胃胃 癌癌 化化 疗疗 一、概况：l胃癌是化疗相对敏感性肿瘤，晚期和转移性胃癌难以治愈，仅能达到姑息性治疗的目的。l化疗在胃癌治疗上的作用主要在四个方面： 1、胃癌切除术后的辅助化疗，用于消灭残存的微小肿瘤，防止复发； 2、姑息性治疗，用于已经发生转移的难以治愈病例； 3、术前的新辅助治疗； 4、术中化疗。 术前化疗l又称新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy），短程化疗使癌灶局限，提高手术切除率，并抑制癌细胞生物活性，减少术中播散，消灭亚临床灶，减少术后复发，减少手术切除难度，增加手术的安全性与有效性。 术中化疗:l术中将化疗药直接注入腹腔（有腹膜播散种植或残留癌灶时）或动静脉（按照转移部位）。主要是预防肿瘤在腹腔内复发。l胃癌术后局部复发率高达38%-85%，尤其是淋巴结有转移的患者，局部复发率高达80%以上。术后化疗： l重点是期患者，针对亚临床灶辅助化疗，防止复发与转移，有可能提高5年生存率。l术后化疗十分必要。最近完成的SWOG9008研究结果显示，术后联合放化疗的3年无病生存率及中位生存期均优于单纯手术者。晚期姑息化疗：l治疗原发及转移灶，可以获得较好近期疗效，缓解症状，改善生活质量，尽量延长生活质量。l既往晚期胃癌治疗情形是：有效率提高，缓解期短，生活质量改善不理想，生存期延长不明显。l随着新的抗癌药物在临床上广泛应用，以及新的给药策略，姑息性化疗显示出明显临床受益，生存期提高一倍以上。 化疗分为诱导化疗和补救化疗。l诱导化疗：induction chemotherapy，首选方案，一线方案。初次化疗至关重要，对整个病例疗效、毒副反应、患者耐受性影响较大。l补救化疗：salvage treament，挽救治疗。诱导化疗失败后一般不能再用原方案药物化疗，应该选用二线药物联合化疗。 二、化疗适应症：1、早期胃癌术后可不化疗，有下列情况者可酌情化疗：lA：病理类型恶性程度高；lB：脉管癌栓或淋巴结转移；lC：浅表广泛型癌灶面积大于5cm2；lD：多发癌灶；lE：青年患者（40岁以下）。2、进展期胃癌：包括不能手术者、姑息手术者、根治术后复发不能再手术者，应采用联合化疗为主的内科综合治疗。 三、常用方案l在一线治疗中证实有效的单药是5-FU、DDP、VP-16、CPT-11、MMC、paclitaxel、S-1、UFT、xeloda、L-OHP等，有效率14%-44%。作为二线治疗单药有效率是12%-26%。lFAMTX、ELF、ECF、PELF为胃癌基本联合方案。 单 药 口 服 化 疗单药口服化疗1：呋喃氟尿嘧啶l呋喃氟尿嘧啶：喃氟啶，替加氟，FT-207，tegafur，futraful。l特点特点：时间依赖性细胞抑制剂时间依赖性细胞抑制剂（药物与肿瘤细胞接触时间越长，杀伤瘤细胞越多），半半衰期长衰期长，5-18.6小时（5-FU 0.5小时）,化疗指化疗指数为数为5-FU5-FU的的2 2倍倍。在血及组织中维持12小时，24小时后组织中含量才明显下降。口服吸收好，脂溶性，能透过血脑屏障能透过血脑屏障。胃癌有效率23%，直肠癌有效率28%，结肠癌有效率14%。l用法：用法：每日800-1200mg，分3-4次，或100-150 mg/m2，每日3次，可连续用3-6个月，总量20-40g；静滴：每日15-20mg/kg，溶入500ml生理盐水或5%葡萄糖液中，约30日为一疗程。 单药口服化疗2：优氟啶l优氟啶：优氟啶：UFT，是FT-207与尿嘧啶的复方制剂。l特点：特点：二者1 1：4 4配合抑制了配合抑制了5-FU5-FU在肿瘤组织在肿瘤组织中的分解中的分解，提高了疗效。胃癌有效率27.7%，大肠癌为25%，胰腺癌、胆囊及胆管癌亦为25%，肝癌0-19.2%。疗效高于FT-207、5-FU。可能透过血脑屏障可能透过血脑屏障。l用法：用法：每日3次，每次2-4片，6-8周为一疗程。 单药口服化疗单药口服化疗3：卡莫氟：卡莫氟l卡莫氟：卡莫氟：carmofur，嘧福禄，嘧福禄，HCFUl特点：特点：HCFU不需经过肝脏药物代谢酶的作用就能释放出5-FU，故肝功能损伤者也能使用。疗效优于5-FU、FT-207，胃癌有效率20%，大肠癌35%-43.2%。可透过血脑屏障。l用法：200mg/次，3-4次/日，或140mg/m2，每日3次，总量30g左右。或200mg，tid，d1-14，q28d。单药口服化疗单药口服化疗4：脱氧氟尿苷：脱氧氟尿苷l脱氧氟尿苷：脱氧氟尿苷：doxifluridine，5-DFUR ，氟，氟铁龙。铁龙。l特点：药物进入体内后通过嘧啶磷酸化酶活特点：药物进入体内后通过嘧啶磷酸化酶活化，转变为化，转变为5-FU后起作用，此酶在肿瘤组织后起作用，此酶在肿瘤组织中含量远比正常组织中高，故中含量远比正常组织中高，故肿瘤组织内药肿瘤组织内药肿瘤组织内药肿瘤组织内药物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药物物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药物物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药物物浓度高，治疗指数是其他氟尿嘧啶类药物的的的的10-1510-15倍以上倍以上倍以上倍以上。高龄患者慎用高龄患者慎用。胃癌有效率。胃癌有效率35.7%。与。与MMC联合治疗大肠癌有效率联合治疗大肠癌有效率30.8%。l用法：用法：800-1200mg/日，分日，分3-4次饭后服用，次饭后服用，6-8周为一疗程。或周为一疗程。或400mg，tid，d1-21，q28d。日最大耐受剂量为日最大耐受剂量为2100mg。 单单 药药 静静 脉脉 化化 疗疗单药静脉化疗单药静脉化疗 1：丝裂酶素：丝裂酶素l丝裂酶素：丝裂酶素：MMC，自力酶素，自力酶素，mitomycin C，mytomycin。l特点：特点：G1期细胞最敏感，其作用在一定程度上与烷化剂相似，乏氧细胞对其比较敏感。与ADM合用有协同作用，并可增加其心脏毒性，通常发生在MMC累计量55mg/m2以上，PDD可以增加MMC的细胞毒作用。单药胃癌有效率35%，大肠癌12%。l用法：用法：4mg/m2/次，每周一次，或10-20mg/m2，每6-8周一次，iv。 单药静脉化疗单药静脉化疗2：紫杉醇：紫杉醇l紫杉醇：紫杉醇：Paclitaxel，PTX。l特点：抗微管药物，作用机制与其他抗特点：抗微管药物，作用机制与其他抗微管药物不同，特异性结合到小管微管药物不同，特异性结合到小管位位上，导致微管聚合成团成束并稳定。主上，导致微管聚合成团成束并稳定。主要在肝脏中代谢，要在肝脏中代谢，肾功能不全一般不影肾功能不全一般不影响响PTX化疗化疗。严重的过敏反应、神经毒。严重的过敏反应、神经毒性是其独特副反应，且联合用药时性是其独特副反应，且联合用药时先用先用顺铂可增加其主要毒性顺铂可增加其主要毒性。严重的过敏反严重的过敏反应可能是致死性应可能是致死性的，应严格按操作规范的，应严格按操作规范行预处理。行预处理。l用法：用法：150-250mg/m2，d1，或，或90 mg/m2，第，第1、8天，天，21天为一周期。国天为一周期。国内多用内多用135-175mg/m2。 评价：评价：l紫杉类药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇，单药治疗晚期胃癌有效率在20%以上。l是晚期胃癌一线方案化疗失败后的有效挽救药物。lCascinu等应用紫素治疗PELF方案化疗后失败的晚期胃癌36例，225 mg/m2，civ3h，q21d，RR22%，中位缓解期5个月，中位生存期8个月，44%的患者生活质量改善。 单药静脉化疗3：泰索帝泰索帝l泰索帝：泰索帝：docetaxel，TXT。l特点：特点：在细胞内浓度高、时间长，稳定微管作用比比PTXPTX大二倍大二倍，并能诱导微管束装配。抗瘤谱比PXT广，与与PTXPTX有不完全交叉耐药，有不完全交叉耐药，与与PDDPDD、5-FU5-FU无交叉耐药，对无交叉耐药，对P P糖蛋白高表糖蛋白高表达的许多肿瘤也具有活性达的许多肿瘤也具有活性。与CTX、VP-16、5-FU合用有协同作用，与PDD、ADM联合未显示任何协同作用。水肿综合症（血管水肿、液体潴留综合征）是其独特副反应。l用法：60-100mg/m2，国内多用75 mg/m2，d1，q21d，有效率17.5%-24%，CR0%-10%。单药静脉化疗3：泰索帝泰索帝l泰索帝：泰索帝：docetaxel，TXT。l评价：评价：Roth AD等单药使用docetaxel的期临床研究显示，作为晚期胃癌一线治疗的有效率为17%-24%，总生存期7.5-8个月，作为二线治疗的有效率为20%-24%，在日本研究协作组单药治疗晚期胃癌129例及Mavroudis等单药治疗晚期胃癌30例资料中，无论是初治还是复治，均出现完全缓解病例，可见doxetaxel在胃癌治疗的挽救中显示了无与伦比的优势。 联联 合合 方方 案案 联合方案1：FAM方案方案l5-FU 600mg/m2，第1、2、5、6周, ADM 30mg/m2， 第1、5周, MMC 10mg/m2，第1周， 6周为一疗程，CR+PR=35%。l20世纪80年代中期，此方案作为治疗转移性胃癌的标准方案长达十年之久，但其完全缓解率低，有效时间及中位生存时间都短。 联合方案2：FAMTX方案方案l5-FU 1500 mg/m2，d1, DAM 30 mg/m2，d14, MTX 1500 mg/m2，d1, CF解救解救 15 mg/m2，po q6h for 48 h, Q28d，RR26%-59%，CR0-12%。l此方案是胃癌此方案是胃癌第二代化疗方案的典型方第二代化疗方案的典型方案案，曾经被部分学者认为是治疗胃癌的，曾经被部分学者认为是治疗胃癌的“金标准金标准”，但近年来重复试验疗效并不，但近年来重复试验疗效并不理想。理想。 联合方案3：ELF方案方案l VP-16 120 mg/m2，d1-3, LV 300 mg/m2，d1-3, 5-FU 500 mg/m2，d1-3, q21-28d, RR31.7%-52%.l此方案是此方案是Preusser和和Wilke在在20世纪世纪80年代末年代末为为6565岁以上或不能使用蒽环类药物的患者岁以上或不能使用蒽环类药物的患者岁以上或不能使用蒽环类药物的患者岁以上或不能使用蒽环类药物的患者设设计的，疗效及耐受性均可。近年来常以此方计的，疗效及耐受性均可。近年来常以此方案为基础，添加不同的化疗药组成新的方案，案为基础，添加不同的化疗药组成新的方案，如加如加PDD成成PELF方案，加方案，加HCPT成成HELF等，等，均是治疗晚期胃癌的基本方案。均是治疗晚期胃癌的基本方案。 联合方案4、ECF方案：方案：l EPI 50 mg/m2，D1, cDDP 60 mg/m2，d1 5-FU 200 mg/m2/d,Civ24h, RR 15.3%-71%，CR达达11.2%.l此方案由治疗胃癌此方案由治疗胃癌最有效的三个单药组成最有效的三个单药组成最有效的三个单药组成最有效的三个单药组成，有效率高及安全性好，在不同的报告中都获有效率高及安全性好，在不同的报告中都获得广泛验证，是近些年的热点方案之一。得广泛验证，是近些年的热点方案之一。Water等的等的274例随机对照研究显示，例随机对照研究显示，ECF方方案在有效率、中位生存时间和毒副反应方面案在有效率、中位生存时间和毒副反应方面均优于均优于FAMTX，RR分别为分别为46% vs 21%（P=0.00003），），MST为为8.7月月vs 6.1月月(P=0.0005)，2年生存率为年生存率为14% vs 5%(P=0.0003)。Webb等比较等比较ECF与与FAMTX，结果类似，有效率分别为，结果类似，有效率分别为45% vs 21%，P=0.0002，MST8.9个月个月vs 5.7个月，个月，P=0.0009。 联合方案5： LEFP方案方案 l EPI 35 mg/m2， d1, qw8 cDDP 40 mg/m2， d1 LF 250mg/m2，d1 5-FU 500mg/m2，d1 CR+PR = 43%-72%，CR达达13%。l此方案是近些年有效率最高的热点方案之一，此方案是近些年有效率最高的热点方案之一，但毒副反应较大，尤其是骨髓抑制。但毒副反应较大，尤其是骨髓抑制。l我科较早选用此四药设计出类似方案：我科较早选用此四药设计出类似方案：EPI 50 mg/m2，d1，PDD 45 mg/m2，d1-2，LV 200 mg/m2，d1-5，5-FU 500 mg/m2，d1-5，治疗转移性胃癌，有效率为治疗转移性胃癌，有效率为57.1%，CR11.9%，副反应可耐受。，副反应可耐受。 联合方案联合方案6：TLF方案方案l Paclitaxel 135-175 mg/m2，d1 PDD 20 mg/m2，d1-5 5-FU 750 mg/m2，d1-5 q28d，OR46.2%-70%，CR10%.lPaclitacel与与PDD、5-FU有协同作用，有协同作用，疗效显示出较大优势。疗效显示出较大优势。l粒细胞减少及周围神经毒性较重，是此粒细胞减少及周围神经毒性较重，是此方案不足之处。方案不足之处。 四、胃癌化疗进展及新的方向胃癌化疗进展及新的方向 l随着新的细胞毒药物不断研制和临床应用，以及给药方式的不断探索，胃癌治疗有效率及生存均有改善。在II期临床研究中，有效率达到65%以上。l目前的热点研究主要是下列药物的联合化疗： 胃癌化疗进展及新的方向1：紫杉类l紫杉类，Taxane。l此类药作用于M期，在进展期胃癌的临床研究中已显示出领先优势。联合PDD、5-FU治疗胃癌有效率可从33%提高到56%，总生存提高到9-10个月。lDC方案多中心研究CR7%-10%。TAX-325研究：l著名的国际多中心随机研究TAX-325研究是进展期胃癌一线治疗迄今为止最大规模迄今为止最大规模的III期研究。lTCF：TXT 75 mg/m2，d1， PDD 75 mg/m2，d1， 5-FU750 mg/m2，d1-5，q21dlCF： PDD 100 mg/m2，d1， 5-FU 1000 mg/m2，d1-5，q28d）l2004年ASCO年会上报告了III期研究的中期结果：OR39% vs 23%，P=0.012，1年生存率44.1% vs 31.6%，较CF组明显改善。TAX-325研究：lTAX-325研究的II期研究为TCF vs TC。l结果：TCF取得了更好的有效率（54% vs 32%），且TTP也较长，血液学毒性相当，但总生存率无差异。 胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂l奥沙利铂：oxaliplatin，L-OHP，草酸铂，乐沙定，艾恒。l为第三代铂，与顺铂有不完全交叉耐药，与5-FU有协同作用，对5-FU及铂类耐药患者仍然有效。最著名的联合方案有FOLFOX4、FOLFOX6。 ( L-OHP加de-Gramont方案构成了FOLFOX1至FOLFOX7系列相似方案) : 胃癌化疗进展及新的方向胃癌化疗进展及新的方向2： 奥沙利铂奥沙利铂lFOLFOX4: L-OHP 85 mg/m2，d1 q14d12 CF 200 mg/m2，d1、2，civ2h, 5-FU 400 mg/m2，d1、2，iv bolus 600 mg/m2，d1、2 ，civ22h lFOLFOX6: L-OHP 100 mg/m2，d1 q14d12 CF 400 mg/m2，d1，civ2h, 5-FU 400 mg/m2，d1 iv bolus 2.4g-3.0g/m2，d1 civ46hl有效率达50%以上，完全缓解率4%，对铂类治疗失败者也获得26%的缓解率。 胃癌化疗进展及新的方向3： 伊立替康l伊立替康：伊立替康：Irinotecan，CPT-11，开普拓。，开普拓。 lII期临床研究显示，CPT-11单药有效率为18%-23%，联合PDD有效率到28%-51%。l对ADM、VLB耐药者仍有细胞毒作用。l最常用的联合是与PDD或CF/5-FU联合，有协同作用。Bugat R等所作的II期研究显示，前者较后者优越，有效率为34%vs26%，MST10.7个月 vs 6.9个月，一年生存率44% vs 23%。但后者毒性较低，二者都显示出良好的前景。l代表方案：FOLFIRI方案。 胃癌化疗进展及新的方向4：希罗达l希罗达（卡培他滨）：希罗达（卡培他滨）：Capecitabine， xeloda, Capl治疗晚期胃癌一线有效率为晚期胃癌一线有效率为24%24%，联合PDD治疗晚期初治胃癌的II期研究显示有效率为54.8%，一年生存率45.8%( Kim TW等，xeloda 1250mg/m2，每日分二次口服，d1-14，PDD60 mg/m2，d1，q21d )。目前正在进行国际多中心III期临床试验进一步验证其临床价值。l今年ASCO年会还报道了Xeloda与Docetaxel联合周疗法周疗法治疗转移性胃癌的II期研究结果，T36 mg/m2，d1、8，X1000 mg/m2，一日二次，d1-14，q21d，RR 40.4%，TTP和总体生存期分别为4.5个月和12个月。优点是方便安优点是方便安全有效全有效。 小结：l化疗在胃癌治疗中的价值已得到充分肯定，近几年所取得的进展也有目共睹。l系统性化疗的必要性也越来越成为多学科医师的共识。l但目前尚没有一个广泛认可的标准方案出现，尚需加强相关研究。