抗菌药物的不良反应及其防治复旦大学华山医院抗生素研究室背景医疗环境变化 法律、舆论 患者要求选择增多 抗菌素药物迅猛增长对安全性关注上升不良反应（advers reactions， ADRs） 一般指在常用量情况下，药物或药物相互作用导致机体发生的与治疗目的无关的。有害或不利的反应；亦称副作用； （判定有罪）不良事件（advers events， ADEs） 指患者在用药后出现的任何不良医学情况，包括症状、体征。实验室异常及死亡等； 可有药物引起，亦可由固有疾病后并发症引起；这一概念多用于药物临床评价； （犯罪嫌疑） 抗菌药物不良反应包括： 毒性反应 变态反应 二重感染 后遗反应等耐药性 亦有将细菌生产耐药性列为抗菌药物不良反应者，但耐药性发生是药物与细菌间而非药物与机体间相互作用； 尽管不列入不良反应，但牢记抗菌药物滥用对机体和群体的危害。毒性反应 定义：药物引起的生理、生化等功能异常组织、 器官等病理改变。与剂量相关毒性反应是常见的不良反应表现在肾、神经系统、肝、血液、胃肠道给药局部等。肾脏肾脏是药物的主要排泄途径，肾毒性常见表现：轻重不一，蛋白尿，管型尿肾 功能不全药物：氨基糖甙类、两性霉素B、万古霉素、头孢 菌素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、磺胺药。预防与处理： 给药个性化、TDM、定期随肾功能、尿常规调整剂量 停药中枢神经系统表现: 头疼、头晕、失眠、烦躁、焦虑、幻听幻 视、 忧郁、定向力丧失、肌阵挛、癫痫、 惊厥、昏迷等。药物：青霉素类、氟喹诺酮类、亚胺培南、异烟 肼、氯霉素。机制：直接刺激、GABA受体竞争性抑制。常出现于用药剂量大、肾功能不全、合并CNS基 础疾病者、鞘内注射后脑内注射。预防：给药个性化、滴速适当、尽量避免鞘内给 药。第八对脑神经损害 表现： 耳蜗损害：耳饱满感、耳鸣 耳聋 （高频） 前庭损害：眩晕、头痛 平衡失调 药物： 氨基糖甙类、糖肽类、多粘菌素、米诺 霉素 预防： 给药个性化、TDM、老年人与儿童少用 及早发现（电测听）视神经损害 表现：视神经炎、视神经萎缩、视网膜出血 药物：氯霉素、乙胺丁醇、链霉素、磺胺药 四环素。 多见于长期和较大剂量应用。神经肌肉接头阻滞 表现：眼睑下垂。四肢无力 呼吸肌麻痹。 药物：氨基糖甙类、多粘菌素、四环素类、 林可霉素类。 机制：与钙离子竞争结合部位，乙酰胆碱释放 受阻。 常见于大剂量快速滴注，胸腹腔内局部应用时周围神经炎 表现：口唇及手足麻木，头昏、面积头部麻木 四肢肌力减退 药物：氨基糖甙类、多粘菌素类、异烟肼、 乙胺丁醇、硝基呋喃类。 机制：钙离子缺乏、VitB6缺乏、直接刺激。 肝脏 肝脏为主要代谢器官，许多药物可引起肝损害。 表现：轻重不一，恶心、纳差、黄疸、肝肿大 肝功能异常（有或无症状） 药物：四环素、红霉素酯化物、酮康唑、磺胺药 抗结核药（利福平、异烟肼）、氯霉素、 两性霉素B、氟喹诺酮类（曲伐沙星）、 其他。 血液系统 白细胞、血小板减少：氯霉素、磺胺药、氟 胞嘧啶、-内酰胺类、氨基糖甙类、四 环素类、两性霉素B。 贫血：氯霉素、两性霉素B、青霉素类、头 孢菌素类、磺胺药、呋喃类 。 凝血机制异常：拉氧头孢、头孢孟多、头孢 哌酮、羧苄西林、替卡西林（NTT侧链 抑制肠道产VitK菌群等）胃肠道 表现：恶心、呕吐、上腹不适、腹泻 多数口服药物及胆汁浓度高药物，如：四环 素类大环内酯类、氯霉素、磺胺药、氟 喹诺酮。 机制：化学刺激、肠道菌群失调。局部 肌注局部疼痛、硬结：青霉素钾盐、林可霉 素类 。 静脉炎：红霉素、乳酸环丙沙星 吸入药物上呼吸道刺激：氨基糖甙类、两性 霉素B 其他毒性反应 骨骼、牙齿损害：四环素、氯喹诺酮类 灰婴综合征：氯霉素 心脏损害：两性霉素B、万古霉素、氯喹诺 酮类 戒酒硫样反应：头孢哌酮 治疗矛盾和郝氏反应过敏性休克 表现：呼吸道梗塞症状、微循环症状、中枢 神经系症状、皮肤过敏反应 多数在30min内发生 药物：青霉素最常见，氨基糖甙类 机制：1型变态反应 防治：用药前详细询问病史，青霉素皮试， 首剂青霉素后观察30min，就地抢救， 肾上腺素首选变态反应 最常见者为皮疹 尚有过敏性休克、血清病型反应、药物热、 血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、 溶血性贫血、再障、接触性皮炎 皮疹： 表现：各种皮疹均可出现。 以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹多 见， 也可出现剥脱性皮炎等严重表现 一般持续510天，停药后13天内迅速退清 药物：各类抗菌药均可引起，以青霉素、 链霉素、氨苄西林、阿莫西林、磺胺 药多见药物热： 各类抗菌药物均可引起 表现：感染症状缓解后发热，可伴皮疹、 嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少， 临床医生常常“抱薪救火” 潜伏期多为712天血清病样反应： 多见于应用青霉素者 表现：发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结肿大、 嗜 酸性粒细胞增多 机制：型变态反应其他变态反应： 血管神经性水肿：波及呼吸系统后脑部时 可危及生命多数由青霉素引起 嗜酸性粒细胞增多症：多于其他变态反应 同时出现 接触性皮炎：与链霉素、青霉素等抗菌药 经常接触 光敏感或光毒型：四环素、氟罗沙星、洛 美沙星、司氟沙星、依氟沙星关于变态反应的几个重要问题： 青霉素皮试液应为：青霉素G或青霉噻唑 -多赖氨酸 青霉素皮试仅预测型变态反应 头孢菌素皮试意义未获肯定 青霉素与头孢菌素交叉过敏发生率10% 青霉素皮试阳性或非严重过敏反应者，在 确有指征并严密观察下可以应用头孢 菌素二重感染 是抗菌药应用过程中交替引起的感染 主要致病菌：革兰氏阴性杆菌、真菌、葡萄 球菌属 主要感染部位：口腔及消化道、肺部、尿路、 败血症二重感染 病原菌常呈多重感染 多见于长期应用广谱抗菌药和糖皮质激素者， 有严重原发病者，大手术后，婴儿和老年人 死亡率高 口腔感染、白念珠菌肠炎: 病原菌：白念珠菌 表现：鹅口疮、水样便或粘液便 治疗：制霉菌素甘油混悬液涂口腔、口服 制霉菌素或氟康唑伪膜性肠炎： 使用氨苄西林、林可霉素、克林霉素者发 生率高 表现：大量水泻、含粘液、发热、腹痛 致病菌为难辨梭菌 治疗：甲硝唑、万古或去甲万古口服7-10d肺炎 主要致病菌：肺杆、大肠、绿脓、真菌； 金葡菌、肺炎球菌、肠球菌属 尿路感染 主要致病菌：绿脓、奇变、大肠、真菌、 肠球菌、金葡菌 败血症 致病菌：葡萄菌属多见，其次为革兰阴性 杆菌如大肠、绿脓、肺杆、不动杆菌，真 菌预防不良反应的几点原则 1.严格抗菌药物应用指征，减少用药种类； 用药种类越多，不良反应发生率越高： 合并用药 15种 3.8% 615种 28% 16种 84% 其药物相互作用越不可预测；2.熟悉药物主要不良反应，结合患者生理、 病理给药，对高危人群予特别考虑，如： 在老年人、肾功能不全患者应减量或避免 应用肾功能损害药物； 孕妇、乳妇和婴幼儿不宜应用喹诺酮类、 四环素类药物； 有癫痫病史者禁用亚胺培南； 单核细胞增多症患者避免用氨苄西林；3.充分考虑药物相互作用的影响 尽量避免加重不良反应的联合用药、如： 两性霉素与万古霉素 调整剂量 氨基糖苷类与第一代头孢菌素 TDM 通过联合用药减轻不良反应，如： 应用头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦， 头孢孟多时补充Vitk 应用磺胺药物时应用碳酸氢钠化原液抗菌药物的相互作用 直接理化作用 如抗菌药物之间及其他药物间的配伍 禁忌 二三价金属离子及胃酸ph值对药物吸 收的影响 竞争血清蛋白结合点 磺胺药与某系降糖药，抗凝药合用致 低血糖、出血 药物代谢酶的诱导或抑制 利福平使苯妥因钠，华法林，洋地黄 等代谢加快 环丙沙星、诺氟沙星使茶碱代谢减慢 肾小管和胆管分泌的竞争 丙磺舒使-内酰胺类药物半减期延长 丙磺舒使利福平率减期延长 在组织部位的相互作用 氨基糖苷类、多粘菌素与筒箭毒碱 氨基糖苷类与第一代头孢菌素、万古 霉素、利尿剂合用增加肾毒性、耳毒性4、注意给药的每一环节： 青霉素类药物即冲即用减少代谢产 物致变态反应； 红霉素或大剂量青霉素钾盐予较多 溶液稀释 氨基糖苷类药物一日一次给药； 碳青霉烯类、氯喹诺酮类、氨基糖 苷类、林可霉素滴速宜慢；5.密切观察有无不良事件发生 症状、体征 血、尿常规 肝、肾功能、其他生化指标 治疗药物监测（TDM） EKG 等等不良反应的处理1.处理判断不良事件与药物因果关系 正确判断是恰当处理的前提 是否由药物引起 何药引起 是否与给药方案有关 不纵不枉 不漏掉一个“坏药” （否则雪上加霜） 不冤枉一个“好药” （以免作茧自缚）药物与不良事件因果关系判断依据： 时间相关性 既往报道 重复试验 理论可能 实验室依据 相应的处理是否有效不良事件与药物因果关系肯定有关很可能有关可能有关 不良反应可能无关无关2药物更换、减量或继续使用取决于： 不良反应严重程度 药物必须程度 对症处理是否充分有效 3对症处理