THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 THY/2014/SL02V1儿童儿童Graves病治疗策略病治疗策略THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 内内 容容2儿童Graves病概述儿童Graves病治疗策略ATD治疗的药物选择？ATD治疗的疗程？儿童GD：应警惕T3型GD的可能性THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童甲状腺毒症的原因儿童甲状腺毒症的原因Graves病新生儿自身免疫性甲状腺功能亢进症亚急性或慢性甲状腺炎自主功能性甲结节Graves病：Graves Disease（GD）THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD：具有典型甲亢症状和体征：具有典型甲亢症状和体征甲状腺功能亢进的典型症状和体征学习成绩下降身高增长速度加快，伴随骨龄超前，骨龄超前和甲状腺功能亢进症的病程相关TSH较低或未检测到FT4和FT3水平升高：变化明显TSH受体抗体：滴度变化明显临床表现及体征生化指标身高（cm）年龄（岁）TSH：促甲状腺激素FT4：游离甲状腺激素FT3：游离三碘甲腺原氨酸THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD病的治疗病的治疗从药物到手术从药物到手术THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 当今儿童当今儿童GD治疗策略？治疗策略？多数患儿初始治疗选择ATD治疗，然而ATD持续时间尚存争议2年ATD治疗后，达到长期缓解的患者不足30%优化治疗：口服药物优化治疗：口服药物6THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 ATD的优势与不足的优势与不足下丘脑-垂体-甲状腺轴可恢复正常的反馈机制药物治疗期过后无需再行药物干预优势优势ATD治疗达到缓解所需要的时间相当长达到缓解所需要的时间相当长相当比例的ATD治疗治疗患儿得不到缓解得不到缓解7不足不足ATD:抗甲状腺药物THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 ATD的常见轻微不良反应发生率为的常见轻微不良反应发生率为1-5%不良反应不良反应MMIPTU严重(罕见)粒细胞缺乏症（0.2-0.5%）淤胆性肝病致畸作用 再生障碍性贫血血小板减少低血糖/胰岛素抵抗粒细胞缺乏症（0.2-0.5%）中毒性肝病、爆发性肝衰竭ANCA阳性血管炎再生障碍性贫血血小板减少低血糖常见轻微(1-5%)荨麻疹或皮疹关节痛 发热暂时性粒细胞减少症 荨麻疹或皮疹关节痛 发热暂时性粒细胞减少症 少见轻微(1%)恶心、呕吐味觉嗅觉异常关节炎 恶心、呕吐味觉嗅觉异常关节炎 ATD:抗甲状腺药物MMI:甲巯咪唑（Methimazole）PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）ANCA：抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibodies）83.Franklyn JA, Boelaert K. Lancet. 2012, 379(9821):1155-66. THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 2011 ATA/AACE甲亢指南甲亢指南: PTU不应不应作为儿童作为儿童GD一线药物一线药物绝不应将绝不应将PTU用作儿童用作儿童GD治疗一线药物治疗一线药物特殊情况下，才考虑使用PTU，例如对MMI过敏患者的术前准备，或者妊娠期当前服用PTU的患儿应停药并选择其它治疗。原因：PTU治疗儿童GD可致严重肝损害（遭FDA警告）及血管炎9ATA:美国甲状腺学会（ American Thyroid Association） PTU:丙基硫氧嘧啶（Propylthiouracil）AACE: 美国内分泌医师协会(American Association of Clinical Endocrinologists)FDA：美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration）5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 基于上述，基于上述，2011 ATA/AACE甲亢指南甲亢指南:所有行所有行ATD治疗的患儿均应给予治疗的患儿均应给予MMI10MMI常用剂量为0.2-0.5mg/kg/d，范围为0.1-1mg/kg/d给药注意事项： -使用低剂量（低剂量ATD且不同时服用L-T4） -避免中断和更换药物(如应避免高剂量ATD和L-T4治疗) -密切监测甲功和不良反应：1次/3-4月5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 既往回顾性研究既往回顾性研究：GD患儿患儿ATD治疗或需更长时间治疗或需更长时间儿童：ATD治疗周期比成人长以往研究表明：2年ATD治疗的缓解率约为25%116.Lippe BM, Landaw EM, Kaplan SA. J Clin Endocrinol Metab. 1987, 64(6):1241-5.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 多项回顾性研究多项回顾性研究：GD患儿患儿ATD治疗后缓解率：治疗后缓解率：13-86%研究研究ATD治疗及患者情况治疗及患者情况复发复发/缓解情况缓解情况Lippe BM(1987)（n=63）延长ATD治疗时间2年药物治疗后，缓解率约为25%Glaser NS(1997)（n=106）(甲状腺中重度肿大，BMI0.5 SDS)缓解率:13% vs. 86%Glaser NS(2008) （n=50）基线FT4和FT3水平高，ATD治疗3个月内甲功未正常ATD治疗3个月内甲功未恢复正常Lazar L(2000)（n=40）青春期前 vs. 青春期缓解率无显著差异THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究研究：探索预测探索预测ATD治疗复发治疗复发/缓解模式缓解模式法国研究者为探索GD患者ATD治疗后复发/缓解预测因子，在1997-2002年间进行了多中心、观察性、前瞻性队列研究。研究对象研究对象：154位儿童GD患者（18岁），所有患者初始治疗接受3个疗程ATD治疗，为期2年。复发定义复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。13FNN:法国国家登记网( French nationwide network)2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究研究：为期：为期2年的年的ATD治疗后，治疗后，停药停药1年时累积复发率达年时累积复发率达59%累积复发率：复发定义复发定义：TSH21pmol/L或FT311pmol/L。停药1年时为59%，第2年为68%。累积复发率（%）ATD停药时间（月）142.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.FNN:法国国家登记网( French nationwide network)THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究研究：ATD治疗后疾病复发风险分层治疗后疾病复发风险分层预后评分（预后评分（0-11）0123种族高加索人非高加索人年龄12岁5-12岁10pmol/L） 4倍ATD治疗时间（治疗时间（12个月）个月）24个月个月24个月个月ATD治疗后疾病复发风险预测评分15复发风险分层复发风险分层预后评分（预后评分（0-11）低危组0-3分中危组4-7分高危组8-11分基于复发风险预测评分的风险分层2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究研究：复发风险预测模型：高危组累积复发率高复发风险预测模型：高危组累积复发率高ATD停药时间（月）累积复发率（%）高危组：8-11分中危组：4-7分低危组：0-3分复发风险分层复发风险分层复发率复发率1年2年低危组（0-3分）实际观察数据（95% CI）预测模型数据实际观察数据（95% CI）预测模型数据39%(27-54%)37%47%(34-62%)46%中危组（4-7分）66%(55-78%)66%80%(69-89%)77%高危组（8-11分）91%(74-98%)94%91%(74-98%)98%2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究研究：复发风险高的患儿应及早明确治疗方案复发风险高的患儿应及早明确治疗方案但是，理论上放射性碘治疗有导致甲状腺癌的风险，5岁以下的患儿应谨慎或避免行放射性碘治疗。17高危复发患儿（评分8）占15%高危复发患儿应及早明确治疗方案2.Kaguelidou F, Alberti C, Castanet M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2008 , 93(10):3817-26.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究再分析研究再分析：观察：观察ATD治疗的长期疗效治疗的长期疗效一项前瞻性、多中心队列研究观察GD患儿接受ATD治疗的效果及其影响因素。研究对象研究对象：共纳入1997至2002年间诊断为GD患儿154名，所有患儿均接受咪唑类药物治疗3个疗程，至少2年。治疗决策：治疗决策：ATD依从性差、甲亢复发和发生严重不良反应患儿转做激进治疗，即甲状腺切除术和131I治疗。1810.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-9.FNN:法国国家登记网( French nationwide network)THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 FNN研究再分析研究再分析：GD患儿患儿ATD治疗治疗8-10年后方可获长期缓解年后方可获长期缓解ATD治疗停药后半数患儿均达到缓解。GD患儿ATD治疗8-10年后方可获得长期缓解。19THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 多项研究小结：与结局不独立相关的因素多项研究小结：与结局不独立相关的因素局限性局限性-尚未分析的重要因素：ATD停药时TRAb水平水平和遗传因素遗传因素-部分处于缓解期的患者在停用ATD18个月后，可能出现复发 -忽略了部分存在自身免疫性疾病的患者，有些自身免疫性疾病成年后方被发现20年龄、种族、体重指数初始病情较重青春期发育有无甲状腺肿及大小甲亢家族史诊断时TRAb水平与治疗结局不独立相关的因素10.Lger J, Gelwane G, Kaguelidou F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012, 97(1):110-9. 11.Kinjo Y, Takasu N, Komiya I, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2002, 87(6):2593-6. 12.Hsiao JY, Hsieh MC, Tien KJ, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2007, 92(8):3197-201.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 横断面回顾性研究横断面回顾性研究：血清：血清TSAb水平水平与与GD严重程度及腺外表现密切相关严重程度及腺外表现密切相关美国研究者为探索TSH刺激性抗体（TSAb）与儿童Graves病严重程度的相关性，进行了一项横断面回顾性研究。研究对象研究对象：共纳入422份血清样本，其中Graves病患儿157例，对照组为101名其他甲状腺或非甲状腺自身免疫性疾病患儿，50名健康儿童。与单纯Graves甲亢者相比，合并Graves眼病眼病患儿TSAb水平显著更高水平显著更高。经过中位时间为3年的ATD治疗，单纯Graves甲亢组的TSAb水平下降69%，合并Graves眼病组下降20%（P0.001）。13.Diana T, Brown RS, Bossowski A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2014, 99(5):1648-55.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD：应警惕：应警惕T3型型GD的可能性的可能性22THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD可能出现可能出现T3型型GD血清T4水平恢复正常甚至降至更低水平后，持续TSH抑制和甲亢的临床表现使得血清T3水平升高这些患者需要服用更高剂量的ATD2315.Matsumoto C, Ito M, Yamada H, et al. Eur J Endocrinol. 2013,168(2):137-44. THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 T3型型GD确诊率：随着治疗持续时间逐渐升高确诊率：随着治疗持续时间逐渐升高一项大学附属医院的观察性研究中，共纳入60名Graves病患儿。与典型的Graves病相比，T3-P-GD确诊患儿的典型临床特征：血清TRAb水平更高、血清FT3和FT4水平更高、甲状腺增大明显。T3型GD几率观察时间（月）13% GD患者发展为T3型GD2416.数据来自J Harvengh 等的研究。THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 T3型型GD：将血清：将血清FT4/FT3保持在较低水平，保持在较低水平，所需的所需的ATD剂量更高剂量更高强调Graves患者检测血清FT3水平的必要性，尤其是甲亢持续存在的TSH抑制患者。25T3型GD患者TRAb水平更高T3型GD患者ATD需求量显著更高ATD剂量（mg/kg/d）随访时间（月）血清TRAb水平（IU/l）随访时间（月）16.数据来自J Harvengh 等的研究。THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 前述观察性研究小结前述观察性研究小结T3型GD的临床特征：血清TRAb水平高确诊时血清FT3和FT4水平升高甲状腺肿大随访期FT4/FT3比例低于普通GD患儿T3型GD患者所需ATD剂量更高上述结果表明，GD患儿尤其是有持续甲亢症状和TSH抑制的患者，需监测血清FT3水平。16.数据来自J Harvengh 等的研究。THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 T3型型GD患儿是否可选择更激进的治疗？患儿是否可选择更激进的治疗？131I治疗治疗甲状腺切除术甲状腺切除术优势安全有效青少年儿童患者中广泛使用无远期不良反应，如甲状腺癌、性腺发育障碍、血液病有效控制甲亢不足-甲减可能性甲减可能性 -手术并发症发生率高，需由经验丰富的外科医生操作适应症5岁以下患儿应避免使用5-10岁可采用，131I剂量10mCI10岁， 131I剂量10mCI年龄太小无法行131I治疗的患儿甲状腺肿严重者应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术5.Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Endocr Pract. 2011, 17(3):456-520.THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 T3型型GD小结小结T3型GD患者长期缓解率是否更低尚未可知应与患儿及其家长仔细沟通后制定治疗方案，选择最合适的治疗方式，长期ATD治疗或更激进的治疗，如131I治疗和甲状腺切除术需进行大型前瞻性随机研究评估T3型GD患儿的长期生活质量28THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD治疗要点治疗要点甲硫咪唑（MMI）是儿童Graves病的首选治疗药物，药物耐受性强检测不到TSH且FT4水平正常或较低时应检测FT3，T3型GD患者ATD需求量更高儿童Graves病ATD治疗2年后，缓解率仅为30%延长ATD治疗时间可以降低复发风险，缓解率上升至50%需明确告知患儿家长ATD治疗的获益与风险并不确定，ATD治疗后，他们有权选择更激进的治疗方式29THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 儿童儿童GD诊治策略诊治策略甲状腺毒症症状评估甲状腺毒症症状评估检测TSH，FT4，（+/-FT3）、TRAb和TPOAb甲状腺超声检查鉴别Graves病的甲状腺外临床表现药物临床试验药物临床试验复发复发缓解缓解激进治疗激进治疗：放射性碘治疗(或手术)治疗甲减药物长长 期期 随随 访（特别是妊娠期）访（特别是妊娠期）根据病情严重程度进行2-6年年ATD治疗治疗出现严重副作用或非药物并发症30THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 总结总结强调延长ATD治疗时间来维持甲功正常的重要性，最大程度减轻甲状腺自身免疫并降低GD复发 ATD治疗是否持续2年以上，仍需进一步临床试验 ATD治疗持续2-6年，取决于诊断时病情严重程度应通过患者教育提高治疗依从性，进而优化长期治疗筛查其它自身免疫性疾病很重要治疗策略需经不同患者队列验证31THY/2014/SL02V1 有效期至2015年12月 谢 谢！32