肾功能不全患者的抗凝选择肾功能不全患者的抗凝选择新型口服抗凝药新型口服抗凝药VSVS华法林华法林1口服抗凝药多年使用，经历了时间的考验；1INR 评价抗凝强度；2维持目标INR的能力仍可提高；56漏服一、二剂通常不会产生临床问题。61多种拮抗药；3价格便宜；4华法林优点2口服抗凝药起效/停药可逆性慢；1剂量反应难于预测；2监测麻烦；56高出血率。61治疗剂量范围窄；3药物和食物相互反应；43华法林缺点新型口服抗凝药（NOAC）依度沙班利伐沙班 阿哌沙班达比加群NOAC4与华法林相比，AF III期临床试验Re-LYROCKET-AFARISTOTLEENGAGE AF-TIMI 48DrugDabigatranDabigatranRivaroxabanRivaroxabanApixabanApixabanEdoxabanEdoxabanDose (mg)Freq150, 110150, 110BIDBID20 (15*)20 (15*)QDQD5 (2.5*)5 (2.5*)BIDBID60*, 30*60*, 30*QDQDN18,11318,11314,26614,26618,20618,20621,00021,000DesignPROBEPROBE2x blind2x blind2x blind2x blind2x blind2x blindCHADS211221111AF criteriaAF AF 6 mths 1 in 30d)1 in 30d)AF or AFl AF or AFl 12 mths12 mthsAF AF 12 mths 12 mths*Doseadjustedinpatientswithdrugclearance.*Maxof10%withCHADS-2score=2andnostroke/TIA/SEEPROBE=prospective,randomized,open-label,blindedendpointevaluationVKA=VitaminKantagonist5NOAC.VS.华法林Warfarin ApixabanDabigatranRivaroxaban用法简便药代动力学特性稳定不需要常规监测凝血指标药物作用较少受食物和其他药物影响67CustomerIPSSCMIRMPRMERPEIPNOAC的不足51、临床研究是在严密监测下、选定人群中进行的研究，在真实世界广泛应用时还有待于进一步评价其安全性。2、对于药物疗效判断的实验室检测手段也有待于进一步完善。不需常规实验室检测方便患者应用是新型抗凝药物的优势，但临床医生仍然需要有客观检测指标用于不同患者的抗凝评价。3、新型抗凝制剂的拮抗剂研发需要完善，以备紧急情况下逆转抗凝效应。4、在一些其它病理情况下的治疗尚缺乏评价如：人工瓣膜置换和瓣膜修补术后患者的应用情况。5、治疗成本：新型抗凝药物的价格也将影响患者的应用。6、对于肾功能不全及高龄患者应用新型抗凝药物时应注意药物排泄的问题，新型抗凝药物中尤其是达比加群80%从肾脏排泄，应如何调整剂量及降低风险有待于进一步评价。NOAC(说明书)达比加群 在开始本品治疗前应通过计算肌酐清除率对肾功能进行评估，并以此排除重度肾功能受损的患者（CrCL30mL/min）。尚无数据支持在重度肾功能受损患者中用药；不推荐在这些人群中给予本品治疗。轻、中度肾功能受损患者无需调整剂量，对于中度肾功能受损患者（肌酐清除率为3050ml/min），应当每年至少进行一次肾功能评估。在治疗过程中，当存在肾功能可能出现下降或恶化的临床状况时（如血容量不足、脱水，以及有一些特定的合并用药），应当对肾功能进行评估。利伐沙班 在重度肾损害(肌酐清除率30mL/min)患者中，利伐沙班的血药浓度可能显著升高，进而导致出血风险升高。不建议将利伐沙班用于肌酐清除率30mLmin的非瓣膜性AF患者中，达比加群酯150mg，每天2次预防初发和再发脑卒中是有效的华法林替代选择(I，B)；伴有至少1种危险因素且CrCI低(1530mLmin)的AF患者可以考虑应用达比加群酯75 mg，每天2次，但其安全性和疗效并未确定(IIb，C)；由于尚无数据支持在伴有更严重肾衰竭患者中应用达比加群酯，因而达比加群酯不推荐用于CrCl15 mLmin的患者(，C)。利伐沙班 9Stroke,2013;43(12):3442-53.2013利伐沙班临床应用中国专家建议:所有非瓣膜病房颤患者应该定期评估肾功能(Ccr或肾小球滤过率)。轻度肾功能不全(Cer 5080 ml/min)：剂量20 mg，1次d，建议每年复查肾功能。中度肾功能不全(Cer 3049 ml/min)：剂量15 mg，1次d，建议每半年复查肾功能。重度肾功能不全(Ccr 1529 ml/min)：慎用利伐沙班，如需使用，剂量为15 mg，1次/d；每3个月复查肾功能。Ccr15 ml/min：不建议使用利伐沙班；对已用药患者，如肾功能恶化至Ccrl5 mlmin，应停药。中华内科杂志,2013;52(10):897-902.不同口服抗凝药的肾脏排泄10性质性质达比加群达比加群利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班华法林华法林靶点靶点凝血酶a因子a因子a因子前体药物前体药物是否否否生物利用度生物利用度6%80%60%100%给药剂量给药剂量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d)b.i.d.o.d.半衰期半衰期12-14h7-11h12h36-42h肾排泄肾排泄80%33%（66%）25%-监测监测否否否是相互作用相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C8起效时间起效时间1-4h1-4h1-4h72h华法林112014AHA/ACC/HRS房颤指南对严重肾功能不全的患者推荐使用华法林抗凝华法林最新研究12 研究者对SWEDEHEART前瞻性注册研究(2003-2010)中24317例急性心肌梗死合并房颤患者进行了分析。该研究覆盖了瑞典所有提供心脏病急诊的医院。 出院时，21.8%（5259）的患者被处方华法林，51.7%的患者有慢性肾脏疾病（CKD，定义为估算肾小球滤过率eGFR60ml/min/1.73m2）。JAMA. 2014;311(9):919-28.华法林最新研究13主要终点：(1)复合终点（出院1年内发生死亡、心梗、缺血性卒中）(2)出血事件（出院1年内发生出血性卒中、胃肠道出血等）JAMA. 2014;311(9):919-28.14JAMA. 2014;311(9):919-28.华法林最新研究15JAMA. 2014;311(9):919-28.依据肾功能分组依据肾功能分组HR (95% CI)HR (95% CI)所有患者0.73 (0.680.78)eGFR600.73 (0.650.81)eGFR30 to 600.73 (0.660.80)eGFR15 to 300.84 (0.701.02)eGFR 150.57 (0.370.86)急性心肌梗死合并房颤患者1年复合终点的HR和95%CI华法林最新研究16JAMA. 2014;311(9):919-28.依据肾功能分组依据肾功能分组HR (95% CI)HR (95% CI)所有患者1.02（0.86-1.20）eGFR601.10(0.861.41)eGFR30 to 60 1.04 (0.811.33)eGFR15 to 30 0.82 (0.481.39)eGFR 15 0.52 (0.161.65)急性心肌梗死合并房颤患者1年出血风险的HR和95%CI华法林最新研究17JAMA. 2014;311(9):919-28. 在多变量分析中，调整年龄、性别、中心、eGFR、心血管合并症、肿瘤、血运重建治疗和心血管用药等因素后，与未使用华法林的患者相比，使用华法林者1年时死亡、心肌梗死再入院或缺血性卒中的复合终点发生率显著降低，独立于eGFR水平。 任何eGFR分层的患者（正常到15ml/min/1.73m2）中，使用华法林均未显著增加调整后的出血风险（HR 1.02，95%CI：0.861.20）。治疗窗内时间( TTR)18TTR(Time in Therapeutic Range) 口服华法林期间达到目标INR时间的百分比分析评价口服抗凝剂的疗效差异 Arch Intern Med,2007, 167(3):239-45.19 Arch Intern Med,2007, 167(3):239-45.SPORTIF III和V TTR60%TTR75%TTR75%结果结果TTR 60%TTR 75%TTR75%死亡率死亡率, %, %4.24.21.841.841.691.69严重出血严重出血, %, %3.853.851.961.961.581.58中风中风/ /外周栓外周栓塞塞,%,%2.102.101.341.341.071.07SAMe-TT2 R2 评分20 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.SAMe-TT2 R2 评分21 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.SAMe-TT2 R2 评分22 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.23 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.SAMe-TT2 R2 评分 SAMe-TT2R2评分系统可以非常容易地评估临床因素并预测INR控制的好坏。SAMe-TT2R2评分高（2分）的患者可考虑采取其它干预措施，比如考虑使用新型口服抗凝药。 CHEST,2013, 144(5): 1555-63.2425SupplierCustomerIPSSCMIRMPRMe-MarketingERPEIP小结NOAC较华法林有诸多优点，但华法林仍有可发掘的特点。最新研究证明，晚期CKD患者（包括eGFR低于15ml/min/1.73m2的患者）使用华法林治疗是安全有效的。针对晚期CKD患者抗凝治疗研究普遍未入选使用NOAC的患者，因此不能确定NOAC对肾功能受损的房颤患者的价值。SAMe-TT2R2评分可作为预测华法林抗凝疗效的简易评分系统。26SupplierCustomerIPSSCMIRMPRMe-MarketingERPEIP参考文献Carrero JJ, Evans M, Szummer K,et al. Warfarin, Kidney Dysfunction, and Outcomes Following Acute Myocardial Infarction in Patients With Atrial FibrillationJ.JAMA,2014,311(9):919-28.Wolfgang C,Mintu P. Warfarin Treatment in PatientsWith Atrial Fibrillation and Advanced Chronic Kidney DiseaseJ.JAMA,2014,311(9):913-15.Stavros A,Renee M,Brian O, et al. Factors Affecting Quality of Anticoagulation Control Among Patients With Atrial Fibrillation on Warfarin:The SAMe-TT2R2 ScoreJ. CHEST,2013,144(5):1555-63.White HD,Gruber M,Feyzi J, et al. Comparison of outcomes among patients randomized to warfarin therapy according to anticoagulant control: results from SPORTIF III and VJ. Archives of Internal Medicine,2007,167(3):239-45.Furie KL,Goldstein LB,Albers GM,et a1.Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation:a science advisory for heahhcare professionals from the AmericanHeart Association/American Stroke Association J.Stroke,43(12):3442-53