中脱去。中脱去。uFmoc保保护基可与酸脱去的保基可与酸脱去的保护基搭配而用于液相和固相的基搭配而用于液相和固相的肽合成合成。 特点特点: :精选ppt23笏甲氧笏甲氧羰基的引入基的引入精选ppt24Fmoc同同前前面面提提到到的的Cbz和和Boc不不同同，它它对酸酸稳定定，较易易通通过简单的的胺（而不是水解）脱保胺（而不是水解）脱保护，被保，被保护的胺以游离碱的胺以游离碱释出。出。Fmoc-ValOH在在DMF中用不同的胺碱去保中用不同的胺碱去保护的快慢有的快慢有较大的差异大的差异，笏甲氧笏甲氧羰基的脱去基的脱去精选ppt25uFmoc去去保保护：浓氨氨水水、二二氧氧六六环/4M NaOH(30:9:1)以以及及用用哌啶、乙乙醇醇胺胺、环己己胺胺、吗啡啉啡啉、吡咯吡咯烷酮、DBU等胺等胺类的的50%CH2Cl2的溶液脱去。的溶液脱去。u Bu4N+F-/DMF在室温的脱去效果也很好。在室温的脱去效果也很好。u 叔胺（如三乙胺）叔胺（如三乙胺）的脱去效果的脱去效果较差，具有空差，具有空间位阻的胺其脱除效果最差。位阻的胺其脱除效果最差。u常常规合成液相反合成液相反应不不经常性使用常性使用该保保护基的原因：基的原因：对碱碱过于敏感；反于敏感；反应的副的副产物。物。笏甲氧笏甲氧羰基的脱去基的脱去精选ppt26笏甲氧笏甲氧羰基的脱去示例基的脱去示例精选ppt27精选ppt28烯丙氧丙氧羰基基(Alloc)特点特点: :同前面提到的同前面提到的Cbz、Boc和和Fmoc不同，它不同，它对酸、碱等都很酸、碱等都很稳定定，在它，在它的存在下，的存在下，Cbz、Boc和和Fmoc等可等可选择性去保性去保护，而它的脱去，而它的脱去则通常通常在在Pd(0)的存在下的存在下进行。行。Alloc-Cl在有机溶在有机溶剂/Na2CO3、NaHCO3溶液或吡溶液或吡啶中同氨基化合物反中同氨基化合物反应则可得到可得到Alloc保保护的氨基衍生物的氨基衍生物。 烯丙氧丙氧羰基的引入基的引入 :精选ppt29烯丙氧丙氧羰基的引入示例基的引入示例精选ppt30 烯丙氧丙氧羰基的脱去基的脱去uAlloc保保护基基对酸酸、碱碱等等都都有有较强的的稳定定性性，它它们通通常常只只用用Pd(0)，如如Pd(PPh3)4或或Pd(PPh3)2Cl2存在的条件去保存在的条件去保护。u在在异异戊戊烯酯或或肉肉桂桂酸酸酯存存在在下下，可可用用Pd(OAc)2/TPPT /CH3CN/Et3N/H2O去去保保护，但但随随时间的的增增加加，这些些酯也也会会反反应，并并且且氨氨基基甲甲酸酸异异戊戊烯酯和和烯丙丙基基碳酸碳酸酯同同样被断裂。被断裂。u当当加加入入Boc2O、AcCl、TsCl、或或丁丁二二酸酸酐时，Pd(PPh3)2Cl2/ Bu3SnH可可将将Alloc基基 转 变 为 其其 它它 的的 胺胺 衍衍 生生 物物 。 另另 外外 ， Alloc也也 可可 在在 Pd(PPh3)4和和HCOOH/TEA或或AcOH/NMO催化脱去。催化脱去。 精选ppt31烯丙氧丙氧羰基的脱去示例基的脱去示例精选ppt32三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基基 (Teoc)三三甲甲基基硅硅乙乙氧氧羰基基(Teoc)同同前前面面提提到到的的Cbz、Boc, Fmoc 和和Alloc不不同同，它它对酸酸、大大部部分分碱碱，及及贵金金属属催催化化等等都都很很稳定定，在在它它的的存存在在下下，Cbz、Boc，Fmoc和和Alloc等等可可选择性性去去保保护，而而它它的的脱脱去去则通通常常在在氟氟负离离子子进行行。如如TBAF、TEAF和和HF等等。一般情况下，一般情况下，Teoc-Cl、Teoc-OSu或或Teoc-OBt在在有机溶有机溶剂，碱，碱的存在下同氨基的存在下同氨基化合物反化合物反应则可得到可得到Teoc保保护的氨基衍生物的氨基衍生物 三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的引入基的引入精选ppt33三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的引入示例基的引入示例通过在THF中用用Teoc-Cl来来断裂断裂N-Bn（甲基乙基亦可）精选ppt34三甲基硅乙氧三甲基硅乙氧羰基的脱去基的脱去三三甲甲基基硅硅乙乙氧氧羰基基(Teoc)脱脱除除主主要要通通过TBAF(四四丁丁基基氟氟化化胺胺)，TEAF (四四乙乙基基氟氟化化胺胺)或或TMAF(四四甲甲基基氟氟化化胺胺)来来脱脱除除，在在脱脱除除过程程中中，TBAF将将产生生四四丁丁基基胺胺盐的的副副产物物，常常常常不不易易除除去去，而而且且它它的的质谱丰丰度度高高，此此时可用可用TMAF或或TEAF来代替。来代替。也也可可以以用用三三氟氟醋醋酸酸室室温温下下除除去去，但但该条条件件下下Boc也也会会脱脱去去。Boc基基可可在在Teoc基存在下用基存在下用TsOH脱去。脱去。 精选ppt35甲甲(或乙或乙)氧氧羰基的引入基的引入甲甲（或或乙乙）氧氧羰基基同同前前面面提提到到的的各各种种烷氧氧羰基基不不同同，它它对一一般般的的酸酸、碱碱和和氢解解等等都很都很稳定定，在它的存在下，在它的存在下，Cbz、Boc和和苄基等可基等可选择性去保性去保护。同同Cbz、Fmoc 和和Alloc的的引引入入方方法法类似似，用用甲甲（或或乙乙）氧氧羰酰氯在在有有机机溶溶剂/Na2CO3、NaHCO3或或有有机机碱碱同同氨氨基基化化合合物物反反应则可可得得到到甲甲（或或乙乙）氧氧羰基基保保护的氨基衍生物。的氨基衍生物。甲（或乙）氧甲（或乙）氧羰基的引入一般方法基的引入一般方法: :精选ppt36甲甲(或乙或乙)氧氧羰基的引入示例基的引入示例精选ppt37甲甲(或乙或乙)氧氧羰基的脱去基的脱去因因为甲（或乙）氧甲（或乙）氧羰基基较强的的稳定性，它定性，它们通常只用通常只用较剧烈的条件去保烈的条件去保护，如，如HBr/HOAc处理、理、KOH/MeOH、6 N HCl 和和TMSI等。等。 精选ppt38内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt39邻苯二甲苯二甲酰基（基（Pht）特点特点: :u同同一一般般的的酰基基氨氨基基酸酸比比较，Pht-氨氨基基酸酸在在接接肽时不不易易消消旋旋，但但它它对碱碱不不稳定定，在在碱碱皂皂化化的的条条件件下下发生生邻苯苯二二甲甲酰亚胺胺环的的开开环生生成成邻羧基基苯苯甲甲酰基基衍衍生物。生物。u当当选用用Pht作作氨氨基基保保护基基时，肽链的的羧基基末末端端则不不能能用用甲甲酯（或或乙乙酯）保保护，而只能用，而只能用苄酯或叔丁或叔丁酯保保护，以避免将来用皂化去，以避免将来用皂化去酯的步的步骤。uPht对催催化化氢解解、HBr/HOAc处理理以以及及Na/NH3（液液）还原原（后后处理理的的碱碱性性条件需要避免）等均条件需要避免）等均稳定，但很容易用定，但很容易用肼处理脱去。理脱去。u其特性只用于其特性只用于伯胺伯胺保保护。精选ppt40邻苯二甲苯二甲酰基的引入基的引入最最先先导入入PhtPht基基的的方方法法是是将将邻苯苯二二甲甲酸酸酐同同氨氨基基酸酸在在145-150145-150进行行熔熔融融反反应，但但会会引引起起一一些些氨氨基基酸酸部部分分消消旋旋作作用用，因因而而后后来来又又进行行了了一一些些改改进，如如邻苯苯二二甲甲酸酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下下反反应。而而最最温温和和的的方方法法（见下下式式）是是N-N-乙乙氧氧羰基基邻苯苯二二甲甲酰亚胺胺与与氨氨基基酸酸在在NaNa2 2COCO3 3水水溶溶液液中中于于2525反反应10-1510-15分分钟，就就可可以以得得到到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍生物，并且可氨基衍生物，并且可在仲胺的存在在仲胺的存在时选择性地保性地保护伯胺。伯胺。精选ppt41邻苯二甲苯二甲酰基的引入示例基的引入示例精选ppt42邻苯二甲苯二甲酰基的脱去基的脱去uPht-氨氨基基衍衍生生物物很很容容易易用用肼处理理脱脱去去。一一般般用用水水合合肼的的醇醇溶溶液液回回流流2 小小时或或用用肼的的水水或或醇醇溶溶液液室室温温放放置置1-2 天天都都可可完完全全脱脱去去Pht保保护基基。在在此条件下此条件下Cbz、Boc、甲、甲酰基、基、Trt、Tos等均可不受影响。等均可不受影响。u在在肼效效果果差差的的情情况况下下，用用NaBH4/i-PrOH-H2O(6:1)和和AcOH在在80反反应5-8小小时是很有效的是很有效的(见下式下式)。u另外，另外，浓HCl回流也容易脱去回流也容易脱去Pht保保护基。基。精选ppt43邻苯二甲苯二甲酰基的脱去示例基的脱去示例精选ppt44精选ppt45对甲苯磺甲苯磺酰基基特点：特点：u对甲苯磺甲苯磺酰胺是胺是最最稳定的定的氨基保氨基保护基之一基之一u对碱性水解碱性水解和和催化催化还原原稳定。定。u碱性碱性较弱的胺如吡咯和弱的胺如吡咯和吲哚形成的形成的对甲苯磺甲苯磺酰胺比碱性更胺比碱性更强的的烷基胺所形成基胺所形成的的对甲苯磺甲苯磺酰胺更易去保胺更易去保护，可以通，可以通过碱性水解去保碱性水解去保护，而后者通，而后者通过碱性水解碱性水解去保去保护是不可能的。是不可能的。u同同时Tos的的酰胺或氨基甲酸胺或氨基甲酸酯更容易形成更容易形成结晶晶。对甲苯磺甲苯磺酰基的引入基的引入对甲苯磺甲苯磺酰氯在在NaOH、NaHCO3或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯或其他有机碱存在下同氨基酸、吡咯和和吲哚等反等反应很容易得到良好很容易得到良好产率的率的Tos-衍生物衍生物精选ppt46对甲苯磺甲苯磺酰基的脱去基的脱去Tos基基非非常常稳定定，它它经得得起起一一般般酸酸解解(TFA和和HCl等等）、皂皂化化、催催化化氢解解等等多多种种条条件件。常常用用萘钠、Na/NH3(液液)和和 Li/NH3(液液)处理理脱脱去去。HBr/苯苯酚酚和和Mg/MeOH 也也是是比比较好好的的去去保保护方方法法。值得得注注意意的的是是，Na/NH3(液液)的的操操作作比比较麻麻烦，并并且且会会引引起起一一些些肽键的的断断裂裂和和肽链的的破破坏坏。另另外外，有有时HF/MeCN回回流流也也能能脱脱去去Tos基。基。 精选ppt47精选ppt48邻(对)硝基磺硝基磺酰基基(Ns)的引入的引入u邻(对)硝硝基基甲甲苯苯磺磺酰基基(Ns)作作为氨氨基基的的保保护基基也也很很常常见，其其主主要要优点点是是易易于于引引入，并且脱除条件温和入，并且脱除条件温和。u2-或或4-硝硝基基苯苯磺磺酰氯反反应很很容容易易实现(Et3N，CH2Cl2，25)，生生成成的的磺磺酰胺胺在在强酸酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或或强碱碱（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）环境中都相当境中都相当稳定定。 精选ppt49邻(对)甲苯磺甲苯磺酰基基(Ns)的脱除的脱除uNs的的脱脱去去也也相相当当温温和和，可可以以用用（PhSH，K2CO3，DMF，23）或或（HSCH2COOH，LiOH，DMF，23），），进而生成胺基化合物。而生成胺基化合物。u第第二二种种条条件件更更利利于于操操作作，因因为生生成成的的副副产物物（O2NC6H4SCH2COOH）在碱性条件下可以用水洗除去。在碱性条件下可以用水洗除去。 精选ppt50三氟乙三氟乙酰基（基（Tfa）三三氟氟乙乙酰基基（Tfa）可可用用三三氟氟醋醋酐导入入，在在稀稀碱碱液液中中很很容容易易脱脱去去。由由于于N-Tfa-氨氨基酸在接基酸在接肽时易于消旋易于消旋，也是采用此保，也是采用此保护基基时应该注意的地方。注意的地方。简单酰胺胺对水解的水解的稳定性：苯定性：苯酰胺胺 乙乙酰胺胺 甲甲酰胺胺卤乙乙酰衍生物衍生物对水解水解稳定性：乙定性：乙酰基基 氯乙乙酰基基 二二氯乙乙酰基基 三三氯乙乙酰基基 三氟乙三氟乙酰基基精选ppt51三氟乙三氟乙酰基的引入基的引入一一般般而而言言，CF3COOEt/Et3N/MeOH是是较好好的的方方法法，可可在在仲仲胺胺存存在在下下，选择性性地地保保护伯伯胺胺。在在TFAA/18-Crown-6/Et3N中中，伯伯胺胺与与18-Crown-6形形成成络合合物物，可可选择性性地地酰化化仲仲胺胺。而而在在仲仲胺胺存存在在下下，CF3COO-邻苯苯二甲二甲酰亚胺也可胺也可选择性地将性地将TFA基基团引入到伯胺。引入到伯胺。精选ppt52三氟乙三氟乙酰基的脱去基的脱去三三氟氟乙乙酰胺胺也也是是较易易去去保保护地地酰胺胺之之一一。Tfa基基可可以以在在水水或或乙乙醇醇水水溶溶液液中中用用0.1-0.2 N NaOH处理理或或者者用用1 M 哌啶溶溶液液处理理很很容容易易地地脱脱去去。在在K2CO3或或Na2CO3/MeOH/H2O条条件件下下，Tfa可可在在甲甲基基酯存存在在下下于于室室温温去去保保护。也也可可在在NH3/MeOH，HCl/MeOH或或通通过相相转移移水水解解(KOH/Et3Bn+Br-/H2O/CH2Cl2或乙或乙醚)脱去。脱去。精选ppt53精选ppt54内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt55三苯甲基（三苯甲基（Trt）三三苯苯甲甲基基（Trt）是是50年年代代开开始始用用于于多多肽合合成成的的，也也被被用用于于保保护各各种种氨氨基基，如如氨氨基基酸酸、青青霉霉素素、头孢霉霉素素等等。N-Trt-氨氨基基酸酸的的酯不不能能发生生水水解解，需需要要较强的的去去保保护条条件件，-质子子同同样不不易易被被脱脱去去，这意意味味着着，在在分分子子中中其其他他地地方方的的酯可以可以选择性的水解。性的水解。精选ppt56三苯甲基的引入三苯甲基的引入 因因Trt立立体体位位阻阻很很大大 ，一一般般Trt-氨氨基基酸酸酯难以以皂皂化化（除除甘甘氨氨酸酸酯外外），强烈烈条条件件（如如高高温温）易易引引起起消消旋旋。Trt引引入入常常用用（吡吡咯咯、吡吡唑和和咪咪唑等可用等可用类似反似反应）：）：Trt-Cl/Me3SiCl/Et3N和和Trt-Cl/TMSCl/Et3N。精选ppt57三苯甲基的脱去三苯甲基的脱去uTrt容容易易用用酸酸脱脱去去，如如用用HOAc或或50%（或或75%）HOAc的的水水溶溶液液在在30或或回回流流数数分分钟顺利利除除去去。这时N-Boc和和O-But可可以以稳定定不不动。其其他他如如HCl/MeOH、HCl/CHCl3、HBr/HOAc和和TFA都能很方便的脱去都能很方便的脱去Trt。uTrt也也能能被被催催化化氢解解脱脱去去，但但脱脱去去速速度度比比O-Bn和和N-Cbz要要慢慢得得多多。根根据据所所用用试剂和和脱脱去去方方法法得得不不同同，Trt被被分分解解所所形形成成的的产物物也也不不同同（见下下式）式）uTrt对酸酸的的敏敏感感程程度度还随随所所用用的的酸酸的的不不同同而而异异，例例如如Trt对醋醋酸酸比比较敏敏感感，在在80%的的醋醋酸酸中中，Trt的的脱脱除除速速度度大大约比比Boc快快21,000倍倍，因因而而可可以以在在Boc存存在在下下选择性性地地脱脱去去Trt,如如用用0.1M HBr/HOAc为试剂，Trt脱脱去去速速度反而慢于度反而慢于Boc。精选ppt58三苯甲基的脱去示例三苯甲基的脱去示例精选ppt59精选ppt602,4-二甲氧基二甲氧基苄基基(DMB)2,4-二二甲甲氧氧基基苄基基（DMB）是是较稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一, 对催催化化氢解解较Cbz、PMB和和Bn稳定定，故故用用H2/8%Pd-C/EtOH处理理，则可可除除去去Bn，而而保保留留N-DMB。同同样，用用Pd(PPh3)4/HOAc/THF处理理，则可可保保留留N-DMB, 而而除除去去Alloc。酰胺胺的的苄基基，常常规加加氢方方法法不不易易脱脱除除，但但DMB和和PMB容容易易脱脱除除。在在设计合成路合成路线时，2,4-二甲氧基二甲氧基苄胺常被用胺常被用为氨的氨的等价物等价物加以使用。加以使用。2,4-二甲氧基二甲氧基苄基的引入基的引入2,4-二二甲甲氧氧基基苄基基（DMB）一一般般由由ArCHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原原胺胺化化类引入。或引入。或2,4-二甲氧基二甲氧基苄胺作胺作为氨基的等价体引入氨基的等价体引入。精选ppt612,4-二甲氧基二甲氧基苄基的脱去基的脱去DMB容容易易用用酸酸脱脱去去，如如用用TFA, TosOH或或HCl的的有有机机溶溶液液在在0或或室室温温即即可可顺利利 除除 去去 。 采采 用用 TFA/i-Pr3SiH/CH2Cl2时 ,N-Fmoc可可 以以 稳 定定 不不 动 。 其其 他他 如如DDQ/CH2Cl2也能很方便的脱去也能很方便的脱去DMB，而，而叔丁叔丁酯和和N-Boc可以不受影响。可以不受影响。 精选ppt62对甲氧基甲氧基苄（PMB）对甲甲氧氧基基苄基基（PMB）是是也也最最稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一。它它对大大多多数数反反应都都是是稳定定的的，在在Bn存存在在下下，可可用用CAN或或DDQ氧氧化化选择脱脱PMB；同同样，在在Boc和和叔叔丁丁酯存存在在下下，可可用用CAN氧氧化化选择脱脱PMB；也也可可用用H2/Pd(OH)2去去掉掉Bn，而而保保留留PMB。PMB一一般般采采用用MeOC6H4CH2Br或或MeOC6H4CH2Cl和和碱碱（K2CO3、i-Pr2NEt、NaH和和DBU等等）在在有有机机溶溶剂(如如DMF、二二氯甲甲烷和和乙乙腈等等)中中反反应来来引引入入，或或MeOC6H4CHO/NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化等。原胺化等。精选ppt63对甲氧基甲氧基苄基的引入示例基的引入示例精选ppt64对甲氧基甲氧基苄基的脱去基的脱去对甲氧基甲氧基苄基（基（PMB）的脱去）的脱去较多，除了常多，除了常规的催化的催化氢解外，解外，CAN、 DDQ或或SmI2氧化去保氧化去保护和在和在TFA中加中加热脱去也脱去也经常常应用。用。精选ppt65苄 基（基（Bn）苄基基（Bn）是是也也最最稳定定的的氨氨基基保保护基基之之一一，同同PMB一一样，对大大多多数数反反应都都是是稳定定的的，但但比比PMB更更加加稳定定，因因而而也也更更难脱脱除除。酰胺胺的的苄基基，常常规加加氢方法不易脱除，可以通方法不易脱除，可以通过Na/NH3脱除。脱除。一一般般和和PMB 一一样也也采采用用C6H4CH2Br或或C6H4CH2Cl和和K2CO3、DIPEA、NaH、Et3N 和和n-BuLi在在有有机机溶溶剂(如如DMF、二二氯甲甲烷和和乙乙腈等等)中中反反应来引入，或来引入，或C6H4CHO/ NaBH4、NaBH3CN或或NaBH(OAc)3还原胺化。原胺化。精选ppt66苄基的引入示例基的引入示例精选ppt67苄基的脱去基的脱去Bn常常用用催催化化氢解解脱脱去去，如如H2,20%Pd(OH)2/C、H2/Pd-C、H2/PdCl2、Pd/HCOOH或或Pd-C/HCOOH、Pd-C/HCOONH4、Pd-C/NH2NH2或或Pd-C/环已已烯作作氢源源转移移氢化化. 在在用用催催化化氢化化(H2, Pd/C)脱脱苄时,由由于于胺胺对钯催催化化剂的的慢慢性性毒毒化化使使得得反反应较慢慢通通常常较慢慢，甚甚至至反反应不不彻底底.一一般般加加酸酸或或Boc2O促促进Bn的离去。的离去。当当分分子子中中存存在在氢化化敏敏感感官官能能团时，我我们需需要要用用化化学学方方法法进行行脱脱苄基基。一一般般常常用用的的方方法法是是CH3CHClOCOCl、溴溴腈和和CCl3CH2COCl/CH3CN。也也可可以以Li/MH3、Na/NH3、CAN。酰氨氨上上的的苄基基一一般般较难用用氢解解脱脱除除，此此时可以用可以用AlCl3进行脱除。行脱除。催化催化氢解解选择性：性：Cbz, -OBnR2NBn PMB, Bn 可以由反可以由反应条件控制条件控制精选ppt68苄基的脱去示例基的脱去示例精选ppt69精选ppt70内容内容1、氨基保、氨基保护基的基的选择策略策略2、常、常见的氨基保的氨基保护基基 2.1 烷氧氧羰基基类氨基保氨基保护基基 2.2 酰基基类氨基保氨基保护基基 2.3 烷基基类氨基保氨基保护基基3、选择性保性保护举例例 精选ppt71精选ppt72精选ppt73精选ppt74Scheme 1.3. Reagents and Conditions: a) benzyl bromide, K2CO3, DMF, rt 81%-92%; b) 4-flurobenzyl bromide , K2CO3, DMF, 800C, 43%-91%;c) Ph2CCl2, diphenyl ether, 180oC, 40%; d) HAc:H2O (4:1), reflux, 44%-65%; e) 10% Pd/C, H2, r.t.,18%-25%.精选ppt75Scheme 1.4 Reagents and Conditions: a) Ac2O, pyridine, 70oC, 90%; b) PhSH, NMP, imidazole, 85%; c) K2CO3, DMF, 4-Fluorobenzyl Bromide, r.t, 90% or BOC2O, MgClO4, DCM, 40oC, 15%; d) NH3/CH3OH, 0oCr.t, 80%.精选ppt76Thanks for you attentionThanks for you attention感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，感谢亲观看此幻灯片，此课件部分内容来源于网络，如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！如有侵权请及时联系我们删除，谢谢配合！