1慢性乙肝的规范化抗病毒治疗贾继东谢青侯金林王贵强2主要指南主要指南对慢性乙肝治慢性乙肝治疗的推荐意的推荐意见美国肝美国肝病学会病学会32015推荐使用推荐使用聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素,替诺福韦酯或替诺福韦酯或恩替卡韦恩替卡韦中国中国42015推荐使用推荐使用恩替卡韦恩替卡韦,替诺福韦替诺福韦酯酯,聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素2015推荐使用推荐使用恩替卡韦或替诺福韦酯恩替卡韦或替诺福韦酯欧洲肝欧洲肝病学会病学会22012恩替卡韦和替诺福韦酯恩替卡韦和替诺福韦酯是强效低耐药的药物，是可以信赖的是强效低耐药的药物，是可以信赖的一一线单药治疗药物线单药治疗药物2013聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素/替诺福韦酯替诺福韦酯/恩替卡韦恩替卡韦是一线用药是一线用药2015替诺福韦酯替诺福韦酯/恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦恩替卡韦(ETV)替诺福韦酯替诺福韦酯(TDF)聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素(PEGIFN)3为什么要抗病毒治疗治疗目标4抗病毒治疗目标最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌(HCC)及其它并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈，即停止治疗后持续病毒学应答、乙肝表面抗原消失、并伴有ALT复常和肝脏组织学的改善5谁需要治疗抗病毒治疗适应证6慢性HBV感染的治疗的时机Lok ASF. N Engl J Med 2002Yim HJ, et al. Hepatology, 2006 免疫耐受免疫耐受 免疫清除免疫清除 非活动或低复制期非活动或低复制期 再活动再活动乙肝乙肝e抗原抗原乙肝乙肝e抗体抗体HBV DNA ALT 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症表现肝组织坏死炎症表现 肝组织无明显异常肝组织无明显异常 肝组织坏死炎症肝组织坏死炎症活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化乙肝表面抗原乙肝表面抗原 活动性慢性乙型肝炎活动性慢性乙型肝炎肝硬化肝硬化7HBVDNAHBeAg+患者：HBVDNA20000IU/mL（相当于105copies/mL）HBeAg-患者：HBVDNA2000IU/mL（相当于104copies/mL）ALTALT持续升高2ULN如用干扰素治疗:ALT应10ULNandTBIL应2ULN治疗抗病毒治疗的适应证抗病毒治疗的适应证根据血清HBVDNA、血清ALT和肝脏疾病严重程度综合评估对HBeAg+患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察36个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，建议抗病毒治疗。抗病毒治疗适应证2倍正常上限倍正常上限copies：拷贝：拷贝IU：国际单位：国际单位TBIL：总胆红素：总胆红素2倍正常上限倍正常上限10倍正常上限倍正常上限8ALT持续正常（每3个月一次），年龄30岁，伴有肝硬化或肝细胞癌家族史，建议行肝穿或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。明显肝脏炎症（2级以上）或纤维化(2级以上)（A1）。抗病毒治疗的适应证持续HBVDNA阳性、达不到治疗标准的患者抗病毒治疗存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。ALT持续处于12倍正常上限，特别是30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2)。抗病毒治疗适应证特殊考虑9用什么药物治疗抗病毒治疗的选择10病毒学病毒学应答答关键临床研究及基于临床实践研究均证实了核苷(酸)类似物(NA)及干扰素(IFN)的抗病毒效果拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替诺福韦酯替诺福韦酯拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定替诺福韦酯替诺福韦酯合成负链DNA合成正链DNA11目前抗乙肝药物种类核苷（酸）类似物恩替卡韦(Entecavir,ETV)替诺福韦酯（Tenofovirdisoproxilfumarate，TDF）替比夫定（Telbivudine，LdT）阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil,ADV)拉米夫定（Lamivudine,LAM）干扰素类常规干扰素聚乙二醇化干扰素12各种各种药物治物治疗一年后的一年后的HBVDNA（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）抗原阳性的慢性乙型肝炎）现有数据有数据汇总:非非头对头比比较应用不同的用不同的DNA检测方法方法HBVDNA不可不可测标准准为300-400拷拷贝/ml25%36%67%21%02040608010060%ETV2LdT3LVD2ADV510%PEGIFN-alphaPEGIFNalpha-2b61.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,2.ChangTT,etal.NEJM2006,3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.LauGKK,etal.NEJM2005.5.MarcellinP,etal.NEJM2003.6.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.TDF174%恩替卡韦恩替卡韦2替诺福韦酯替诺福韦酯1替比夫定替比夫定3拉米夫定拉米夫定2聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素-2a4阿德福韦酯阿德福韦酯5聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素-2b6HBV DNA不可测不可测(%)13患患者者(%)12%18%21%27%0510152025303522%29%21%1.JanssenHLA,etal.Lancet.2005.2.LauGKK,etal.NEJM2005.3.LaiCL,etal.Hepatol.2005.4.HeathcoteJ,etal.JAASLD2007,5.ChangTT,etal.NEJM2006.6MarcellinP,etal.NEJM2003.各种各种药物治物治疗一年后的一年后的e抗原血清抗原血清转换率率（e抗原阳性的慢性乙型肝炎）抗原阳性的慢性乙型肝炎）现有数据有数据汇总:非非头对头比比较应用不同的用不同的DNA检测方法方法HBVDNA不可不可测标准准为300-400拷拷贝/ml聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素-2b1聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素-2a2替比夫定替比夫定3替诺福韦酯替诺福韦酯4恩替卡韦恩替卡韦5拉米夫定拉米夫定5阿德福韦酯阿德福韦酯614目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。1529701867011490.5380.2024020406080患者患者(%)1731.2?401.21.20adaptedfromEASLHBVGuidelines,JHepatol2012第一代第一代第二代第二代第三代第三代非头对头研究00各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较各个核苷（酸）类似物长期治疗耐药发生率比较拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦替诺福韦酯替诺福韦酯16干扰素治疗禁忌证治疗的绝对禁忌证治疗的相对禁忌证妊娠或短期内有妊娠计划精神病史(具有精神分裂症或严重抑郁症等病史)未能控制的癫痫失代偿期肝硬化未控制的自身免疫性疾病伴有严重感染视网膜疾病心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病甲状腺疾病既往抑郁症史未控制的糖尿病高血压治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和（或）血小板计数50109/L干扰素不良反应及处理不良反应症状处理流感征候群发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等可在睡前注射干扰素-，或同时服用解热镇痛药一过性外周血细胞减少中性粒细胞计数0.75109/L和(或)血小板50109/L中性粒细胞计数0.5109/L和(或)血小板25109/L中性粒细胞计数明显降低者干扰素-减量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量停药可用粒细胞集落刺激因子、粒细胞粒细胞集落刺激因子、粒细胞-巨巨噬细胞集落刺激因子噬细胞集落刺激因子精神异常可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状治疗前应评估患者精神状况治疗过程中密切观察症状严重者，及时停药必要时会同神经精神科医师进一步诊治自身抗体疾病一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等多数患者无明显临床表现，临床症状严重者应停药。其它肾脏损害、心血管并发症、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎停药1718干扰素-抗病毒疗效的预测因素治疗前的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：HBV DNA2x108 IU/mL高ALT 水平基因型为A或B型基线低乙肝表面抗原水平肝组织炎症坏死G2以上e抗原阴性的慢性乙型肝炎：尚无有效的预测因素治疗过程中的预测因素e抗原阳性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平e抗原阴性的慢性乙型肝炎：治疗24周乙肝表面抗原和HBVDNA的定量水平19组织学学应答答长期长期NA治疗改善肝脏组织学治疗改善肝脏组织学/肝硬化肝硬化肝纤维化肝纤维化20DienstagJL,etal.HEPATOLOGY2009.慢乙肝患者抗病毒治疗慢乙肝患者抗病毒治疗1年组织学终点的比较年组织学终点的比较阳性阴性治疗48-52周治疗72周HAI改善2分以上%阿德福韦酯阿德福韦酯聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦替诺福韦酯替诺福韦酯阿德福韦阿德福韦酯酯聚乙二醇化聚乙二醇化干扰素干扰素拉米夫定拉米夫定替比夫定替比夫定恩替卡韦恩替卡韦替诺福韦酯替诺福韦酯21恩替卡恩替卡韦长期治期治疗CHB获得得组织学改善学改善（中位（中位时间：5.6年年,n=57）ChangTT,etal.HEPATOLOGY,2010.Knodell炎症坏死评分炎症坏死评分Ishak纤维化评分纤维化评分病病例例数数病病例例数数基线基线48周周长期长期基线基线48周周长期长期22替替诺福福韦酯治治疗5年的年的组织学学结果果第5年，348/641(54%)名患者进行组织学检查Knodell炎症评分炎症评分Ishak纤维化评分纤维化评分MaraellinP,etal.Lancet2012.基线基线1年年5年年基线基线1年年5年年患者患者%患者患者%23临床床终点点抗病毒治疗改善CHB肝硬化患者的临床结局组织学临床表现分期血流动力学(肝静脉压力梯度,mmHg)生化无肝硬化纤维蛋白形成血管形成代偿期（无静脉曲张）1期瘢痕和X-连接2期代偿期（有静脉曲张）充满瘢痕和小结节（无细胞）失代偿期（腹水、静脉曲张出血、肝性脑病）3和4期不能溶解的瘢痕F4(肝硬化肝硬化)24HosakaT,etal.Hepatology2013.恩替卡韦治疗恩替卡韦治疗5 5年肝细胞癌的发生率年肝细胞癌的发生率肝硬化肝硬化对照组对照组拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦对照组对照组治疗时间（年）治疗时间（年）HCC累及发生率（累及发生率（%）25WongGL,etal.Hepatology,2013,58:1537-47.肝脏相关死亡累积发生率肝脏相关死亡累积发生率P0.001ETV组组对照组对照组Follow-upduration(months)0.300.250.200.150.100.050.0001224364860所有病因的累积死亡率所有病因的累积死亡率P300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者，如果治疗24周后HBVDNA较基线下降300拷贝/ml，改用替诺福韦酯或加用阿德福韦酯治疗。对于已经开始服用阿德福韦酯的患者：如果治疗24周后病毒定量较基线下降2log10国际单位/ml，改用恩替卡韦或替诺福韦酯治疗（A1）。28抗病毒治抗病毒治疗推荐意推荐意见代代偿期和失代期和失代偿期乙型肝炎肝硬化期乙型肝炎肝硬化推荐意见11：对初治患者优先推荐选用恩替卡韦或替诺福韦酯（A1）。干扰素有导致肝功能衰竭等并发症的可能，因此禁用于失代偿性肝硬化患者，对于代偿期肝硬化患者也应慎用（A1）29耐药如何处理？30核苷（酸）类似物耐药的预防和处理严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别20,000国际单位/ml，建议停止治疗（B1）37抗病毒治抗病毒治疗推荐意推荐意见HBeAg阴性慢性乙型肝炎阴性慢性乙型肝炎推荐意见9：核苷(酸)类药物：建议治疗达到HBsAg消失且HBV DNA检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药（B1）推荐意见10：干扰素-和聚乙二醇干扰素-的推荐疗程1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降2 Log，建议停用干扰素-,改用核苷(酸)类药物治疗（B1）38指南指南推荐意见的证据等级和推荐等级推荐意见的证据等级和推荐等级证据级别证据级别详细说明详细说明A A 高质量高质量进一步研究不大可能改变对该疗效评估结果的信心B B 中等质量中等质量进一步研究有可能对该疗效评估结果的信心产生重要影响C C 低质量低质量进一步研究很有可能影响该疗效评估结果，且该评估结果很可能改变推荐等级推荐等级详细说明详细说明 1 1 强推荐强推荐充分考虑到了证据的质量、患者可能的预后情况及治疗成本而最终得出的推荐意见；2 2 弱推荐弱推荐证据价值参差不齐，推荐意见存在不确定性，或推荐的治疗意见可能会有较高的成本疗效比等，更倾向于较低等级的推荐特殊人群慢性乙肝患者管理抗病毒治疗无应答及应答不佳经过规范的普通干扰素- 或聚乙二醇干扰素- 治疗无应答的患者，可选用核苷（酸）类药物再治疗。在依从性良好的情况下，对于使用耐药基因屏障低的核苷（酸）类药物治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-6040应用化疗和免疫抑制剂治疗所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查乙肝表面抗原、乙肝核心抗体和HBV DNA在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦或替诺福韦。乙肝表面抗原阴性、乙肝核心抗体阳性患者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-6041何谓乙肝再活动?已知非活动性乙肝表面抗原携带者或“治愈”患者重新出现活动性肝小叶炎症特征性症状HBV DNA突然再现或增加常伴随肝病活动，严重程度可能足以造成肝衰竭及死亡可以自然发生，也可与源于免疫抑制LokAS,etal.Hepatology.2009:661-662.KeeffeEB,etal.ClinGastroenterolHepatol.2008:1315-1341.HoofnagleJH.Hepatology.2009:S156-S165.42化疗有关的乙肝再活动可以发生于化疗过程中或化疗结束后如无HBV预防性治疗，85%乙肝表面抗原阳性非何杰金淋巴瘤患者将发生乙肝再活动30%-50%含激素化疗患者死因与乙肝有关合适预防性抗病毒治疗明显降低化疗相关性乙肝再活动风险LoombaR,etal.AnnInternMed.2008:519-528.EvensA,etal.AnnOncol.2011:1170-1180.43单纯乙肝核心抗体阳性者乙肝再活动风险肝硬化患者考虑预防性治疗有下列情况考虑预防性治疗利妥昔单抗（Rituximab）骨髓移植或干细胞移植Manzano-Alonso ML, et al. World J Gastroenterol. 2011:1531-1537.46HBV再激活预防性治疗药物及疗程拉米夫定或替比夫定：预期疗程1年内且基线血清HBV DNA不可测替诺福韦或恩替卡韦：预期疗程较长者基线HBV DNA 2000国际单位/ml患者化疗或免疫抑制停药后需持续用药至正常免疫人群治疗终点Lok AS, et al. Hepatology. 2009:661-662.49HBV合并HIV感染者：若CD4+T淋巴细胞500/微升时，无论CHB处于何种阶段，均应开始针对艾滋病的联合抗病毒治疗（ART），优先选用含有替诺福韦加拉米夫定（A1）。HBsAg阳性或HBV DNA阳性的肝功能衰竭患者：应尽早应用NAs抗病毒治疗，建议选择恩替卡韦或替诺福韦（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:941-6050其他特殊人群其他特殊人群肝移植患者：HBV DNA不可测的HBV再感染低风险患者，可在移植前予恩替卡韦或替诺福韦治疗，术后无需使用乙肝免疫球蛋白（B1）移植肝HBV再感染高风险患者，移植后主要抗病毒方案为NAs联合低剂量乙肝免疫球蛋白，其中选择恩替卡韦或替诺福韦联合低剂量乙肝免疫球蛋白能更好地抑制肝移植术后乙型肝炎复发（A1）慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-6051肝细胞癌(HCC)患者HBV DNA阳性的肝细胞癌(HCC)患者：应用核苷（酸）类药物抗病毒治疗，并优先选择恩替卡韦或替诺福韦治疗（A1）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-6052抗病毒治疗是HCC患者术后总生存、复发及无瘤生存率的独立影响因素危险比危险比95%95%可信区间可信区间P P值值HungHH,etal.JGastrointestSurg.2013:702-11.变量变量总生存复发无瘤生存情况侵犯显微血管侵犯显微血管 是是/ /否否EdmondsonEdmondson分期分期 III III 或或 IV/I IV/I 或或IIII超出米兰标准超出米兰标准/ /未超出米兰标准未超出米兰标准抗病毒治疗抗病毒治疗( (否否/ /是是) )多发肿瘤多发肿瘤 是是/ /否否EdmondsonEdmondson分期分期 III III 或或 IV/I IV/I 或或IIII超出米兰标准超出米兰标准/ /未超出米兰标准未超出米兰标准抗病毒治疗抗病毒治疗( (否否/ /是是) )超出米兰标准超出米兰标准/ /未超出米兰标准未超出米兰标准抗病毒治疗抗病毒治疗( (否否/ /是是) )风险比可信区间57儿童进展期肝病或肝硬化：及时抗病毒治疗，需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。211岁岁可选用干扰素- 或恩替卡韦治疗，1217岁可选用干扰素- 、恩替卡韦或替诺福韦酯治疗慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-6058恩替卡韦恩替卡韦替诺福韦酯替诺福韦酯合并肾脏疾病的患者合并肾脏疾病的患者HBV相关肾小球肾炎：推荐使用强效、低耐药药物相关肾小球肾炎：推荐使用强效、低耐药药物已存在肾脏疾患及其高危风险的已存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，尽可患者，尽可能避能避免应用阿德福韦或替诺福韦。免应用阿德福韦或替诺福韦。对于存在肾损害风险的对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用恩替卡韦患者，推荐使用恩替卡韦或替比夫定治疗（或替比夫定治疗（B1）。）。慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).临床肝胆病杂志2015:1941-605960总结选对病人治疗适应证选对药物高效低耐药选对疗程短期长期治疗选对指标疗效/副作用监测选对间隔卫生经济学考虑提问和回答感谢您的倾听62