临床肝移植细菌感染临床肝移植细菌感染的预防与治疗的预防与治疗1肝移植的现状肝移植的现状vv1963年美国匹兹堡大学 Starzl教授完成世界首例临床肝移植术v我国每年肝移植例数超过2000例v肝移植1、3、5年生存率分别达到84 、 80、76，已接近国际先进水平v肝移植已成为治疗终末期肝病的最有效手段 23肝移植术后并发症肝移植术后并发症vv肝移植术后并发症是阻碍受体移植肝存活率进一步提高的重要因素急性排斥反应急性排斥反应胆道并发症胆道并发症腹腔出血腹腔出血血管并发症血管并发症感染感染 急性肾功能衰竭急性肾功能衰竭v感染性并发症的地位日益突出4术后感染术后感染vv术后感染的定义：患者有局部或全身感染的临床表现且感染相关部位的组织、体液的致病微生物抗体阳性、DNA阳性或微生物培养阳性v肝移植术后感染包括：全身性感染、泌尿道感染、肺部感染、胆道感染、腹腔感染和伤口感染5术后感染术后感染v肝移植感染率可高达54% 83%v是导致肝移植术后死亡率增加的主要原因v感染与否取决于患者术后的免疫抑制状态以及感染危险因素的暴露强度v随着新的免疫抑制剂的成功使用，免疫排斥对 受体的生存威胁越来越小制定合理的预防与治疗方案，积制定合理的预防与治疗方案，积极预防和治疗肝移植术后感染性极预防和治疗肝移植术后感染性并发症十分必要并发症十分必要6vv沈英皓等对250例原位肝移植术后感染患者的资料进行回顾性分析, 发现感染率为65.2，死亡率为13.5 原位肝移植术后感染分析原位肝移植术后感染分析. .中华普通外科杂志中华普通外科杂志.2019.2019，2222（9 9）：）：653-655653-6557vv王伟林等对香港大学玛丽医院1991-2019年80例次肝移植进行回顾性分析，发现感染率为54，感染直接相关的死亡率为4 肝移植受体感染的相关因素分析肝移植受体感染的相关因素分析. .中华肝胆外科杂志中华肝胆外科杂志.2019.2019，5 5（3 3）163-165163-1658术后感染是移植外科医生头疼的大问题术后感染是移植外科医生头疼的大问题9致病微生物随时间与地域变化的特性 临床认识的不断修正与发展 临床肝移植细菌感染的预防与治疗的概念需要不断地完善和更新 +10临床肝移植细菌感染的预防与治疗临床肝移植细菌感染的预防与治疗vv肝移植感染性并发症的诱因 v感染的时间特性v肝移植感染性并发症的常见病原菌与感染部位 v抗感染药物选择11肝移植感染性并发症的诱因肝移植感染性并发症的诱因vv手术前因素手术前因素vv手术中因素手术中因素 vv手术后因素手术后因素 12手术前因素手术前因素vv原发肝脏疾病和由此产生的病理生理状况vv年龄 vv供体相关感染 vv移植肝功能vv胆肠吻合手术史vv再移植vv近期感染、 伴CMV感染13原发肝脏疾病和由此产生的病理生理原发肝脏疾病和由此产生的病理生理状况状况vv长期卧床所致呼吸道分泌物清除困难或坠积性肺炎vv有创呼吸道管理和呼吸机的使用vv大量腹水或自发性腹膜炎（SBP）vv全身营养状况差，低蛋白血症vv暴发性肝衰竭vv肝肾综合征14年龄年龄vv肝移植病人免疫状态与感染表现的严重程度均与年龄密切相关v老年病人（60岁）和儿童病人细菌性和病毒性感染（包括巨细胞病毒感染）机会显著增加且表现形式较重15年龄年龄vv 老年患者（60岁）较60岁以下患者更易发生术后感染，术后感染发生率是60岁以下患者的2.4倍 Pirat A, et al. Risk factors for postoperative respiratory complications Pirat A, et al. Risk factors for postoperative respiratory complications in adult liver transplant recipients. Transplant Proc, 2019.36:218-220in adult liver transplant recipients. Transplant Proc, 2019.36:218-22016供体相关感染供体相关感染vv国内尸肝移植占主导，取肝的污染可致细菌的移位v肝移植受体直接暴露在供体可能存在的活动性或潜在性感染面前，如供体细菌、真菌或CMV、HIV和肝炎病毒感染等 v供体乙肝病毒可致肝移植后受体乙肝再发17移植肝功能移植肝功能vv良好的移植肝功能是减少移植后感染的的根本保证v原发性移植肝无功能或无功能期延长与移植肝在获取前供体较长的低血压期和获取后较长的冷缺血期有关18vv原发性移植肝无功能或无功能期延长可导致内环境紊乱，明显增加腹腔内感染和肺部感染的风险 Maddrey.WC. Transplatation of liver.2019,367-399Maddrey.WC. Transplatation of liver.2019,367-399移植肝功能移植肝功能19手术中因素手术中因素 vv 肝移植手术某些特殊性操作 （肝动脉、门静脉吻合，胆肠吻合）vv胃肠道长时间淤血，肠粘膜受损而导致细菌移位 vv手术时间延长（8 h）；无肝期90minvv术中大量出血（5000 ml）；大量输血（ 2000 ml）vv术中术野的污染 20肝移植受体感染的相关因素分析.中华肝胆外科杂志.2019，5（3）：163-16621手术时间手术时间vv手术时间是影响术后感染的重要因素 王伟林王伟林. .肝移植受体感染的危险因素及预防对策肝移植受体感染的危险因素及预防对策. .中国普外基础与临床中国普外基础与临床杂志。杂志。20192019，6 6：254-257254-25722手术时间手术时间vv手术时间每增加1小时，手术感染风险增加0.2倍肝移植受体感染的相关因素分析.中华肝胆外科杂志.2019，5（3）163-16523输血输血vv输血本身可能引起细菌或病毒的感染v大量输血可引起粒细胞和巨噬细胞量与质的异常，从而导致免疫功能低下，并容易引起肺水肿，增加肺部感染的发生率 Pirat A, et al. Risk factors for postoperative respiratory complications in adult liver transplant recipients. Transplant Proc, 2019.36:218-22024手术后因素手术后因素 vv技术性问题vv免疫抑制药物 vv各种导管的使用 vv医院内环境的暴露 vv特殊药物 25技术性问题技术性问题vv肝动脉栓塞是引起感染的最严重的技术性问题，可以导致肝内缺血区域坏死继而发展为肝脓肿与全身性感染(SEPSIS)v其次是胆道感染，可继发于供肝冷、热缺血时间过长、肝动脉栓塞等26免疫抑制药物免疫抑制药物vv是感染性并发症最重要的危险因素v现代免疫抑制药物已经有了巨大的改善与发展，其作用不仅仅在于排斥反应控制的改善，也减少全身免疫功能损害和手术后并发症的发生率和死亡率27免疫抑制药物免疫抑制药物vvFK 506与环孢霉素相比，副作用并发症的发生率和死亡率有明显的改善v急性排斥反应的大剂量免疫抑制药物冲击治疗，可增加外源性感染和自身潜在感染的发病率。特别是使用OKT3（抗CD3单克隆抗体）治疗类固醇难以控制的急性排斥时，感染的程度与发生率均较常规免疫抑制药物治疗严重28各种导管的使用各种导管的使用vv中心静脉导管、Swan-Ganz肺动脉导管是术后SEPSIS的常见原因v尿路感染和呼吸道感染（肺炎）与导尿管、气管插管的延长使用有关v外科引流管道也是导致感染的因素之一 29各种导管的使用各种导管的使用vv导尿管、深静脉导管、T管、腹腔引流管的放置破坏了胃肠道、呼吸道和泌尿系统的表面及黏膜非特异性屏障，直接导致了病原体的入侵和感染的发生Verma A, et al .Risk factors for fungal infection in paediatric liver Verma A, et al .Risk factors for fungal infection in paediatric liver transplant recipients. Pediatr Transplant. 2019,9:220-225transplant recipients. Pediatr Transplant. 2019,9:220-22530医院内环境的暴露医院内环境的暴露 vv各种接触、输血、输液以及有创操作是导致常见病原体感染的一个重要原因v常见的有细菌、真菌和病毒（乙型肝炎、丙型肝炎、CMV），部分严重感染可致死31特殊药物特殊药物 vv肝移植术后大量使用免疫抑制剂、糖皮质激素和广谱抗生素，可导致机体免疫力下降，出现菌群失调与真菌感染，这是移植外科医师和ICU医师应特别注意的问题。 3233v有研究表明：肝移植患者年龄大于60岁、术前肝功能C级、手术时间长、术中输血量超过1000ml、术后有胸腔积液、ICU住院天数是术后感染的独立危险因素肝移植受体感染的相关因素分析.中华肝胆外科杂志.2019，5（3）：163-1663435肝移植感染性并发症危险因素肝移植感染性并发症危险因素 术前术前术中术中术后术后vv呼呼吸吸道道感感染染（肺肺炎炎）或或其它局部（脏器）感染其它局部（脏器）感染vv呼吸衰竭需要机械通气呼吸衰竭需要机械通气vv年龄年龄6060岁岁vv使用类固醇药物使用类固醇药物 5 5d dvv中、重度低蛋白血症中、重度低蛋白血症vv重度黄疸重度黄疸vv糖尿病糖尿病vv肾功能不全肾功能不全vv使用广谱抗生素使用广谱抗生素11周周vv胆总管空肠吻合胆总管空肠吻合vv手术时间手术时间8 h8 hvv出血出血8000 ml8000 mlvv手术野污染手术野污染vv门静脉阻断门静脉阻断 2 2h h ( (无转流无转流) ) vv使使用用呼呼吸吸机机72 72 h hvv肺肺动动脉脉漂漂浮浮导导管管或或/ /和和中中心心静静脉脉置管置管7 7 天天vv留留 置置 导导 尿尿 管管 77天天vv使使用用广广谱谱抗抗生生素素11周周vv胆汁漏胆汁漏vv血液净化治疗血液净化治疗36感染的时间特性感染的时间特性 vv大多数移植后感染发生在术后180天内v发生各类感染的时机具有一定规律早期 (移植术后0-30天) 中期 (移植术后31-180 天) 晚期 (移植术后180天以后) 37早期感染早期感染vv一般都是细菌或真菌感染v肺部感染率最高，其次是腹腔和胆道感染v血行感染与深静脉导管留置时间较长有关v有症状的尿路感染较少v医源性因素在移植早期更显突出。院内细菌、真菌或病毒可由工作人员或其他病人传播给移植病人根据本地区、本单位致病微生物流行病学特根据本地区、本单位致病微生物流行病学特点对病人及时修正诊断与治疗非常重要点对病人及时修正诊断与治疗非常重要38早期肺部感染早期肺部感染vv肺部感染致病菌以阴性杆菌、MRSA较多v与气管插管、呼吸机使用、胸水、肺不张、误吸、排痰不畅有关v术前隐匿性肺部感染可致术后致死性感染39早期腹部感染早期腹部感染vv以肠球菌较多，其次是耐药的阴性杆菌v腹腔感染与术前存在低蛋白血症、术后积液引流不畅以及胆瘘引起的腹膜炎、 胆道狭窄引起的胆管炎有关40早期腹部感染早期腹部感染vv肝动脉、门静脉血栓形成、胆道问题等技术上的难点也易引起术后早期细菌感染v再次剖腹探查增加真菌感染的几率v肠道菌群失调和T管留置增加感染的风险41中期感染中期感染 vv多为供体器官（或血制品）传播的感染、病毒复发和条件致病菌感染vCMV感染达到高峰 v爱泼斯坦-巴尔（EB）病毒相关的移植后淋巴细胞增殖异常（PTLD）和卡氏肺孢子虫肺炎（PCP）一般也多在这个时期开始出现42后期感染后期感染 vv后期感染的规律性比较模糊v经常发生细菌性胆管炎的复发（一般与胆管潜在的问题有关）和PTLD(移植后淋巴细胞增殖异常)，需要复查病人以明确诊断和治疗43谁是元凶？是元凶？44感染性并发症的常见病原菌与感染感染性并发症的常见病原菌与感染部位部位vv细菌和真菌感染是早期感染的常见病原体，细菌感染率40-60%，真菌感染率10-20%v病原菌在感染部位分布上具有一定程度的倾向性vSEPSIS术后也较常见，常与中心静脉导管、肺部感染和腹腔内（胆道）感染有关，或无明显来源45感染性并发症的常见病原菌与感染感染性并发症的常见病原菌与感染部位部位vv肝移植术后细菌感染多为院内感染，各中心的菌群分布存在一定的差异，可能与细菌的流行病学及预防性抗生素的应用有关 朗韧等.肝移植术后细菌感染病原学特征的研究.中华医院感染学杂志.2019，16（2）：21846呼吸道感染呼吸道感染vv呼吸道感染发生率最高，达37.3%，其中，革兰氏阳性球菌感染占52.8%，以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和粪肠球菌为主，革兰氏阴性杆菌感染约占40%，细菌种类较为分散47腹腔和胆道感染腹腔和胆道感染vv腹腔和胆道感染发生率仅次于呼吸道，分别是31%和21%，菌株以革兰氏阴性杆菌为主，其菌株检出率分别是腹腔63.6%，胆道61.7%。血行和切口感染中，革兰氏阳性球菌分布高于革兰氏阴性杆菌48真菌感染真菌感染vv真菌感染多发生在术后2个月内，继发于应用大剂量免疫抑制剂、广谱抗生素及外科并发症造成机体抵抗力低下时 郑树森.应重视肝移植并发症的预防.中华医学杂志.2019，85 （24）：1657-165949真菌感染真菌感染vv白色念株菌、假丝酵母菌是最常见的真菌病原体，常导致腹腔内或导管相关性感染v深部曲霉病则较少发生，但一旦发生，死亡率达70-80%5051感染性并发症感染性并发症vv移植肝发生的感染性并发症中，较少见却最重要的是肝脓肿，它与肝动脉或门静脉血栓形成关系密切，并经常合并重症SEPSIS，死亡率较高v治疗上只有紧急再移植同时抗感染治疗v在再移植前经皮引流肝内脓肿可稳定患者全身情况52感染性并发症感染性并发症vv移植术后常见的另一感染情况是胆道感染，常与供肝胆道受损有关v根据发热病人的临床表现和胆道疾病的生化改变得以诊断5354抗感染药物选择抗感染药物选择vv基本原则基本原则vv预防性使用抗感染药物预防性使用抗感染药物vv抗感染药物经验治疗方案抗感染药物经验治疗方案vv抗感染目标治疗抗感染目标治疗 55基本原则基本原则vv术后早期，在无明确临床感染证据与感染危险因素的情况下，控制预防性使用抗感染药物时间，术后3-5天56基本原则基本原则 vv术前、术中及术后预防应用抗感染药物，宜选择肝、肾损害与负担较轻的药物，如用头孢类或青霉素类。慎用氨基糖甙类、大环内酯类、磺胺类57预防性使用抗感染药物预防性使用抗感染药物 vv低危病人（无各项危险因素 ）vv中危病人 （有1项或1项以上各项危险因素）vv高危病人（出现感染性并发症）58低危病人低危病人vv手术当天术前30分钟静脉滴注一次抗感染药物v如手术时间延长5小时，术中每3-4 h加用一次。可选用氨苄西林、哌拉西林或三代头孢（头孢曲松、头孢他啶等）v预防性使用时间是术后3-5天 59中危病人中危病人vv术前30分钟使用一次抗感染药物v术中每3-4h加用一次v预防性使用时间是术后3-5天v可选用加酶抑制剂的抗生素（如头孢哌酮+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦、氨苄西林+克拉维酸），或用四代头孢（头孢吡肟）v加用抗真菌药物如氟康唑60高危病人高危病人vv术前使用1次抗感染药物v术中每3-4h加用一次v术后根据感染是否得到控制决定使用抗感染药物的时间v术前应明确病原微生物及药敏感结果61高危病人高危病人vv经验性预防与治疗用药可选用四代头孢（头孢吡肟）、加酶抑制剂的抗感染药物（如头孢哌酮+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦、替卡西林+克拉维酸）v须加用抗真菌药物氟康唑。用药时间依据感染临床表现的情况决定62抗感染药物经验治疗方案抗感染药物经验治疗方案 vv下呼吸道、胆道等轻、中度感染vv下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染 vv菌血症或重度尿路感染 63下呼吸道、胆道等轻、中度感染下呼吸道、胆道等轻、中度感染 vv加强可能存在的耐药菌的控制，可使用广谱青霉素加酶抑制剂的药物，如第三代头孢菌素+酶抑制剂如头孢哌酮+舒巴坦；氨苄西林+舒巴坦、哌拉西林+他唑巴坦；或四代头孢（头孢吡肟）64下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染vv重度感染：感染伴血液动力学不稳定和/或一个以上脏器或系统由感染导致的功能障碍者v要确保覆盖大多数耐药菌和真菌预防。可选用碳青霉烯类（如亚胺培南、美洛培南），或广谱青霉素加-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林+他唑巴坦），并联合使用氟康唑65下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染下呼吸道、腹腔、胆道等重度感染vv持续时间十天以上的腹腔感染，上述治疗效果不佳时，须考虑G+球菌感染vv在细菌学检查证明G+球存在的条件下，选用万古霉素或替考拉林等糖肽类抗感染药物,可选用利奈唑胺66重度感染重度感染vv在存在术后危险因素的情况下，须确保覆盖大多数G-耐药菌、G+球菌和真菌。可选用碳青霉烯类（如亚胺培南），广谱青霉素加-内酰胺酶抑制剂（如哌拉西林+他唑巴坦），第三代头孢菌素加酶抑制剂（如头孢哌酮+舒巴坦）和万古霉素或替考拉宁，并联合使用氟康唑67菌血症或重度尿路感染菌血症或重度尿路感染vv如细菌学检查证明是深部耐药（氟康唑）真菌感染，可考虑选用氟立康唑、卡巴酚净、米卡酚净、二性霉素B或二性霉素B脂质体68抗感染目标治疗抗感染目标治疗vv获得细菌培养及抗菌药物敏感试验结果后，应结合临床情况对用药方案作必要的调整 69抗感染目标治疗抗感染目标治疗(1)(1)vv所有临床肝移植感染性并发症治疗方案的制定，必须在有效地外科引流、感染灶坏死组织清除或脓性分泌物清除的基础上进行 70抗感染目标治疗抗感染目标治疗(2)(2)vv术后早期，细菌学检查十分重要vv术后一周内，口咽分泌物、呼吸道分泌物、腹腔引流液、胆汁（经留置T管）、尿液和血液等体液的细菌培养检查宜每日1次，1周后可酌情减少至3日1次至1周1次71抗感染目标治疗抗感染目标治疗(2)(2)vv在出现感染并发症情况下，相关细菌学培养检查应连续进行3次，以减少污染干扰结果判断的可能性，准确指导治疗72抗感染目标治疗抗感染目标治疗(3)(3)vv术前选择性消化道去污染（口服抑制G-杆菌和真菌药物）的效果，目前尚无定论，有待进一步研究73抗感染目标治疗抗感染目标治疗(4)(4)vv抗感染药物的使用宜根据肌酐清除率情况，选择合适剂量，制定合理疗程v停药时间宜在感染症状与体征消失，体温与白细胞指标正常5-7天后74除了手术，我们可以做的除了手术，我们可以做的还有很多还有很多75谢谢！谢谢！76