普通免疫学先天性免疫和后天性免疫 免疫学导论免疫学导论 先天性和获得性免疫先天性和获得性免疫l先天性免疫先天性免疫 ( (非特异性或固有免非特异性或固有免疫疫, , （Innate Immunity)Innate Immunity)l获得性免疫获得性免疫 ( (特异性或适应性免特异性或适应性免疫疫) )l（Adaptive ImmunityAdaptive Immunity）l获得性免疫类型获得性免疫类型l免疫应答基本特征免疫应答基本特征免疫免疫: : 清除非己清除非己, ,保护自己的防御机制保护自己的防御机制免疫系统免疫系统(immune system): (immune system): 由免疫组织和器官、由免疫组织和器官、免疫细胞及免疫活性分子等组成。免疫细胞及免疫活性分子等组成。免疫学（免疫学（ImmunologyImmunology）: : 免疫系统的结构与功能，免疫系统的结构与功能，理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及理解其对机体有益的防卫功能和有害的病理作用及其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治其机制，以发展有效的免疫学措施，实现防病、治病目的的科学。病目的的科学。免疫应答（免疫应答（adaptive immune responseadaptive immune response）: : 免疫细免疫细胞和分子对内外环境的抗原信号的反应胞和分子对内外环境的抗原信号的反应. . 免疫的功能？免疫的功能？抵抗抗原侵入防止疾病发生抵抗抗原侵入防止疾病发生清除体内衰老死亡细胞清除体内衰老死亡细胞监视、识别、清除体内产生的异常细胞监视、识别、清除体内产生的异常细胞免疫的类型？免疫的类型？ 天然免疫系统天然免疫系统定义：任何生命有机体具有抵御外来微生定义：任何生命有机体具有抵御外来微生物侵袭的与生俱有的本领，称之为天然免物侵袭的与生俱有的本领，称之为天然免疫系统。疫系统。Section 1 Section 1 先天性和获得性免疫先天性和获得性免疫一、先天性免疫一、先天性免疫 ( (非特异性免疫非特异性免疫) ) 先天性免疫应答：进化过程中逐渐形成的天然防先天性免疫应答：进化过程中逐渐形成的天然防御机制御机制 特点：基因控制，生来就有。特点：基因控制，生来就有。细胞：中性粒细胞、肥大细胞、细胞：中性粒细胞、肥大细胞、 巨噬细胞、天然杀伤细胞巨噬细胞、天然杀伤细胞可溶性分子：补体可溶性分子：补体生物屏障：皮肤、黏膜等生物屏障：皮肤、黏膜等组组成成作用作用识别微生物表面特征性分子模式识别微生物表面特征性分子模式感染早期发挥作用感染早期发挥作用天然免疫细胞天然免疫细胞肥大细胞肥大细胞 哨兵细胞哨兵细胞巨噬细胞巨噬细胞 常驻边防细胞常驻边防细胞中性粒细胞中性粒细胞 野战细胞野战细胞NKNK细胞细胞 机动兵细胞机动兵细胞树突细胞树突细胞 工程兵细胞工程兵细胞1 1、生理屏障、生理屏障 皮肤机械屏障作用皮肤机械屏障作用 汗液、皮脂中的脂肪酶和溶菌酶抑汗液、皮脂中的脂肪酶和溶菌酶抑菌、杀菌物质作用粘膜的物理阻挡作用菌、杀菌物质作用粘膜的物理阻挡作用2 2、吞噬作用（、吞噬作用（phagocytosisphagocytosis） 入侵的异物颗粒被某些细胞摄入侵的异物颗粒被某些细胞摄取和破坏的过程。取和破坏的过程。 吞噬细胞是指体内具有吞噬功能的细吞噬细胞是指体内具有吞噬功能的细胞群体胞群体. .大吞噬细胞大吞噬细胞: :单核巨噬细胞单核巨噬细胞; ; 血液中的单核血液中的单核细胞和组织中的巨噬细胞细胞和组织中的巨噬细胞小吞噬细胞小吞噬细胞: :血液中的中性粒细胞血液中的中性粒细胞胞饮作用 胞饮作用胞饮作用吞噬作用吞噬作用粒细胞的吞噬过程粒细胞的吞噬过程（ 趋化趋化 识别识别 吞噬吞噬）吞噬活动吞噬活动: : (1)(1)细胞运动细胞运动(2 )(2 )识别并结合吞噬物质识别并结合吞噬物质(3)(3)摄入过程摄入过程(4)(4)胞内的杀伤及消化胞内的杀伤及消化 目前已发现吞噬功能的变化常与某些疾病目前已发现吞噬功能的变化常与某些疾病相关相关, ,某些免疫缺陷病就是由上述某一阶段的功某些免疫缺陷病就是由上述某一阶段的功能障碍所致能障碍所致. .因此因此, ,对吞噬细胞吞噬功能的检测对吞噬细胞吞噬功能的检测有一定的临床意义有一定的临床意义. . 炎症炎症 （inflammation ）：）： 是机体是机体组织对物理、化学、免疫或生物因素（致组织对物理、化学、免疫或生物因素（致炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。炎因子）所引起组织损伤的保护性反应。 炎症反应是免疫系统对感染或刺激的炎症反应是免疫系统对感染或刺激的第一个回应。它在由受损细胞所释放的化第一个回应。它在由受损细胞所释放的化学因子的刺激下产生，并形成一种防止感学因子的刺激下产生，并形成一种防止感染扩散的物理屏障。染扩散的物理屏障。3 天然免疫应答与炎症天然免疫应答与炎症 在炎症反应中产生多种化学因子，包在炎症反应中产生多种化学因子，包括括组织胺组织胺、前列腺素前列腺素、5-羟色胺羟色胺、白细胞白细胞三烯三烯（leukotriene）和）和缓激肽缓激肽（bradykinin）。这些化学因子可以增强）。这些化学因子可以增强痛觉感受器的敏感度、引发痛觉感受器的敏感度、引发血管舒张血管舒张、召、召集集吞噬细胞吞噬细胞和和中性粒细胞中性粒细胞。3 天然免疫应答与炎症天然免疫应答与炎症 参与细胞主要是参与细胞主要是PMNPMN（中性粒核细胞）（中性粒核细胞），一般在，一般在303060Min60Min最先到炎症部位。最先到炎症部位。 随后，中性粒细胞则通过释放随后，中性粒细胞则通过释放细胞细胞因子因子（cytokinecytokine）来召集其他的）来召集其他的白细胞白细胞和和淋巴细胞淋巴细胞。炎症反应会表现出红、肿、发。炎症反应会表现出红、肿、发热、疼痛以及可能发生的相关组织器官的热、疼痛以及可能发生的相关组织器官的功能失常。功能失常。3 天然免疫应答与炎症天然免疫应答与炎症急 性 与 慢 性 炎 症 反 应炎症灶内主要是巨噬细胞、炎症灶内主要是巨噬细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润淋巴细胞和浆细胞浸润慢慢 性性 炎炎 症症纤维母纤维母细胞细胞淋巴细胞淋巴细胞巨噬细巨噬细胞胞巨噬细胞在损伤部位巨噬细胞在损伤部位持续释放趋化介质并持续释放趋化介质并吞噬异物抗原吞噬异物抗原内源性/外源性刺激肥大细胞肥大细胞中性粒中性粒急急 性性 炎炎 症症单核细胞单核细胞急性炎症急性炎症(acute inflammation)慢性炎症慢性炎症(chronic inflammation) 时间时间 特征特征 几天几天-1月月 渗出，渗出，中性粒细胞中性粒细胞(PMN)(PMN) 是炎症反应的重要效应细胞是炎症反应的重要效应细胞 数月数月-数年数年 增生，淋巴细胞，单核细胞增生，淋巴细胞，单核细胞4 4、生物活性物质、生物活性物质 碱性蛋白、白细胞介素碱性蛋白、白细胞介素(interleukin,IL)、干扰素、干扰素 (interferon)、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(TNF, tumor necrosis factor）、补体）、补体(存在存在于正常人和动物血清与组织液中的于正常人和动物血清与组织液中的一组经活化后具有酶活性的蛋白质一组经活化后具有酶活性的蛋白质)等。等。 白细胞介素白细胞介素由多种由多种细胞细胞产生并作用于多种细胞的一类产生并作用于多种细胞的一类细胞因子细胞因子，具有重要调节作用而统一命名，具有重要调节作用而统一命名的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细的细胞因子，它和血细胞生长因子同属细胞因子。两者相互协调，相互作用，共同胞因子。两者相互协调，相互作用，共同完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在完成造血和免疫调节功能。白细胞介素在传递信息，激活与调节传递信息，激活与调节免疫细胞免疫细胞，介导，介导T T、B B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用重要作用. . 干扰素干扰素 一种由单核细胞和淋巴细胞产生的一种由单核细胞和淋巴细胞产生的细胞因细胞因子子。干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导。干扰素不能直接灭活病毒，而是通过诱导细胞合成抗病毒蛋白（细胞合成抗病毒蛋白（AVPAVP）发挥效应。干扰）发挥效应。干扰素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导素首先作用于细胞的干扰素受体，经信号转导等一系列生化过程，激活细胞基因表达多种抗等一系列生化过程，激活细胞基因表达多种抗病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋病毒蛋白，实现对病毒的抑制作用。抗病毒蛋白主要包括白主要包括2-5A2-5A合成酶和蛋白激酶等。前合成酶和蛋白激酶等。前者降解病毒者降解病毒mRNAmRNA、后者抑制病毒多肽链的合成，、后者抑制病毒多肽链的合成，使病毒复制终止。使病毒复制终止。 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子 TNF首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表首先与一定时期的肿瘤细胞质膜表现特异性受体结合，在细胞表面形成帽状聚现特异性受体结合，在细胞表面形成帽状聚集而入细胞，进入细胞后沿微管移动与溶酶集而入细胞，进入细胞后沿微管移动与溶酶体结合，在体结合，在TNF作用下溶酶体破裂，释放出作用下溶酶体破裂，释放出溶酶体酶致使细胞自溶。临床已证实溶酶体酶致使细胞自溶。临床已证实TNF对对多种肿瘤具有细胞毒和抑制生长作用，且对多种肿瘤具有细胞毒和抑制生长作用，且对正常组织细胞无影响，也无种属特异性。正常组织细胞无影响，也无种属特异性。先天性免疫系统如何识别病原物？先天性免疫系统如何识别病原物？美国科学家布鲁斯美国科学家布鲁斯比尤特勒、卢森堡科学家朱尔斯比尤特勒、卢森堡科学家朱尔斯霍夫霍夫曼和加拿大科学家拉尔夫曼和加拿大科学家拉尔夫斯坦曼斯坦曼 激活先天免疫、发现树突细胞及其功能激活先天免疫、发现树突细胞及其功能 20112011年诺贝尔生理学奖年诺贝尔生理学奖 霍夫曼和比尤特勒的主要研究霍夫曼和比尤特勒的主要研究先天免疫系统如何帮助机体清除入先天免疫系统如何帮助机体清除入侵微生物。侵微生物。 病原体进入生物体后病原体进入生物体后,可被先天免疫可被先天免疫系统非特异性识别并迅速激发一系列信系统非特异性识别并迅速激发一系列信号反应以抵御外来感染。先天免疫系统号反应以抵御外来感染。先天免疫系统识别的物质被称为病原相关的分子模式识别的物质被称为病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP),包括细菌和真菌细胞壁包括细菌和真菌细胞壁成分、病毒成分、病毒RNA和和DNA及脂多糖等。及脂多糖等。 相应地相应地, ,识别识别PAMPPAMP的分子被称作模式识别的分子被称作模式识别受体受体(pattern recognition receptor, PRR)(pattern recognition receptor, PRR)。PRRsPRRs主要包括主要包括: :TollToll样受体家族（样受体家族（TLRsTLRs）维甲酸诱导基因维甲酸诱导基因I I样受体家族（样受体家族（RLRsRLRs）核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族（NLRsNLRs）等。）等。Toll样受体是如何发现的？样受体是如何发现的？ Toll蛋白最早被德国科学家蛋白最早被德国科学家Christiane Nsslein-Volhard在果蝇中发现，因为该在果蝇中发现，因为该基因突变后果蝇长的很怪，所以当时被认基因突变后果蝇长的很怪，所以当时被认为是在果蝇为是在果蝇发育过程发育过程中起重要作用。至于中起重要作用。至于这个蛋白为什么叫做这个蛋白为什么叫做Toll，因为发现它的人，因为发现它的人当时很惊愕很激动，用德语大呼当时很惊愕很激动，用德语大呼“Das ist ja toll!”（太棒了！）。（太棒了！）。Toll蛋白蛋白 1996年年Hoffman首先发现首先发现Toll蛋白在果蛋白在果蝇对抗真菌感染的免疫过程中起重要作用，蝇对抗真菌感染的免疫过程中起重要作用，主要是控制抗真菌多肽主要是控制抗真菌多肽drosomycin的合的合成。成。 当当Toll突变的果蝇感染细菌或真菌时，突变的果蝇感染细菌或真菌时，由于无法激活免疫反应导致这些果蝇迅速由于无法激活免疫反应导致这些果蝇迅速死亡。据此死亡。据此Hoffmann推测出：推测出：Toll基因编基因编码产物在识别病原微生物激活免疫反应中码产物在识别病原微生物激活免疫反应中发挥了关键性作用。发挥了关键性作用。TOLL识别病原微生物识别病原微生物?Toll样受体（样受体（Toll-like receptors, TLR） 1998年，比尤特勒将霍夫曼的研究发现年，比尤特勒将霍夫曼的研究发现延伸至哺乳动物老鼠中。延伸至哺乳动物老鼠中。 在寻找老鼠中细菌内毒素即脂多糖在寻找老鼠中细菌内毒素即脂多糖（LPS）受体过程中，比尤特勒发现了具有）受体过程中，比尤特勒发现了具有抵抗力的老鼠中抵抗力的老鼠中LPS受体基因突变，这个基受体基因突变，这个基因与果蝇中的因与果蝇中的Toll基因非常相似。基因非常相似。这种这种Toll样样受体（受体（TLR）原来就是神秘的）原来就是神秘的LPS受体受体。 TLR能对细菌组分的识别。当它与能对细菌组分的识别。当它与LPS相结相结合，就会激活先天免疫反应。合，就会激活先天免疫反应。 TLRs分布的细胞多达分布的细胞多达20余种，余种，Muzio M 等对等对TLR1-TLR5表达于人类白细胞的研表达于人类白细胞的研究中发现，究中发现，TLR1能在包括单核细胞，多形能在包括单核细胞，多形核细胞，核细胞，T、B淋巴细胞及淋巴细胞及NK细胞等多种细细胞等多种细胞中表达，胞中表达，TLR2、TLR4、TLR5只在髓源只在髓源性细胞性细胞(如单核巨噬细胞如单核巨噬细胞)上表达，而上表达，而TLR3只只特异性表达于树突状细胞特异性表达于树突状细胞(dendritic cells，DC)。 Toll样受体是参与非特异性免疫（天然免样受体是参与非特异性免疫（天然免疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特疫）的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR是单个是单个跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子。当微生物突破机物的具有保守结构的分子。当微生物突破机体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，体的物理屏障，如皮肤、粘膜等时，TLR可可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答。 TLR在天然免疫中的识别作用在天然免疫中的识别作用 TLR如同天然免疫的眼睛，监视与识如同天然免疫的眼睛，监视与识别各种不同的疾病相关分子模式别各种不同的疾病相关分子模式（PAMP），是机体抵抗感染性疾病的第），是机体抵抗感染性疾病的第一道屏障。一道屏障。 二、获得性免疫二、获得性免疫 获得性免疫获得性免疫: :个体个体 发育过程中接触抗原后，自动发展发育过程中接触抗原后，自动发展而成的免疫能力，包括体液免疫和细胞免疫。而成的免疫能力，包括体液免疫和细胞免疫。 特点：明显针对性（高度专一性），非天生具有。特点：明显针对性（高度专一性），非天生具有。 又称特异性免疫又称特异性免疫时相上，特异免疫应答在后。时相上，特异免疫应答在后。 病原体的成分能被病原体的成分能被T T及及B B细胞识别，启动适应性免疫细胞识别，启动适应性免疫应答。其执行者是应答。其执行者是T T及及B B淋巴细胞。淋巴细胞。 T T及及B B细胞识别病原体成分后被活化，活化后，经过细胞识别病原体成分后被活化，活化后，经过增殖与分化阶段增殖与分化阶段( (约约4 45 5天天) )后，才生成效应细胞：后，才生成效应细胞：效应效应T细胞细胞(CTL) 和效应和效应B细胞细胞(浆细胞浆细胞)，对已被识别的病原体，对已被识别的病原体施加杀伤清除作用。施加杀伤清除作用。免疫应答整个过程可分为免疫应答整个过程可分为: :感应阶段感应阶段; ;增增殖与分化阶段殖与分化阶段, ,效应阶段效应阶段M:巨噬细胞巨噬细胞; NK:自然杀伤细胞自然杀伤细胞, CTL: Tc细胞或杀伤性细胞或杀伤性T细胞细胞病毒感染过程中先天免疫与获得性免疫应答的时相病毒感染过程中先天免疫与获得性免疫应答的时相特异性免疫和非特异性免疫的关特异性免疫和非特异性免疫的关系系1 1、特异性免疫在非特异性免疫基础上建立、特异性免疫在非特异性免疫基础上建立和发展起来和发展起来 抗原需经吞噬细胞的吞噬、加工处理抗原需经吞噬细胞的吞噬、加工处理和呈递后，才能刺激特异性免疫系统。和呈递后，才能刺激特异性免疫系统。2 2、特异性免疫明显加强非特异性免疫能力、特异性免疫明显加强非特异性免疫能力 荚膜杆菌不易被吞噬，但经抗体调理荚膜杆菌不易被吞噬，但经抗体调理后，吞噬细胞就较容易吞噬之。后，吞噬细胞就较容易吞噬之。3 3、非特异性免疫对特异免疫的指导作用、非特异性免疫对特异免疫的指导作用 决定应答类型决定应答类型三、特异性免疫类型三、特异性免疫类型1 1、体液免疫（、体液免疫（Humoral immunityHumoral immunity） 抗体参与的特异性免疫。抗体抗体参与的特异性免疫。抗体存在于血清中得名存在于血清中得名,B,B细胞及其分泌细胞及其分泌的抗体负责特异性抗原的识别和清的抗体负责特异性抗原的识别和清除除 主要作用：对抗细胞外微生物及主要作用：对抗细胞外微生物及其分泌的毒素其分泌的毒素2 2、细胞免疫（、细胞免疫（Cellular immunityCellular immunity） T T细胞受到抗原刺激后，分化、细胞受到抗原刺激后，分化、增殖、转化为致敏淋巴细胞，产生增殖、转化为致敏淋巴细胞，产生特异性免疫应答过程。特异性免疫应答过程。 作用机制：作用机制：1 1）直接杀伤作用）直接杀伤作用 CTLCTL 2 2）释放多种细胞因子，）释放多种细胞因子，增加血管通透性增加血管通透性 作用：抵抗细胞内细菌和病毒感作用：抵抗细胞内细菌和病毒感染染 特异性和非特异性免疫应答特异性和非特异性免疫应答四、免疫应答基本特征四、免疫应答基本特征1 1、特异性（、特异性（SpecificitySpecificity） 免疫细胞对所呈递抗原的高分辨免疫细胞对所呈递抗原的高分辨能力能力 淋巴细胞特异识别的抗原部位是淋巴细胞特异识别的抗原部位是抗原决定簇（表位抗原决定簇（表位,epitope,epitope）2 2、多样性（、多样性（DiversityDiversity） 哺乳动物免疫系统可辨别哺乳动物免疫系统可辨别10109 9以以上不同抗原表位。上不同抗原表位。3 3、记忆（、记忆（memorymemory） T T及及B B细胞进行克隆扩增后，有细胞进行克隆扩增后，有一部分细胞分化为记忆细胞一部分细胞分化为记忆细胞（memory cellsmemory cells），它们不直接执），它们不直接执行效应功能，而是在再次遇相同抗行效应功能，而是在再次遇相同抗原后，迅速活化、增殖、分化为效原后，迅速活化、增殖、分化为效应细胞，执行高效而持久的特异免应细胞，执行高效而持久的特异免疫作用。疫作用。 免疫系统受到抗原刺激后，对该免疫系统受到抗原刺激后，对该抗原在应答能力明显增强。二次免抗原在应答能力明显增强。二次免疫应答通常更快、更强。疫应答通常更快、更强。4 4、自身调节（、自身调节（Self regulationSelf regulation） 正常的免疫应答一般随抗原刺激后时间的正常的免疫应答一般随抗原刺激后时间的延长而减退延长而减退 1 1）抗原的清除，活化淋巴细胞的刺激物）抗原的清除，活化淋巴细胞的刺激物消失消失 2 2）抗原的消失，效应淋巴细胞处于静止）抗原的消失，效应淋巴细胞处于静止状态，部分成为记忆细胞，状态，部分成为记忆细胞， 3 3）抗原刺激产生的免疫应答激发系列机）抗原刺激产生的免疫应答激发系列机制，对应答本身进行反馈调节制，对应答本身进行反馈调节5 5、识别自己与非己、识别自己与非己 免疫系统最显著特征之一。免疫系统最显著特征之一。 淋巴细胞对自身潜在的抗原物质无应淋巴细胞对自身潜在的抗原物质无应答性，即耐受性。答性，即耐受性。 免疫耐受的产生：免疫耐受的产生： 在发育过程中，淋在发育过程中，淋巴细胞与自身抗原相遇，引起该细胞程序巴细胞与自身抗原相遇，引起该细胞程序性死亡或无功能化。性死亡或无功能化。天然免疫天然免疫获得性免疫获得性免疫抗原非依赖性抗原非依赖性立即达到最大反应立即达到最大反应无抗原特异性无抗原特异性抗原依赖性抗原依赖性无免疫记忆无免疫记忆产生免疫记忆产生免疫记忆抗原特异性抗原特异性达到最大反应时间滞后达到最大反应时间滞后 ? ?天然免疫和获得性免疫的不同天然免疫和获得性免疫的不同Toll样受体在获得性免疫系统中的作用样受体在获得性免疫系统中的作用 Toll样受体在获得性免疫中的具有识样受体在获得性免疫中的具有识别作用。机体最强的抗原呈递细胞别作用。机体最强的抗原呈递细胞树突树突细胞可表达细胞可表达TLR。