RASI 与与 CHF 的进展的进展南京医科大学第一附属医院心内科南京医科大学第一附属医院心内科 卢新政卢新政主要内容主要内容n nRAS RAS 的进展的进展的进展的进展n nRASI RASI 治疗治疗治疗治疗 CHF CHF 的的的的 EBMEBMn nRASI RASI 治疗治疗治疗治疗 CHF CHF 的联合用药的联合用药的联合用药的联合用药RAS 的进展的进展RASn nRAS 的经典途径的经典途径血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACE肾上腺皮质球状带分泌肾上腺皮质球状带分泌醛固酮醛固酮RASn n血管紧张素原（血管紧张素原（Angiotensinogen） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝ACEACE肾素肾素肾素肾素AngAng（8 8肽）肽）肽）肽）AngAng（1010肽）肽）肽）肽）RASn n血管紧张素的生成与转化血管紧张素的生成与转化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝氨基肽酶氨基肽酶氨基肽酶氨基肽酶肽链内切酶肽链内切酶肽链内切酶肽链内切酶ACEACE肾素肾素肾素肾素AngAng（8 8肽）肽）肽）肽）AngAng（1010肽）肽）肽）肽）ACE 2ACE 2RASn n血管紧张素的生成与转化血管紧张素的生成与转化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝AngAng（8 8肽）肽）肽）肽）AngAng（1010肽）肽）肽）肽）Ang1-7Ang1-7（7 7肽）肽）肽）肽）Ang1-5Ang1-5（5 5肽）肽）肽）肽）RASn n血管紧张素的生成与转化血管紧张素的生成与转化 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 141 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝门冬精缬酪异亮组脯苯丙组亮亮缬酪丝氨基肽酶氨基肽酶氨基肽酶氨基肽酶肽链内切酶肽链内切酶肽链内切酶肽链内切酶ACEACE肾素肾素肾素肾素AngAng（8 8肽）肽）肽）肽）AngAng（1010肽）肽）肽）肽）AngAng（7 7 肽）肽）肽）肽）AngAng （6 6 肽）肽）肽）肽）ACE2ACE2RASn nRAS的三条轴的三条轴血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACE非肾素酶非肾素酶非非ACEAng 1- 7Ang 1- 5Ang2-10ACEAng 2- 8（）Ang3- 8（）AT受体受体Ang1-7受体受体Ang 1- 9ACE2ACE2肾素原肾素原RASn nRAS 的途径进展的途径进展血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACE非肾素酶非肾素酶非非ACEAng 1- 7Ang 1- 5Ang 2-10ACEAng 2- 8（）Ang 3- 8AT受体受体Ang1-7受体受体Ang 1- 9ACE2ACE2肾上腺皮质球状带，分泌醛固酮肾上腺皮质球状带，分泌醛固酮RASn nRAS 的途径进展的途径进展血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACE非肾素酶非肾素酶非非ACEAng 1- 7Ang 1- 5Ang 2-10ACEAng 2- 8（）Ang 3- 8AT受体受体Ang1-7受体受体Ang 1- 9ACE2ACE2肾上腺皮质球状带，分泌醛固酮肾上腺皮质球状带，分泌醛固酮RASn nRAS的途径中，的途径中，Ang、Ald 最关键最关键Ang、AldNa absorption K output Endothelium damageSNSEndothelinPAI-1PLT aggregationMyocyte trophyCollagenVasc smooth muscleSuperoxideApoptosisRASI 的循证医学的循证医学RASIn nRASI 的种类的种类血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACEACEI阻滞剂阻滞剂ARB？醛固酮醛固酮Ald-A肾素抑制剂？肾素抑制剂？AT2 激动剂？激动剂？ 氨基肽酶抑制剂？氨基肽酶抑制剂？RASIn nRASI的主要作用机制的主要作用机制 阻滞剂：阻滞剂：阻滞剂：阻滞剂： SNSSNS、 肾素肾素肾素肾素ACEIACEI： KKSKKS、 AngAng、 AngAng1-71-7ARBARB： AngAngAldAld-A-A： AldAld、 容量容量容量容量肾素抑制剂：肾素抑制剂：肾素抑制剂：肾素抑制剂： 肾素肾素肾素肾素RASIn nRASI 治疗治疗 CHF 阻滞剂阻滞剂阻滞剂阻滞剂 肯定肯定肯定肯定ACEI ACEI 肯定肯定肯定肯定ARB ARB 争议争议争议争议AldAld-A -A 轻度未定、中重轻度未定、中重轻度未定、中重轻度未定、中重 CHFCHF较肯定较肯定较肯定较肯定肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂肾素抑制剂 未定未定未定未定RASIn n不同的不同的ARB具有类效应？具有类效应？RASIn nARB ARB 治疗治疗治疗治疗CHF CHF 的试验总结的试验总结的试验总结的试验总结ELITEELITE和和和和针针针针对对对对心心心心梗梗梗梗后后后后心心心心衰衰衰衰的的的的OPTIMAALOPTIMAAL未未未未证证证证实实实实氯氯氯氯沙沙沙沙坦坦坦坦与与与与卡卡卡卡托托托托普普普普利相当。利相当。利相当。利相当。CHARMCHARM，对对对对不不不不能能能能耐耐耐耐受受受受ACEIACEI的的的的20282028例例例例CHFCHF患患患患者者者者换换换换用用用用坎坎坎坎地地地地沙沙沙沙坦坦坦坦治治治治疗疗疗疗，主要终点事件减少主要终点事件减少主要终点事件减少主要终点事件减少23%23%，坎地沙坦有效。，坎地沙坦有效。，坎地沙坦有效。，坎地沙坦有效。Val-Val-HeFTHeFT，在在在在ACEIACEI基基基基础础础础上上上上，加加加加用用用用缬缬缬缬沙沙沙沙坦坦坦坦与与与与安安安安慰慰慰慰剂剂剂剂相相相相比比比比，死死死死亡亡亡亡和和和和病病病病残联合终点事件下降，并改善心功能，提高生活质量。残联合终点事件下降，并改善心功能，提高生活质量。残联合终点事件下降，并改善心功能，提高生活质量。残联合终点事件下降，并改善心功能，提高生活质量。VALIANTVALIANT，缬沙坦与卡托普利相比，有相等的降低死亡率的效益，缬沙坦与卡托普利相比，有相等的降低死亡率的效益，缬沙坦与卡托普利相比，有相等的降低死亡率的效益，缬沙坦与卡托普利相比，有相等的降低死亡率的效益戴闺柱，黄峻。中国慢性心力衰竭诊治指南，戴闺柱，黄峻。中国慢性心力衰竭诊治指南，2007，12：1082RASIn n20082008，I-PRESERVEI-PRESERVE，最大舒张性心衰试验，最大舒张性心衰试验，最大舒张性心衰试验，最大舒张性心衰试验Barry M, et al. NEJM, 2008, 359（23）：）：2456-67.RASIn nI-PRESERVEBarry M, et al. NEJM, 2008, 359（23）：）：2456-67.RASIn n2009，HEAAL的结果？的结果？Heart Failure Endpoint with Heart Failure Endpoint with AngiotensinAngiotensin Antagonist Antagonist LosartanLosartanDichsteinDichstein认为，认为，认为，认为，LosartanLosartan没有表现良好疗效，因实验剂量过低没有表现良好疗效，因实验剂量过低没有表现良好疗效，因实验剂量过低没有表现良好疗效，因实验剂量过低HEAALHEAAL，对比，对比，对比，对比50mg50mg、150mg 150mg 氯沙坦对慢性心衰患者终点影响氯沙坦对慢性心衰患者终点影响氯沙坦对慢性心衰患者终点影响氯沙坦对慢性心衰患者终点影响20032009 20032009 年，计划年，计划年，计划年，计划 4 4 年，延期至今年底，主要结果在分析中年，延期至今年底，主要结果在分析中年，延期至今年底，主要结果在分析中年，延期至今年底，主要结果在分析中Ald-A的循证医学的循证医学n n近年具有代表性的近年具有代表性的Ald- A 临床试验临床试验RALESRALES研究研究研究研究 螺内酯治疗心衰评估研究（螺内酯治疗心衰评估研究（螺内酯治疗心衰评估研究（螺内酯治疗心衰评估研究（1919国参加）国参加）国参加）国参加）EPHESUSEPHESUS研究研究研究研究 依普利酮治疗依普利酮治疗依普利酮治疗依普利酮治疗MIMI后心衰疗效和存活研究（后心衰疗效和存活研究（后心衰疗效和存活研究（后心衰疗效和存活研究（3737国参加）国参加）国参加）国参加）Ald-A的循证医学的循证医学n n19991999，RALE RALE ，首个，首个，首个，首个 AldAld- A - A 治疗心衰临床研究治疗心衰临床研究治疗心衰临床研究治疗心衰临床研究对象：对象：对象：对象：16631663例，例，例，例，NYHANYHA级级级级70.5%70.5%，NYHANYHA级级级级29.5%29.5%，EFEF35%35%方法：常规心衰治疗基础上，分为螺内酯（方法：常规心衰治疗基础上，分为螺内酯（方法：常规心衰治疗基础上，分为螺内酯（方法：常规心衰治疗基础上，分为螺内酯（25mg/d25mg/d）、安慰剂组）、安慰剂组）、安慰剂组）、安慰剂组结果：结果：结果：结果： 随访随访随访随访2 2年，螺内酯显著改善重度心衰生存率，不论病因如何年，螺内酯显著改善重度心衰生存率，不论病因如何年，螺内酯显著改善重度心衰生存率，不论病因如何年，螺内酯显著改善重度心衰生存率，不论病因如何 该剂量的螺内酯不具可察觉的利尿作用该剂量的螺内酯不具可察觉的利尿作用该剂量的螺内酯不具可察觉的利尿作用该剂量的螺内酯不具可察觉的利尿作用对对对对NYHANYHA级或无症状左室功能不全者，螺内酯是否有益尚待证实级或无症状左室功能不全者，螺内酯是否有益尚待证实级或无症状左室功能不全者，螺内酯是否有益尚待证实级或无症状左室功能不全者，螺内酯是否有益尚待证实Ald-A的循证医学的循证医学n n2003，EPHUSES 研究研究对象：对象：对象：对象：66326632例例例例 MIMI后后后后LVEFLVEF和心衰（或糖尿病）患者和心衰（或糖尿病）患者和心衰（或糖尿病）患者和心衰（或糖尿病）患者方法：依普利酮方法：依普利酮方法：依普利酮方法：依普利酮 25-50 mg /d25-50 mg /d、或安慰剂、或安慰剂、或安慰剂、或安慰剂结果：依普利酮显著减少死亡和因心衰住院率（结果：依普利酮显著减少死亡和因心衰住院率（结果：依普利酮显著减少死亡和因心衰住院率（结果：依普利酮显著减少死亡和因心衰住院率（15%15%） 对对对对LVEFLVEF30%30%者尤其显著者尤其显著者尤其显著者尤其显著 依普利酮的安全性更好，不增加男性乳房发育依普利酮的安全性更好，不增加男性乳房发育依普利酮的安全性更好，不增加男性乳房发育依普利酮的安全性更好，不增加男性乳房发育RASIn n2008，肾素抑制剂治疗，肾素抑制剂治疗CHF的初探的初探ALOFTALOFT，AliskirenAliskiren Observation of Heart Failure Treatment Observation of Heart Failure Treatment ACEI / ARBACEI / ARBBB BB 基础上，加用阿利吉仑治疗基础上，加用阿利吉仑治疗基础上，加用阿利吉仑治疗基础上，加用阿利吉仑治疗 CHFCHF的治疗效果的治疗效果的治疗效果的治疗效果300300例例例例CHFCHF患者，患者，患者，患者，NYHANYHA ，有高血压史，有高血压史，有高血压史，有高血压史，BNPBNP100mg/L100mg/L标准标准标准标准 ACEI/ARBACEI/ARBBBBB治疗治疗治疗治疗3 3月后，分为阿利吉仑组、安慰剂组月后，分为阿利吉仑组、安慰剂组月后，分为阿利吉仑组、安慰剂组月后，分为阿利吉仑组、安慰剂组阿利吉仑阿利吉仑阿利吉仑阿利吉仑150mg/d150mg/d，可显著降低神经内分泌活性，但终点不变，可显著降低神经内分泌活性，但终点不变，可显著降低神经内分泌活性，但终点不变，可显著降低神经内分泌活性，但终点不变RASI 的联合应用的联合应用治疗治疗n nCHFCHF的治疗药物的治疗药物的治疗药物的治疗药物利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂ACEIACEIARBARBBBCBBCAldAld地高辛地高辛地高辛地高辛联用联用n n药物联用药物联用利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂ACEIACEI、ARBARB、 AldAld 、 BBCBBC地高辛地高辛地高辛地高辛联用联用n nWernetWernet不建议不建议不建议不建议ACEIACEI、ARBARB联用治疗联用治疗联用治疗联用治疗CHFCHFACEIACEI、ARBARB对心血管事件链各环节均有益，但联用并非获益更大对心血管事件链各环节均有益，但联用并非获益更大对心血管事件链各环节均有益，但联用并非获益更大对心血管事件链各环节均有益，但联用并非获益更大ACEIACEI、ARBARB对左室肥厚有益，对左室肥厚有益，对左室肥厚有益，对左室肥厚有益， 尚未证实联用对阶段尚未证实联用对阶段尚未证实联用对阶段尚未证实联用对阶段A A、B B更有利更有利更有利更有利ACEIACEI、ARBARB可预防慢性心衰、降低部分死亡患者率，但联用少见可预防慢性心衰、降低部分死亡患者率，但联用少见可预防慢性心衰、降低部分死亡患者率，但联用少见可预防慢性心衰、降低部分死亡患者率，但联用少见ACEIACEI、ARB ARB 联用，联用，联用，联用， 也可能带来安全方面的影响，也可能带来安全方面的影响，也可能带来安全方面的影响，也可能带来安全方面的影响， 如血钾升高等如血钾升高等如血钾升高等如血钾升高等目前，不建议常规目前，不建议常规目前，不建议常规目前，不建议常规 ACEIACEI、ARB ARB 联用治疗联用治疗联用治疗联用治疗 CHFCHF，但也未列为禁忌，但也未列为禁忌，但也未列为禁忌，但也未列为禁忌 联用联用n n药物联用药物联用利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂ACEIACEIARBARBAldAld 、 BBCBBC地高辛地高辛地高辛地高辛联用联用n nRASI 联用联用利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂ACEIACEIARBARBAldAld 、 BBCBBC地高辛地高辛地高辛地高辛联用联用n n药物治疗药物治疗利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂BBCBBC、 ACEIACEIARBARBAldAld地高辛地高辛地高辛地高辛联用联用n nRASI 治疗治疗CHF 的原则的原则ACEI / ARB ACEI / ARB AldAld-A -A 最佳最佳最佳最佳重症患者可选重症患者可选重症患者可选重症患者可选ACEIACEIARBARB不推荐三种不推荐三种不推荐三种不推荐三种 RASI RASI 的联用的联用的联用的联用并监测血钾、并监测血钾、并监测血钾、并监测血钾、 血压、血压、血压、血压、 肾功肾功肾功肾功总总 结结总结总结n nRASI， 针对机制、针对机制、 阻断进程、改善预后阻断进程、改善预后RASI RASI 治疗治疗治疗治疗CHFCHF不是单纯病因治疗、也不是对症治疗不是单纯病因治疗、也不是对症治疗不是单纯病因治疗、也不是对症治疗不是单纯病因治疗、也不是对症治疗而是针对而是针对而是针对而是针对 CHF CHF 病理机制、阻断疾病进程、改善预后病理机制、阻断疾病进程、改善预后病理机制、阻断疾病进程、改善预后病理机制、阻断疾病进程、改善预后总结总结n nRASI 治疗治疗 CHF血管紧张素原血管紧张素原AngAngAT受体受体肾素肾素ACEACEI（中（中最大耐量，全部）最大耐量，全部）阻滞剂（最大耐量、全部）阻滞剂（最大耐量、全部）ARB （中等剂量，全部）（中等剂量，全部）醛固酮醛固酮Ald-A（小剂量，中重心衰）（小剂量，中重心衰）肾素抑制滞剂肾素抑制滞剂 ？