金黄色葡萄球菌感染防治策略人体是金黄色葡萄球菌的自然宿主人体是金黄色葡萄球菌的自然宿主金黄色葡萄球菌的无症状寄殖远比感染多见金黄色葡萄球菌的无症状寄殖远比感染多见出生后不久鼻咽部、会阴部或皮肤就开始有金出生后不久鼻咽部、会阴部或皮肤就开始有金 黄色葡萄球菌寄殖黄色葡萄球菌寄殖.破损的皮肤易被金葡菌寄殖破损的皮肤易被金葡菌寄殖如果家庭中有一个寄殖了金葡菌，那么其家庭如果家庭中有一个寄殖了金葡菌，那么其家庭 成员也可能携带金葡菌成员也可能携带金葡菌人体的寄殖可以是一过性的，也可持续多年人体的寄殖可以是一过性的，也可持续多年 整个生命的过程中随时都有可能被金葡萄寄殖整个生命的过程中随时都有可能被金葡萄寄殖大量的抗生素的应用大量的抗生素的应用MRSA烧伤病房，检测率高达烧伤病房，检测率高达7080%湘雅医院湘雅医院19991999年年3 3月月19991999年年5 5月对月对4141例烧伤患者的例烧伤患者的创面，分离创面，分离MRSAMRSA的人数分别为重度的人数分别为重度9 9人（人（81.881.8），），中度中度1111（68.8%68.8%）轻度）轻度2 2人（人（14.3%14.3%）。不同病房中的不同病房中的MRSA的检出率的检出率（199519952006 253742006 25374株金葡菌株金葡菌株金葡菌株金葡菌 MRSAMRSA检出率检出率检出率检出率65.3%65.3%）检出率（ % ）MRSA 在中国，上海在中国，上海MRSA在全球广泛流行11 1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 2001;32:S114-32. 全球全球全球全球MRSAMRSA菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高菌血症的比例不断增高2 2意大利意大利意大利意大利: 50%: 50%希腊希腊希腊希腊: 34%: 34%英国英国英国英国: 27%: 27%法国法国法国法国: 21%: 21%西班牙西班牙西班牙西班牙: 19%: 19%香港香港香港香港: 74% : 74% 日本日本日本日本: 72%: 72%新加坡新加坡新加坡新加坡: 62%: 62%台湾台湾台湾台湾: 61% : 61% 澳大利亚澳大利亚澳大利亚澳大利亚: 24% : 24% 南非南非南非南非: 42%: 42%美国美国美国美国: 34%: 34%阿根廷阿根廷阿根廷阿根廷: 43%: 43%智力智力智力智力: 45%: 45%巴西巴西巴西巴西: 34%: 34%墨西哥墨西哥墨西哥墨西哥: 11%: 11%我国？我国？我国？我国？MRSA耐药性耐药性金葡菌产生青霉素酶金葡菌产生青霉素酶青霉素青霉素60年代，发明了对青霉素酶稳定的甲氧西林年代，发明了对青霉素酶稳定的甲氧西林很快就产生了很快就产生了MRSA多重耐药性多重耐药性MRSAMRSA耐药机制耐药机制MRSA染色体上的染色体上的MecA基因编码的一种基因编码的一种青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白PBP2a为主要的耐药机制。为主要的耐药机制。金葡菌细胞膜上有四种青霉素结合蛋白（金葡菌细胞膜上有四种青霉素结合蛋白（PBPS）其作用是维持细菌形态、生长繁殖和正常生理功能。其作用是维持细菌形态、生长繁殖和正常生理功能。MRSA细胞膜上有一种细胞膜上有一种PBP2a的青霉素的青霉素结合蛋白，它与结合蛋白，它与类酰胺类抗生素结合力低。类酰胺类抗生素结合力低。亲和力高的亲和力高的PBPS被被-内酰胺类抗生素结合失活后，内酰胺类抗生素结合失活后，PBP2a可取代正常可取代正常PBPS参与细胞壁的合成，参与细胞壁的合成，使之成为耐药菌株。使之成为耐药菌株。2、MRSA由质粒介导产生大量的由质粒介导产生大量的-内酰胺酶内酰胺酶-内酰胺酶，内酰胺酶，是细菌产生破坏是细菌产生破坏-内酰胺类抗生素使之失去抗菌作用的酶。内酰胺类抗生素使之失去抗菌作用的酶。 3、MRSA对氨基糖甙类的耐药机制为细菌产生对氨基糖甙类的耐药机制为细菌产生 多种灭活酶使药物失效。多种灭活酶使药物失效。4、对喹诺酮类的耐药机制主要是细胞、对喹诺酮类的耐药机制主要是细胞DNA旋转旋转 酶酶A或或B亚单位改变及细胞膜转运蛋白减少，亚单位改变及细胞膜转运蛋白减少，使细菌细胞膜对药物的通透性下降。使细菌细胞膜对药物的通透性下降。 MRSA的检测的检测1. 标准方法标准方法分纸片法分纸片法琼脂稀释法琼脂稀释法肉汤稀释法肉汤稀释法苯唑西林代替甲氧西林苯唑西林代替甲氧西林抑菌圈直径抑菌圈直径10mmMIC4ug/mlMRSA2.分子生物学方法分子生物学方法PCRMecA基因基因检测检测PBP2aMRSAMRSA血浆凝固酶血浆凝固酶.溶血素溶血素白细胞素白细胞素.透明质酸酶透明质酸酶蛋白酶蛋白酶中毒性休克综合毒素中毒性休克综合毒素肠毒素及红疹毒素等肠毒素及红疹毒素等毒素毒素单核细胞单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞巨噬细胞和淋巴细胞炎症介质的大量合成与释放炎症介质的大量合成与释放脓毒症，最终导致脓毒症，最终导致MODS诊诊断断临临床床特特征征高高热热、皮皮疹疹、呕呕吐吐中中毒毒性性休休克克MODS细菌检测细菌检测普通培养普通培养高渗培养高渗培养厌氧培养厌氧培养电镜检查电镜检查防防 治治（一）加强消毒隔离措施（一）加强消毒隔离措施湘雅医院湘雅医院1999年年3月月 5月烧伤病房经检测调查月烧伤病房经检测调查患者的创面，医护人员鼻前庭，手，各种环境标本患者的创面，医护人员鼻前庭，手，各种环境标本:床架、床单、推车、门把手、一次性手套等，床架、床单、推车、门把手、一次性手套等，共收集标本共收集标本504份，共分离出金黄色份，共分离出金黄色葡萄球菌葡萄球菌101株，其中株，其中MRSA58株（株（57.4%） 经基因组经基因组DNA重复序列重复序列PCR扩增产物电泳图谱证实，扩增产物电泳图谱证实，有有2位患者创面分离出同源菌，位患者创面分离出同源菌，3位患者的创面分离的位患者的创面分离的MRSA分别与各自的输液架、分别与各自的输液架、床架分离的床架分离的MRSA相同的相同的rep-PCR电泳图谱，电泳图谱，1位患者创面与工作人员的手套，位患者创面与工作人员的手套，门把手具有相同的电泳图谱。门把手具有相同的电泳图谱。部分患者的创面及工作人员的手，部分患者的创面及工作人员的手，鼻前庭有相同的鼻前庭有相同的rep-PCR扩增产物电泳图谱。扩增产物电泳图谱。 上述调查结果显示在烧伤病区如果不加强消毒隔离，上述调查结果显示在烧伤病区如果不加强消毒隔离，有可能发生有可能发生MRSA爆发感染。爆发感染。抗生素应用的选择抗生素应用的选择糖肽类用于治疗严重MRSA感染存在局限性潜在的毒副作用潜在的毒副作用1须胃胃肠外外给药(无口服无口服剂型型)1新近出新近出现了万古霉素耐了万古霉素耐药金葡菌金葡菌 (VRSA)2,31. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77.1. Khare M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2003;4:165-77. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55. 2. Hiramatsu K. Lancet Infect Dis. 2001;1:147-55. 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 3. Pfeltz RF, et al. Curr Drug Targets Infect Disord. 2004;4:273-94. 4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.4. Nathwani D, et al. Int J Antimicrob Agents. 2003;21:521-4.吴安华吴安华: :湘雅医院湘雅医院20072007年年1-91-9月份细菌抗菌药物药敏试验报告月份细菌抗菌药物药敏试验报告Jones RN, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87.Jones RN, et al. J Antimicrob Chemother. 2006;57:279-87.利奈唑胺体外抗菌谱*病原菌病原菌病原菌病原菌MICMIC9090( ( g/mL)g/mL)MICMIC范围范围范围范围( ( g/mL)g/mL)敏感率敏感率敏感率敏感率(% )(% )金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 2 20.12-40.12-4100.0100.0凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌1 10.25-20.25-2100.0100.0肠球菌肠球菌肠球菌肠球菌2 2 0.5 - 0.5 - 2 2 100.0100.0肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌肺炎链球菌1 1 0.12 - 20.12 - 2100.0100.0 - -溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌溶血性链球菌1 10.25 - 20.25 - 2100.0100.0草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌1 1 0.12 - 20.12 - 2100.0100.0* * 体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系体外抗菌活性与临床疗效之间无必然联系MIC:MIC:最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度最低抑菌浓度1. Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 1. Kollef MH, et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94. 斯沃治疗斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性所致呼吸机相关性(VAP)肺炎的肺炎的临床治愈率显著优于万古霉素临床治愈率显著优于万古霉素两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 1 1 1万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素P P = 0.07= 0.07P P = 0.02= 0.02P P = 0.06= 0.06(n = 434)(n = 434)(n = 214)(n = 214)(n = 179)(n = 179)(n = 70)(n = 70)P P = 0.01= 0.01斯沃斯沃斯沃斯沃斯沃治疗院内斯沃治疗院内MRSA肺炎的疗效显著肺炎的疗效显著优于万古霉素优于万古霉素1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.1. Wunderink R, et al. Chest. 2003;124:1789-97.P =P = NS NS临床治愈率临床治愈率临床治愈率临床治愈率 (%)(%)P =P = NS NSP P 0.01 0.01(221/417)(221/417)(202/387)(202/387)(47/92)(47/92) (39/90)(39/90)(22/62)(22/62)所有患者所有患者所有患者所有患者金葡菌肺炎金葡菌肺炎金葡菌肺炎金葡菌肺炎MRSAMRSA肺炎肺炎肺炎肺炎两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示两项随机双盲研究的回顾性分析结果显示1 1(36/61)(36/61)P = 0.0073P = 0.0073P = 0.0022P = 0.0022P = NSP = NS(41/49)(41/49) (28/49)(28/49)(26/30)(26/30)(8/9)(8/9) (5/9)(5/9)(14/29)(14/29)Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6. Weigelt J, et al. Am J Surg. 2004;188:760-6. * *数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组数据为大型试验的一个亚组. . ME: ME: 微生物学可评估疗效微生物学可评估疗效微生物学可评估疗效微生物学可评估疗效 斯沃治疗手术部位感染的微生物清除率斯沃治疗手术部位感染的微生物清除率显著优于万古霉素显著优于万古霉素*P = 0.002P = 0.002P 0.0001P 0.0001(125/176)(125/176)(102/185)(102/185)(124/140)(124/140) (97/145)(97/145)Weigelt J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2260-6.Weigelt J, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49:2260-6.斯斯沃沃治治疗疗MRSA所所致致复复杂杂性性皮皮肤肤/皮皮肤肤软软组组织织感染感染(cSSTI )的细菌清除率显著优于万古霉素的细菌清除率显著优于万古霉素全球第一个被批准用于全球第一个被批准用于临床的噁床的噁唑烷酮类抗菌抗菌药1独特的抗菌作用机制，独特的抗菌作用机制，与其他与其他类抗菌抗菌药物之物之间几乎没有交叉耐几乎没有交叉耐药性性2 2对大多数大多数临床重要的革床重要的革兰阳性菌有效阳性菌有效适用于治适用于治疗下列确下列确诊或疑或疑诊敏感革敏感革兰阳性菌所致感染阳性菌所致感染2 耐万古霉素的屎耐万古霉素的屎肠球菌引起的感染球菌引起的感染 院内院内获得性肺炎得性肺炎 复复杂性的皮肤和皮肤性的皮肤和皮肤软组织感染感染(包括未并包括未并发骨髓炎的糖尿病足部感染骨髓炎的糖尿病足部感染) 非复非复杂性的皮肤和皮肤性的皮肤和皮肤软组织感染感染 社区社区获得性肺炎及伴得性肺炎及伴发的菌血症的菌血症推荐推荐疗程程为10-14天；最天；最长疗程程为28天；天； 1.1.French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63.French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63.2.2.斯沃斯沃斯沃斯沃( (利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺) )产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.斯沃(利奈唑胺)按按 600600mg q12h剂量量给药耐受性耐受性较好好2口服生物利用度近口服生物利用度近1003 肾功能不全或功能不全或轻、中度肝功能受、中度肝功能受损无无须调整整剂量量3 每周每周须进行一次血常行一次血常规监测，以，以观察骨髓抑制情况察骨髓抑制情况3 用用药过程中有神程中有神经病病变(周周围神神经和和视神神经)的的报道道3 有乳酸酸中毒的有乳酸酸中毒的报道道4 罕罕见5-羟色胺色胺综合征合征3 几乎所有抗菌几乎所有抗菌药(包括利奈包括利奈唑胺胺)均有均有伪膜性膜性结肠炎的炎的报道道 32. French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63.2. French G. Int J Clin Pract. 2001;55:59-63.3. 3. 斯沃斯沃斯沃斯沃( (利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺利奈唑胺) )产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。产品特性概述。New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.New York, NY: Pfizer Inc; August 2005.4. 4. 斯沃斯沃斯沃斯沃 美国产品使用说明书美国产品使用说明书美国产品使用说明书美国产品使用说明书. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005. New York, NY: Pfizer Inc; November 2005.