WH 2 0 0 4急性缺血性卒中的临床治疗急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景现状、争论和前景北京大学第三医院北京大学第三医院樊东升樊东升北京北京2008.11.27国内国内国内国内7 7 7 7城市和城市和城市和城市和21212121省农村神经病流行病调查结果显示：省农村神经病流行病调查结果显示：省农村神经病流行病调查结果显示：省农村神经病流行病调查结果显示：城市城市城市城市农村农村农村农村发病率发病率发病率发病率219 /10219 /10219 /10219 /10万万万万185/10185/10185/10185/10万万万万死亡率死亡率死亡率死亡率116 /10116 /10116 /10116 /10万万万万142/10142/10142/10142/10万万万万患病率患病率患病率患病率719 /10719 /10719 /10719 /10万万万万394/10394/10394/10394/10万万万万中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南我我 国国 脑脑 血血 管管 病病 流流 行行 现现 状状USAUSA发病率发病率发病率发病率145 /10145 /10145 /10145 /10万万万万死亡率死亡率死亡率死亡率60 /1060 /1060 /1060 /10万万万万我我 国国 脑脑 血血 管管 病病 流流 行行 现现 状状中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南中国脑血管病防治指南 每年新发脑卒中每年新发脑卒中每年新发脑卒中每年新发脑卒中200200200200万人，死于脑血管疾病万人，死于脑血管疾病万人，死于脑血管疾病万人，死于脑血管疾病150150150150万人。万人。万人。万人。 全国每年用于治疗脑血管的费用全国每年用于治疗脑血管的费用全国每年用于治疗脑血管的费用全国每年用于治疗脑血管的费用100100100100亿元以上，加上亿元以上，加上亿元以上，加上亿元以上，加上间接经济损失超过间接经济损失超过间接经济损失超过间接经济损失超过200200200200亿元。亿元。亿元。亿元。 美国每年用于治疗脑血管的直接费用美国每年用于治疗脑血管的直接费用美国每年用于治疗脑血管的直接费用美国每年用于治疗脑血管的直接费用28282828亿美元。亿美元。亿美元。亿美元。脑卒中病人脑卒中病人 TIMEisBRAIN卒中的急性期治疗卒中的急性期治疗临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元卒中单元卒中单元卒中单元 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗IST(InternationalIST(InternationalStrokeTrial):48hStrokeTrial):48h内内内内,300mg,2w,300mg,2w2w 终点事件ASA, N=9720无ASA, N9715再发缺血性卒中 2.8% # 3.9%所有再发卒中 3.7% 4.6%严重颅外出血 1.1% # 0.6%死亡 9.0% 9.4%# P0.01卒中的急性期治疗卒中的急性期治疗临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元卒中单元卒中单元卒中单元 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗CAST(ChineseCAST(ChineseASAStrokeTrial):48hASAStrokeTrial):48h内内内内,160mg,4w,160mg,4w4w 终点事件ASA N=10335安慰剂 N10320再发缺血性卒中 1.6% # 2.1%所有再发卒中 3.2% 3.4%严重颅外出血 0.8% # 0.6%死亡 3.3% # 3.9%# P0.05卒中的急性期治疗卒中的急性期治疗临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法临床疗效肯定的治疗方法 卒中单元卒中单元卒中单元卒中单元 阿司匹林阿司匹林阿司匹林阿司匹林 溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗溶栓治疗(rtPA)(rtPA)重组重组重组重组组织型组织型组织型组织型纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶原激活剂激活剂激活剂激活剂静脉溶栓静脉溶栓(rtPA)的临床证据的临床证据临床试验临床试验临床试验临床试验Six large randomized trials on iv rtPA（静脉）（静脉）n European Coop. Acute Stroke Study (ECASS I and II)n National Institute of Neurological Diseases and Stroke (NINDS Pt 1 and 2)n ATLANTIS A and B have been performed in the 1990sn ECASS I and ECASS II 6 hour 时间窗时间窗n NINDS 3 hour (90/180min) 时间窗时间窗静脉溶栓静脉溶栓(rtPA)的临床证据的临床证据试验结果试验结果试验结果试验结果 3h 3h时间窗时间窗时间窗时间窗NINDS NINDS 试验显示了统计学差异和研究主要试验显示了统计学差异和研究主要试验显示了统计学差异和研究主要试验显示了统计学差异和研究主要终点的阳性作用终点的阳性作用终点的阳性作用终点的阳性作用n n 增加增加增加增加 13%13%无严重残障的病人生存无严重残障的病人生存无严重残障的病人生存无严重残障的病人生存n n 26% 26% vsvs 39% 39% 但但但但ECASS I ECASS I 和和和和ECASS IIECASS II主要研究终点未显示差异，主要研究终点未显示差异，主要研究终点未显示差异，主要研究终点未显示差异，仅提示仅提示仅提示仅提示6h6h时间窗内非依赖病人增加的趋势时间窗内非依赖病人增加的趋势时间窗内非依赖病人增加的趋势时间窗内非依赖病人增加的趋势 n n 增加增加增加增加 8%8%非依赖非依赖非依赖非依赖生存病人（生存病人（生存病人（生存病人（ECASS IIECASS II）n n 46% 46% vsvs 54% 54%rt-PA Placebop3 mo43%27%.0016 mo41%29%.00112 mo41%28%.001Patients (%) with Patients (%) with mRSmRS 0,1 0,1NINDSNINDSrtrt-PA-PA试验：试验：试验：试验：Primary Outcome Primary Outcome （24 hrs24 hrs）NS%patients4ptimprovementinNIHSS39%47%NEJM1995;333:1581-1587NINDSNINDSrtrt-PA-PA试验：试验：试验：试验： Primary Outcome Primary Outcome （3 3 mosmos）% patients with little or no disabilityGlobal comparison of all scales combined (Wald test), p0.0131%20%26%39%38%50%32%44%NEJM1995;333:1581-1587NINDSNINDSrtrt-PA-PA试验：试验：试验：试验： 死亡率（死亡率（9090天）天）DaysafterRandomizationDeath(#ofpatients)NEJM1995;333:1581-1587NINDSrt-PAStudy:亚组分析：早期亚组分析：早期CT征象征象% patients with good outcome(Rankin 0,1) at 3 monthsStroke, 1997;28:2119-25NINDSrt-PAStudy:亚组分析：卒中类型亚组分析：卒中类型Favorable outcome(%) at 3 monthsNEJM 1995; 333:1581-1587NINDSrt-PAStudy:亚组分析：年龄因素亚组分析：年龄因素AgeFavorable Outcome (%)Stroke, 1997;28:2119-25NINDSNINDSrtrt-PA-PA试验：试验：试验：试验： 长期预后：长期预后：长期预后：长期预后：NIHSSNIHSS随访结果（随访结果（随访结果（随访结果（1year1year）Days after RandomizationDeath (% of patients)Kwiatkowski et al., NEJM, 1999;340:1781-7NINDSrt-PAStudy:长期预后：死亡率随访长期预后：死亡率随访(1year)NINDSNINDSrtrt-PA-PA试验：试验：试验：试验： 3636小时内发生小时内发生 ICHICH% patients with ICH6.4%0.6%4.5%2.9%NEJM1995;333:1581-1587rtPA 静脉溶栓治疗：风险静脉溶栓治疗：风险症状性颅内出血症状性颅内出血症状性颅内出血症状性颅内出血n脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h）n脑实质出血多见于大面积脑梗死脑实质出血多见于大面积脑梗死n3h 时间窗：症状性出血的百分率时间窗：症状性出血的百分率PlacebortPA相差1.1%5.8%+4.7%死亡率死亡率死亡率死亡率虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加3h tw 21.0%18.0%-3%n2222例症状性脑出血例症状性脑出血例症状性脑出血例症状性脑出血nPlacebogroup2Placebogroup2例例例例nrtrt-PA-PA治疗后易发治疗后易发治疗后易发治疗后易发ICHICH的亚组因素的亚组因素的亚组因素的亚组因素 ? ?NINDSrt-PAStudy:脑出血脑出血NIHSSHemorrhage (%)NINDSrt-PAStudy:脑出血的临床预示因子：多因素分析结果脑出血的临床预示因子：多因素分析结果NIHSSEarly CT signsStroke, 1997;28:2109-18对溶栓治疗合并脑出血的认识对溶栓治疗合并脑出血的认识并发脑出血的原因有以下几点：并发脑出血的原因有以下几点：溶栓治疗时间超过了个体的治疗时间窗；溶栓治疗时间超过了个体的治疗时间窗；患者血压过高，出现渗血和血肿；患者血压过高，出现渗血和血肿；凝凝血血机机制制欠欠佳佳，溶溶栓栓治治疗疗前前已已用用肝肝素素类类抗抗凝凝剂，影响血小板和纤维蛋白的药物；有剂，影响血小板和纤维蛋白的药物；有CAACAA基础。基础。 rtPA- 临床许可情况临床许可情况3h 3h 时间窗、静脉时间窗、静脉时间窗、静脉时间窗、静脉rtPArtPA溶栓治疗急性脑梗死溶栓治疗急性脑梗死溶栓治疗急性脑梗死溶栓治疗急性脑梗死n n基于基于基于基于NINDSNINDS试验，试验，试验，试验，meta-analysesmeta-analyses0.9 mg/kg bw，10% bolus，1 h infusionUS 1996Europe, 中国最终许可中国最终许可 2002印度印度 2004ECASSI：620 病人nrt-PA （1.1 mg/kg） vs. 安慰剂n治疗窗： 6 hours n90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scalenrt-PA 和 安慰剂组间无差异 ECASS II： 800 病人nrt-PA（0.9 mg/kg）vs. 安慰剂n治疗窗：6 hours n90 days 改良Rankin Scale 1nrt-PA 和 安慰剂组间无差异ATLANTIS：613 病人nrt-PA（0.9 mg/kg） vs. 安慰剂n治疗窗：3-5 hours n90 days NIHSS 3-6h time window 3-6h time window （level 2level 2）n nEUSI RecommendationsEUSI Recommendations n nI.V. I.V. rtPArtPA（0.9 mg/kg0.9 mg/kg；max 90 mgmax 90 mg，10% bolus10% bolus，followed by 60 min infusionfollowed by 60 min infusion）n n推荐应用于推荐应用于推荐应用于推荐应用于 3h 3h 起病病人（起病病人（起病病人（起病病人（Level ILevel I），并符合适应症），并符合适应症），并符合适应症），并符合适应症n nI.V. I.V. rtPArtPA 不能应用在不清楚起病时间的病人不能应用在不清楚起病时间的病人不能应用在不清楚起病时间的病人不能应用在不清楚起病时间的病人溶栓治疗试验的其它结果溶栓治疗试验的其它结果n中国尿激酶试验（中国尿激酶试验（Chinese UK-trial）n日本日本rtPA试验（试验（J-ACT）Chinese UK-TrialDesign3 arm, placebo, 0-6h, randomized trial; ITT?Dosages: A 1.5 MU UK; B 1.0MU UK; C PlaceboEndpoints: Efficacy ESS, BI, mRS Safety: sympt PH; MortalityPatients 155/ 162/148; 100 centersResultsABC psPH4,5% 3.152.0%ESS 90 d 90 47% 43% 38% .03Chen et al: UK in Acute infarction; Chin J Neurol 2000Possible problems include:No international publication or presentationHigh center drop out after sPHsITT?No predefined efficacy endpointsPatient numbers r rt t-PA-PA静脉溶栓治疗已被全世界静脉溶栓治疗已被全世界静脉溶栓治疗已被全世界静脉溶栓治疗已被全世界4040国家批准国家批准国家批准国家批准 但是，在日本未获批准临床应用但是，在日本未获批准临床应用但是，在日本未获批准临床应用但是，在日本未获批准临床应用 前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究 采用采用采用采用NINDSNINDS试验标准试验标准试验标准试验标准 0.6mg/kg0.6mg/kg（最大剂量（最大剂量（最大剂量（最大剂量60mg60mg） 10%10%推注、推注、推注、推注、90%90%静脉滴注，静脉滴注，静脉滴注，静脉滴注，6060分钟分钟分钟分钟 观察终点观察终点观察终点观察终点 有效性有效性有效性有效性:3:3个月良好预后（个月良好预后（个月良好预后（个月良好预后（mRSmRS=0-1=0-1） 安全性：治疗安全性：治疗安全性：治疗安全性：治疗3636小时的小时的小时的小时的s-ICHs-ICH比例比例比例比例日本日本rt-PA静脉溶栓临床试验静脉溶栓临床试验3个月预后评价个月预后评价ModifiedRankinScaleModifiedRankinScaleBarthelIndexBarthelIndexNIHSSNIHSS治疗后治疗后36小时的小时的ICH发生率发生率J-ACTJ-ACTNINDStrialNINDStrialr rt-PAt-PAr rt t-PA-PAplaceboplacebo（n=103n=103）（n=312n=312）（n=312n=312）SymptomaticSymptomaticICHICH6 6（5.8%5.8%）2020（6.4%6.4%）2 2（0.6%0.6%）FatalFatal1 1（1%1%）9 9（2.9%2.9%）1 1（0.3%0.3%）AsyAsymptomaticmptomaticICHICH2626（25.2%25.2%）1414（4.2%4.2%）9 9（2.6%2.6%）TotalICHTotalICH3232（31.1%31.1%）3434（10.6%10.6%）1111（3.2%3.2%） 造成脑梗死的主要因素除造成脑梗死的主要因素除动脉内血动脉内血栓或栓子的阻塞外，还可能和局部低灌栓或栓子的阻塞外，还可能和局部低灌流有关流有关。前者可以用溶栓治疗，后者则。前者可以用溶栓治疗，后者则不宜选择溶栓。不宜选择溶栓。 治治疗疗时时间间窗窗最最根根本本的的治治疗疗是是恢恢复复血血流流，挽挽救救走走向向死死亡亡的的半半暗暗带带，最最大大限限度度缩缩小小梗梗死死的的范范围围。新新近近研研究究指指出出，半半暗暗带带的的存存在在受受体体温温、血血压压、血血糖糖、侧侧枝枝循循环环及及个个体体缺缺血血组组织织等等多多种种因因素素的影响的影响。急性缺血性急性缺血性脑卒中卒中药物治物治疗途径途径1超早期溶栓超早期溶栓超早期溶栓超早期溶栓2神神神神经经保保保保护护在急性缺血性在急性缺血性脑卒中治卒中治疗中，阻止缺血中，阻止缺血引起引起脑组织的一系列病理生理及生化反的一系列病理生理及生化反应，通，通过干干扰缺血瀑布反缺血瀑布反应的相的相应环节，从而延从而延长缺血神缺血神经元存活元存活时间的各种的各种药物或措施。物或措施。神神神神经经保保保保护护措施措施措施措施神神神神经经保保保保护药护药物物物物钙离子内流钙离子内流兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸神经元去极化NMDA/AMPA-R代谢性谷氨酸-R电压依赖性钙通道进入细胞蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶以及NO合成酶自身稳定功能失调细胞骨架、线粒体细胞膜破坏自由基形成NO合成钙离子内流钙离子内流兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸神经元去极化NMDA/AMPA-R代谢性谷氨酸-R电压依赖性钙通道进入细胞蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶以及NO合成酶自身稳定功能失调细胞骨架、线粒体细胞膜破坏自由基形成NO合成阻止钙内流阻止钙内流阻止钙内流阻止钙内流 拮抗兴奋毒性拮抗兴奋毒性拮抗兴奋毒性拮抗兴奋毒性 清除自由基清除自由基清除自由基清除自由基 ADVANTAGE可减少可减少可减少可减少脑脑梗死面梗死面梗死面梗死面积积不引不引不引不引发发出血，无溶栓、抗凝的出血并出血，无溶栓、抗凝的出血并出血，无溶栓、抗凝的出血并出血，无溶栓、抗凝的出血并发发症症症症用前无需用前无需用前无需用前无需进进行行行行详细详细病因病因病因病因鉴别鉴别，使早期治，使早期治，使早期治，使早期治疗疗成成成成为为可能可能可能可能1离子通道离子通道调节剂2谷氨酸谷氨酸释放抑制放抑制剂3GABA受体激受体激动剂4自由基清除自由基清除剂5抗炎性制抗炎性制剂6其他其他EdaravoneEdaravone通通通通过过日本日本日本日本/ /中国中国中国中国临临床研究床研究床研究床研究验证验证有效有效有效有效第一个在第一个在第一个在第一个在临临床使用的神床使用的神床使用的神床使用的神经经元保元保元保元保护剂护剂第一个不影响纤溶系统的神经元保护剂第一个不影响纤溶系统的神经元保护剂第一个不影响纤溶系统的神经元保护剂第一个不影响纤溶系统的神经元保护剂Edaravone（EdaravoneEdaravoneEdaravoneEdaravone，MCI-186MCI-186MCI-186MCI-186）n n起病起病起病起病72727272小时之内，小时之内，小时之内，小时之内， Edaravone 30mg/bidEdaravone 30mg/bidEdaravone 30mg/bidEdaravone 30mg/bid，14141414天天天天n n252252252252例患者，例患者，例患者，例患者，125125125125例治疗，例治疗，例治疗，例治疗，125125125125例安慰剂例安慰剂例安慰剂例安慰剂n n2 2 2 2例患者脱落（例患者脱落（例患者脱落（例患者脱落（SAHSAHSAHSAH、DICDICDICDIC）n n3 3 3 3月评估，月评估，月评估，月评估，mRSmRSmRSmRS比较有显著性（比较有显著性（比较有显著性（比较有显著性（p=0.0382p=0.0382p=0.0382p=0.0382）日本日本IIIIII期临床试验期临床试验临临临临床床床床疗疗疗疗效效效效CerebrovascularCerebrovascularDiseases2003;15(3):222-9Diseases2003;15(3):222-9Effectofanovelfreeradicalscavenger,Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravoneedaravone(MCI-186),onacutebrain(MCI-186),onacutebraininfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatinfarction.Randomized,placebo-controlled,double-blindstudyatmulticentersmulticenters. . Edaravone依达拉奉组安慰剂组72h最终综合改善率64.8(81例/125例)32.0(40例/125例)24h最终综合改善率73.8(31/42例)25.6%(10/39例)无安全性问题85.7%(36/42例)76.9%(30/39例)有效率69%(29/42例)20.5%(8/39例)Edaravone Acute Infarction Study Group, Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9EdaravoneEdaravoneEBM Reviews EBM Reviews ：EdaravoneEdaravone From Cochrane From Cochrane Central Register of Controlled TrialsCentral Register of Controlled Trials1.1.Imai K, et al. Combined treatment of hyperbaric oxygen Imai K, et al. Combined treatment of hyperbaric oxygen and intravenous and intravenous edaravoneedaravone in acute embolic stroke: a in acute embolic stroke: a randomized-controlled trial, randomized-controlled trial, Stroke 34, 281, 2003.Stroke 34, 281, 2003. 2. The 2. The edaravoneedaravone acute brain infarction Study group. Effect acute brain infarction Study group. Effect of a novel free radical scavenger, of a novel free radical scavenger, edaravoneedaravone (MCI-186) (MCI-186), , on acute brain infarction, on acute brain infarction, CerebrovascularCerebrovascular Diseases, 15, Diseases, 15, 222-229, 2003.222-229, 2003. 3. 3. OtomoOtomo E, et al. Clinical efficacy of a free radical E, et al. Clinical efficacy of a free radical scavenger, scavenger, MCI-186MCI-186 on acute cerebral infarction - early on acute cerebral infarction - early phase II clinical trial, phase II clinical trial, Therapeutic Research, 19,1311-Therapeutic Research, 19,1311-1331, 1998.1331, 1998.NXY-059,一种自由基捕获剂，动物实验的研究一种自由基捕获剂，动物实验的研究一种自由基捕获剂，动物实验的研究一种自由基捕获剂，动物实验的研究显示在缺血发生显示在缺血发生显示在缺血发生显示在缺血发生4-84-8小时后仍能明显改善脑水肿小时后仍能明显改善脑水肿小时后仍能明显改善脑水肿小时后仍能明显改善脑水肿和组织损伤，缩小梗死体积。和组织损伤，缩小梗死体积。和组织损伤，缩小梗死体积。和组织损伤，缩小梗死体积。20062006年报道年报道年报道年报道IIII期临期临期临期临床的第一阶段结果令人鼓舞。床的第一阶段结果令人鼓舞。床的第一阶段结果令人鼓舞。床的第一阶段结果令人鼓舞。 新近揭晓的新近揭晓的III期试验最终结果证实无效期试验最终结果证实无效.试验中的试验中的3,306例急性缺血性脑卒中患者分例急性缺血性脑卒中患者分为两组为两组, NXY-059治疗组治疗组1588例例, 安慰剂组安慰剂组1607例例,在卒中在卒中6小时内静脉给药。采取的小时内静脉给药。采取的主要终点事件是主要终点事件是90天时改良天时改良Rankin量表上量表上的神经失能评分的神经失能评分.疗效分析共包括了疗效分析共包括了3,195例患者例患者, 结果发现结果发现两组间病死率相同两组间病死率相同, 不良事件发生率相似不良事件发生率相似, Rankin量表评分无差异量表评分无差异(P=0.33).N N EnglEngl J Med 2007; 357:562-71 J Med 2007; 357:562-71ASA科学科学报告告缺血性卒中早期治缺血性卒中早期治疗指南指南美国心美国心美国心美国心脏协脏协会卒中会卒中会卒中会卒中专业专业委委委委员员会会会会AdamsHPAdamsHPJrJr(Chair);AdamsRJ;(Chair);AdamsRJ;BrottBrottT;delT;delZoppoZoppoGJ;GJ;FurlanFurlanA;GoldsteinLB;GrubbRL;A;GoldsteinLB;GrubbRL;HigashidaHigashidaR;KidwellC;KwiatkowskiTG;R;KidwellC;KwiatkowskiTG;MarlerMarlerJR;JR;HademenosHademenosGJGJ 结结 论论这类这类制制制制剂剂在在在在临临床前期未床前期未床前期未床前期未证实证实确有神确有神确有神确有神经经保保保保护护之前，之前，之前，之前，还还有有有有许许多工作要做。希望多工作要做。希望多工作要做。希望多工作要做。希望这类这类研究能研究能研究能研究能证实证实神神神神经经保保保保护剂护剂能有效、安全地能有效、安全地能有效、安全地能有效、安全地单单独独独独应应用或用或用或用或联联合其它治合其它治合其它治合其它治疗疗，如溶栓制，如溶栓制，如溶栓制，如溶栓制剂剂等。等。等。等。推推推推 荐荐荐荐虽虽然有些制然有些制然有些制然有些制剂剂从理从理从理从理论论上有神上有神上有神上有神经经保保保保护护作用，但目作用，但目作用，但目作用，但目前尚不推荐将此前尚不推荐将此前尚不推荐将此前尚不推荐将此类药类药物用于急性缺血性卒中治物用于急性缺血性卒中治物用于急性缺血性卒中治物用于急性缺血性卒中治疗疗(A(A级级) )。目前尚无适用于。目前尚无适用于。目前尚无适用于。目前尚无适用于临临床的此床的此床的此床的此类药类药物。物。物。物。急性急性脑梗死梗死rt-PA超早期溶栓与超早期溶栓与神神经保保护的的联合治合治疗研究研究中中中中华华神神神神经经科科科科杂杂志志志志 2008;41(3):201-32008;41(3):201-3入选标准：发病入选标准：发病入选标准：发病入选标准：发病 4.54.5小时的急性颈内动脉系统的小时的急性颈内动脉系统的小时的急性颈内动脉系统的小时的急性颈内动脉系统的脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺损评分损评分损评分损评分NIHSSNIHSS为为为为 2525分以下的非昏迷患者，年龄分以下的非昏迷患者，年龄分以下的非昏迷患者，年龄分以下的非昏迷患者，年龄在在在在18187575岁之间并签署知情同意。岁之间并签署知情同意。岁之间并签署知情同意。岁之间并签署知情同意。SUBJECT&METHODSSUBJECT&METHODS人口学资料人口学资料人口学资料人口学资料单纯溶栓组共单纯溶栓组共单纯溶栓组共单纯溶栓组共4444例，年龄例，年龄例，年龄例，年龄17-8417-84岁，平均岁，平均岁，平均岁，平均61.561.5岁岁岁岁, , 基线基线基线基线NIHSS2-24NIHSS2-24分，平均分，平均分，平均分，平均12.912.9分。分。分。分。联合溶栓组共联合溶栓组共联合溶栓组共联合溶栓组共4545例例例例, , 年龄年龄年龄年龄27-8527-85岁岁岁岁, , 平均平均平均平均64.964.9岁岁岁岁, , 基线基线基线基线NIHSS3-23NIHSS3-23分，平均分，平均分，平均分，平均12.512.5分。分。分。分。对照组对照组对照组对照组 对照组对照组对照组对照组-1-1：共：共：共：共8181例，男例，男例，男例，男4848例例例例(59.3%),(59.3%),女性女性女性女性3333例例例例(40.7%)(40.7%)。年龄。年龄。年龄。年龄24922492岁，平均岁，平均岁，平均岁，平均65.865.8岁，基岁，基岁，基岁，基线线线线NIHSS3-26NIHSS3-26分，平均分，平均分，平均分，平均11.811.8分。分。分。分。对照组对照组对照组对照组-2-2：为美国国立神经疾病及脑卒中研：为美国国立神经疾病及脑卒中研：为美国国立神经疾病及脑卒中研：为美国国立神经疾病及脑卒中研究院究院究院究院(NINDS)(NINDS)rtrt-PA-PA溶栓治疗组溶栓治疗组溶栓治疗组溶栓治疗组 SUBJECT&METHODS单纯溶栓组：单纯溶栓组：单纯溶栓组：单纯溶栓组：rt rt-PA-PA静脉注射静脉注射静脉注射静脉注射, 0.6mg/kg, 0.6mg/kg体重体重体重体重, , 最大量最大量最大量最大量50mg. 50mg. 其中其中其中其中10% 10% 在在在在1-2 min1-2 min静脉推注静脉推注静脉推注静脉推注, , 剩余剩余剩余剩余90%90%用微量泵静脉滴入用微量泵静脉滴入用微量泵静脉滴入用微量泵静脉滴入, , 时间为时间为时间为时间为1h.1h.完成后即刻予羟乙基淀粉完成后即刻予羟乙基淀粉完成后即刻予羟乙基淀粉完成后即刻予羟乙基淀粉500ml500ml静滴静滴静滴静滴1 1次次次次/ /日日日日. . 溶栓后溶栓后溶栓后溶栓后24h24h开始给予氯吡格雷开始给予氯吡格雷开始给予氯吡格雷开始给予氯吡格雷75mg, 75mg, 口服口服口服口服1 1次次次次/ /日日日日. . 其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗均可进行均可进行均可进行均可进行. .SUBJECT&METHODS联合治疗组：联合治疗组：联合治疗组：联合治疗组：在在在在rt rt-PA-PA静脉滴入同时开始给予依达拉奉静脉滴入同时开始给予依达拉奉静脉滴入同时开始给予依达拉奉静脉滴入同时开始给予依达拉奉(10mg/5ml) (10mg/5ml) 每日每日每日每日2 2次次次次, , 共共共共7 7天天天天. .其余治疗要求同单纯溶栓组其余治疗要求同单纯溶栓组其余治疗要求同单纯溶栓组其余治疗要求同单纯溶栓组SUBJECT&METHODS主要评价指标为主要评价指标为主要评价指标为主要评价指标为3030天和天和天和天和9090天的天的天的天的NIHSSNIHSS和和和和BI.BI.评分由评分由评分由评分由4 4名不参与治疗名不参与治疗名不参与治疗名不参与治疗, , 并经培训认证的临床并经培训认证的临床并经培训认证的临床并经培训认证的临床医生负责医生负责医生负责医生负责. . 按照一般共识按照一般共识按照一般共识按照一般共识, NIHSS, NIHSS在在在在0-10-1为神为神为神为神经功能完全或基本恢复经功能完全或基本恢复经功能完全或基本恢复经功能完全或基本恢复, BI, BI为为为为95-10095-100为完全为完全为完全为完全或基本自理或基本自理或基本自理或基本自理SUBJECT&METHODS90909090天时溶栓组和天时溶栓组和天时溶栓组和天时溶栓组和对照组对照组对照组对照组-1-1-1-1 NIHSS NIHSS NIHSS NIHSS比较比较比较比较34%34%34%34%43%43%43%43%18%18%18%18%5%5%5%5%20%20%20%20%31%31%31%31%42%42%42%42%7%7%7%7%溶栓组溶栓组溶栓组溶栓组对照组对照组对照组对照组1 1 1 10-10-10-10-12-82-82-82-8分分分分=9=9=9=9死亡死亡死亡死亡RESULTS90909090天时溶栓组和天时溶栓组和天时溶栓组和天时溶栓组和对照组对照组对照组对照组-2-2-2-2 NIHSS NIHSS NIHSS NIHSS比较比较比较比较38%38%38%38%38%38%38%38%20%20%20%20%5%5%5%5%39%39%39%39%21%21%21%21%23%23%23%23%17%17%17%17%溶栓组溶栓组溶栓组溶栓组对照组对照组对照组对照组2 2 2 20 0 0 01 1 1 12 2 2 23 3 3 34 4 4 45 5 5 56 6 6 6RESULTS30303030天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓NIHSSNIHSSNIHSSNIHSS比较比较比较比较 RESULTS33%33%33%33%55%55%55%55%9%9%9%9% 3%3%3%3%25%25%25%25%29%29%29%29%39%39%39%39%7%7%7%7%联合治疗组联合治疗组联合治疗组联合治疗组单纯溶栓组单纯溶栓组单纯溶栓组单纯溶栓组0-10-10-10-12-82-82-82-8分分分分=9=9=9=9死亡死亡死亡死亡30303030天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓BIBIBIBI的比较的比较的比较的比较 RESULTSRESULTS36%36%36%36%46%46%46%46%15%15%15%15%3%3%3%3%32%32%32%32%39%39%39%39%21%21%21%21%7%7%7%7%联合治疗组联合治疗组联合治疗组联合治疗组单纯溶栓组单纯溶栓组单纯溶栓组单纯溶栓组0-10-10-10-12-82-82-82-8分分分分=9=9=9=9死亡死亡死亡死亡90909090天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉天时联合依达拉奉和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓NIHSSNIHSSNIHSSNIHSS比较比较比较比较 90909090天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗天时联合依达拉奉治疗和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓和单纯溶栓BIBIBIBI的比较的比较的比较的比较 RESULTS超早期溶栓合并应用脑保护剂的目的是延长时间超早期溶栓合并应用脑保护剂的目的是延长时间超早期溶栓合并应用脑保护剂的目的是延长时间超早期溶栓合并应用脑保护剂的目的是延长时间窗、降低再灌注损伤，提高溶栓的有效性窗、降低再灌注损伤，提高溶栓的有效性窗、降低再灌注损伤，提高溶栓的有效性窗、降低再灌注损伤，提高溶栓的有效性. .由于依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤由于依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤由于依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤由于依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解或出凝血时间维蛋白溶解或出凝血时间维蛋白溶解或出凝血时间维蛋白溶解或出凝血时间, , 不增加出血不增加出血不增加出血不增加出血( (特别是严特别是严特别是严特别是严重颅内出血重颅内出血重颅内出血重颅内出血) )的危险的危险的危险的危险, , 有理由推测其可与溶栓治疗有理由推测其可与溶栓治疗有理由推测其可与溶栓治疗有理由推测其可与溶栓治疗联合应用联合应用联合应用联合应用, , 通过清除自由基通过清除自由基通过清除自由基通过清除自由基( (尤其是与再灌注损伤尤其是与再灌注损伤尤其是与再灌注损伤尤其是与再灌注损伤相关的自由基相关的自由基相关的自由基相关的自由基) )而增加疗效而增加疗效而增加疗效而增加疗效. . DISCUSSION本研究显示本研究显示本研究显示本研究显示 rtrt-PA-PA溶栓联合依达拉奉治疗组与单溶栓联合依达拉奉治疗组与单溶栓联合依达拉奉治疗组与单溶栓联合依达拉奉治疗组与单纯溶栓组在纯溶栓组在纯溶栓组在纯溶栓组在3030天和天和天和天和9090天的天的天的天的NIHSSNIHSS与与与与BIBI均有统计均有统计均有统计均有统计学差异，初步表明超早期联合治疗或许能够更好学差异，初步表明超早期联合治疗或许能够更好学差异，初步表明超早期联合治疗或许能够更好学差异，初步表明超早期联合治疗或许能够更好地改善神经功能，恢复更多日常生活能力地改善神经功能，恢复更多日常生活能力地改善神经功能，恢复更多日常生活能力地改善神经功能，恢复更多日常生活能力尚需进一步增加样本量尚需进一步增加样本量尚需进一步增加样本量尚需进一步增加样本量, , 减少偏倚减少偏倚减少偏倚减少偏倚, , 使结果更加使结果更加使结果更加使结果更加合理可信合理可信合理可信合理可信DISCUSSION此外此外此外此外, ,本研究使用了与本研究使用了与本研究使用了与本研究使用了与NINDSNINDS不同的不同的不同的不同的rtrt-PA-PA溶栓溶栓溶栓溶栓剂量剂量剂量剂量, ,结果却相当甚至有更好的趋势结果却相当甚至有更好的趋势结果却相当甚至有更好的趋势结果却相当甚至有更好的趋势, ,是否表明是否表明是否表明是否表明更符合中国人群特点更符合中国人群特点更符合中国人群特点更符合中国人群特点,也值得进一步深入研究也值得进一步深入研究也值得进一步深入研究也值得进一步深入研究和探讨和探讨和探讨和探讨 DISCUSSION黄帝内经上医医未病之病中医医将病之病下医医已病之病TIA脑卒中的脑卒中的“将病之病将病之病” TIATIATIATIA初次发作后：初次发作后：初次发作后：初次发作后： 1 1 1 1周内发生卒中占周内发生卒中占周内发生卒中占周内发生卒中占5 %5 %5 %5 % 1 1 1 1月内发生卒中占月内发生卒中占月内发生卒中占月内发生卒中占10 %10 %10 %10 % 1 1 1 1年内发生卒中占年内发生卒中占年内发生卒中占年内发生卒中占20 %20 %20 %20 % 5 5 5 5年内发生卒中占年内发生卒中占年内发生卒中占年内发生卒中占35 %35 %35 %35 % TIATIATIATIA初次发作后初次发作后初次发作后初次发作后50%50%50%50%患者将再次发作患者将再次发作患者将再次发作患者将再次发作 TIATIATIATIA患者进展为卒中的几率比无患者进展为卒中的几率比无患者进展为卒中的几率比无患者进展为卒中的几率比无TIATIATIATIA者高者高者高者高10101010倍倍倍倍 TIATIATIATIA患者患者患者患者70%70%70%70%以上伴颈动脉狭窄，其中以上伴颈动脉狭窄，其中以上伴颈动脉狭窄，其中以上伴颈动脉狭窄，其中40%40%40%40%将在将在将在将在2 2 2 2年内卒中年内卒中年内卒中年内卒中 首次首次首次首次TIATIATIATIA发作到卒中发生的时间：颈内动脉系统平均发作到卒中发生的时间：颈内动脉系统平均发作到卒中发生的时间：颈内动脉系统平均发作到卒中发生的时间：颈内动脉系统平均1 1 1 1年，年，年，年，椎基底动脉系统平均椎基底动脉系统平均椎基底动脉系统平均椎基底动脉系统平均2 2 2 2年年年年TIATIA是缺血性是缺血性是缺血性是缺血性脑脑卒中的卒中的卒中的卒中的重要前兆！重要前兆！重要前兆！重要前兆！目前目前对TIA的的处理理: 症状症状症状症状较轻较轻, ,病房无空床可收：病房无空床可收：病房无空床可收：病房无空床可收： 门诊门诊患者患者患者患者带药带药回去回去回去回去 急急急急诊诊条件差条件差条件差条件差, ,病人不愿留：病人不愿留：病人不愿留：病人不愿留： 急急急急诊诊患者要求回去患者要求回去患者要求回去患者要求回去TIA脑卒中的脑卒中的“将病之病将病之病”目前目前处理理现状状导致的致的恶性循性循环: TIATIA容易恢复容易恢复容易恢复容易恢复, ,患者不愿患者不愿患者不愿患者不愿进进一步一步一步一步检查检查, ,原因原因原因原因难难以及以及以及以及时查时查明明明明 不能在不能在不能在不能在” ”将病之病将病之病将病之病将病之病” ”阶阶段把向段把向段把向段把向发发生卒中的生卒中的生卒中的生卒中的转转化化化化过过程程程程终终止止止止 最最最最终终以以以以严严重的重的重的重的脑脑卒中再次来院卒中再次来院卒中再次来院卒中再次来院 住院住院住院住院难难、住院、住院、住院、住院贵贵美国卒中学会美国卒中学会TIA诊治指南诊治指南住院治疗住院治疗 初发初发初发初发TIA,TIA,应在应在应在应在24482448小时内住院治疗小时内住院治疗小时内住院治疗小时内住院治疗(4(4级级级级) ) 如果症状反复如果症状反复如果症状反复如果症状反复, ,便于早期溶栓以及其他治疗便于早期溶栓以及其他治疗便于早期溶栓以及其他治疗便于早期溶栓以及其他治疗 病程在病程在病程在病程在1 1周以内的周以内的周以内的周以内的TIA,TIA,应及时住院治疗应及时住院治疗应及时住院治疗应及时住院治疗(4(4级级级级) ) TIATIA ? ? ? ?超早期溶拴超早期溶拴超早期溶拴超早期溶拴NextNext早期康复早期康复早期康复早期康复脑梗死脑梗死脑梗死脑梗死 ? ? ? ?70%70%狭窄狭窄狭窄狭窄CEA/CEA/支架支架支架支架彩超造影彩超造影彩超造影彩超造影3T-MRI3T-MRI微泡微泡微泡微泡TCDTCD超声心动超声心动超声心动超声心动颈部血管彩超颈部血管彩超颈部血管彩超颈部血管彩超DSADSADSADSA血管造影血管造影血管造影血管造影心电门控血管成像心电门控血管成像心电门控血管成像心电门控血管成像动脉痉挛动脉痉挛动脉痉挛动脉痉挛脑血管夹层脑血管夹层脑血管夹层脑血管夹层高凝状态检测高凝状态检测高凝状态检测高凝状态检测HHeHHe, APS, APSSCD, etcSCD, etcPFOPFO心源性栓子心源性栓子心源性栓子心源性栓子斑块鉴别斑块鉴别斑块鉴别斑块鉴别分层治疗分层治疗分层治疗分层治疗2004Thanks for Your Attention and Interest