从最新临床试验看降压治疗的新趋势 指南明确指出：降压是治疗获益的根本降压治疗的主要获益源自降低血压本身控制血压和降低危险同样重要2007年ESC/ESH高血压防治指南降压治疗的收益主要来自降压本身2005年中国高血压防治指南与降压带来的保护益处相比较，降压外的治疗益处相当的小（仅占5%-10%）。2007年ESC/ESH高血压防治指南：强化血压达标标准，高危和极高危患者应实施更严格的血压控制Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 降压治疗的益处SBP每降低1012mmHg或DBP每降低5-6mmHgAdvances in treatment of hypertension. CHINA PRESCRIPTION DRUG. 2004 No.1 P.32-34 -60-50-40-30-20-100-52-38-21-16致死/非致死性卒中心衰CVD死亡致死/非致死性心血管事件风险降低（）数据来自19651985年期间，17个大型随机对照临床试验，47000多例高血压患者，经过35年治疗扩展能够从降压治疗中获益的人群严格控制血压目标值现代降压治疗趋于强化现代降压治疗趋于强化138 mmHg82 mmHg1801601401201008060024 81218 3670 87mmHg第1年周收缩压收缩压舒张压舒张压173 mmHg99 mmHg第2年第3年第4年拜新同组拜新同组利尿剂组利尿剂组WHO/ISH推荐的目推荐的目标收缩压标收缩压WHO/ISH推荐的目推荐的目标舒张压标舒张压INSIGHT试验：高血压患者，拜新同有效降压达标Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672.Mancia & Grassi 2002血压水平 (mmHg)基线治疗后200190180170160150140130血压水平 (mmHg)收缩压HOPEPROGRESSCAPPPNORDILSTONESTOP-2ALLHATHOTLIFE120110100908070基线治疗后舒张压INSIGHT与其他试验相比较：INSIGHT试验证实了拜新同卓越的降压疗效2个及以上药物HOT：非洛地平非洛地平16%16%84%84%INSIGHT：拜新同27%73%MJ Brown, et al. Lancet 2000; 356:366Hansson et al. Lancet 1998; 351:1756拜新同单药降压达标率高，优于非洛地平单个药物注：血压达标标准140/90 mmHg降压治疗-强化，更要优化Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.European Heart Journal (2007) 28, 14621536.阻滞剂阻滞剂ESH-ESC Guidelines 2003ESH-ESC Guidelines 2007ACEI利尿剂钙通道阻滞剂阻滞剂ARBACEI利尿剂钙通道阻滞剂阻滞剂ARB2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：合理联用选择变少，组合更加优化已被证实的临床有效的降压组合CCB+ACEI/ARBCCB+阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARBARB+ACEI 是优化的组合吗？ACEI+ARB与ACEI比较，主要终点无差异终止用药的原因雷米普利雷米普利+替米沙坦雷米普利+替米沙坦 vs 雷米普利N8576N8502RRP低血压低血压1494062.75 0.0001晕厥15291.950.032咳嗽咳嗽3603921.100.1885腹泻12393.280.0001血管性水肿25180.730.30肾损伤60941.580.0050任何原因停药209924951.20 0.0001ONTARGET试验的主要意义试验的主要意义与ACEI单用相比， ACEI+ARB联合疗法并不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件。目前不推荐ACEI+ARB联合治疗心血管高危患者。ACEI+ARB不能成为优化的组合已被证实的临床有效的降压组合已被证实的临床有效的降压组合CCB+ACEI/ARBCCB+阻滞剂CCB+利尿剂利尿剂+ACEI/ARB从中我们能找到最佳组合吗？ACCOMPLISH结果结果ACEI/CCB联合治疗11 462例高危高血压患者，经过39个月随访期，优于ACEI/利尿剂联合。ACCOMPLISH研究结果再次肯定了CCB和 ACEI在高血压长期治疗中的地位CCB+ACEI是优化的组合，那么CCB+ARB呢？ 优化降压治疗方案NICE联合治疗研究(Nifedipine and Candesartan Combination) 硝苯地平控释片联合小剂量坎地沙坦治疗原发性高血压研究J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE试验：拜新同联合ARB Vs ARB单药加量联合治疗方案更有效提高血压达标率J hypertens. 2005; 23: 445-453.NICE研究：拜新同ARB更有效降低UAE7525中位数中位数P0.05P0.05NSNS8周16周 ARB加量加量 （n=52）拜新同拜新同 联合联合ARB（n=49）61.940.567.662.3050100150200UAE（ mg/g Cr）注 UAE：尿白蛋白排泄率J hypertens. 2005; 23: 445-453. CCB+RAS阻滞剂是被证明更优化的组合，选择高品质的降压药物让优化组合更加完美！ 优化降压，优中选优ADVANCE-Combi：不同CCB联合ARB治疗，疗效是否有差异N40mg + V80mg N 40mg + V 40mg N 20mg +缬沙坦缬沙坦(V) 40mg硝苯地平控释片硝苯地平控释片 (N) 20mgW/OA 5mg + V 80mgA 5mg + V 40mg A 2.5mg +缬沙坦缬沙坦(V) 40mg氨氯地平氨氯地平(A) 2.5mg 随机分配16周周12周周8周周4周周0周周-2周周20-59 岁岁: 130/85 mmHg60-69 岁岁: 140/90 mmHg70-79 岁岁: 150/90 mmHg血压达标值Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率优于氨氯地平联合治疗组Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.提高收缩压达标率P值均120/80mmHg)是卒中最重要和最常见的可改变的危险因素随着BP下降，卒中发病率明显降低1没有一类抗高血压药物是明确优于其他类的LIFE: 氯沙坦优于阿替洛尔2ALLHAT: 氯噻酮较氨氯地平和赖诺普利更有效31: Neal B et al. Lancet (2000) 356:1955-642: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359:995-1003.3: Mancia G et al. Eur Heart J (2007) 28:1462-536Guidelines Ischaemic Stroke 2008危险因素处理建议建议 (1/4) (1/4)应定期测血压。建议高血压者改变生活方式，进行个体化药物治疗 (类, A级)，目标值是120/80 mm Hg的正常水平 (类, GCP)。 Guidelines Ischaemic Stroke 2008二级预防内容血管危险因素的处理抗血栓治疗外科手术和血管成形术Guidelines Ischaemic Stroke 2008血压控制背景抗高血压药物降低卒中或TIA后卒中再发的风险 (RR 0.76; 95%CI 0.63-0.92)1制定目标BP水平和降压应个体化无论基线BP和卒中类型如何，控制血压均减少了卒中的发生2 1: Rashid P et al.: Stroke (2003) 34:2741-82: PROGRESS group: Lancet (2001) 358:1033-41Guidelines Ischaemic Stroke 2008危险因素处理 建议建议 (1/3) (1/3)建议定期测血压。建议在急性期后降血压，包括正常血压的患者 (类, A级)。 卒中患者血压控制有卒中TIA病史的患者，降压治疗可以减低卒中的复发，同时降低其他心血管风险。降压治疗对于高血压患者和血压在正常高限患者同样有效，血压的靶值应高小于13080mmHg。试验表明预防作用主要来自血压下降的本身，因此可以使用所有种类降压药物和各种药物的联合。尽管ACEI和ARB（合用或不合用利尿剂）的证据较多，但是特定的脑血管保护的降压药物仍需跟多的证据。目前没有急性期降压益处的证据，研究仍在继续。在更多的证据获得之前，建议降压治疗在病人病情稳定（通常几天）后开始。在观察性研究中，发现血压水平和认知下降以及痴呆发生相关，降压治疗可以使其发生推迟。Carotid Intima-Media Thickness and Antihypertensive Treatment: AMeta-Analysis of Randomized Controlled TrialsJi-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, Luc M. Van Bortel, Tim Nawrot, Robert Fagard, Franz H. Messerli and Michel SafarJi-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;试验n基线IMT(m)变化/年(m)旧药:新药旧药:新药旧药:新药MIDAS441:4421170：117050;40VHAS191:186908：90216:15INSIGHT164:160660：6685:-1ELSA1012：10231162：115915:13All CCBs1808：1811异质性: x2=2.1, P=0.55差异(m/年, 95% CIs)-100 -50 0 50 100 新药更好旧药更好-5(-9 to 01)P=0.007Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;新药(CCBs)与旧药： 颈动脉IMT变化 试验n基线 IMT(m)变化/年(m)旧药:新药旧药:新药旧药:新药CELIMENE40:42592:575-52:-32Roman28:22750:770160:100PHYLLIS1127:1271220:122010:-2PHYLLIS2126:1281210:1200-2:-2All ACEIs321:319异质性: x2=4.8, P=0.19-100 -50 0 50 100 新药更好旧药更好-1(-5 to 2)P=0.52Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;新药(ACEIs)与旧药：颈动脉IMT变化差异(m/年, 95% CIs)试验n基线IMT(m)变化/年(m)旧药:新药旧药:新药旧药:新药Koshlyama11:1122:-104Topouchlan18:21680:720-80:-40Pontremoll16:15820:840-65:-110Stanton34:35792:763-17:-48ELVERA63:631057:10190:-17All trails142:145异质性: x2=4.5, P=0.34-100 -50 0 50 100 CCBs更好ACEIs更好-23(-42 to -4)P=0.02Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;CCBs Vs ACEIs： 颈动脉 IMT 变化结论CCBs减少颈动脉内中膜厚度，这种机制可能有助于揭示它们对卒中预防的优势。Ji-Guang Wang, Jan A. Staessen, Yan Li, et al. Stroke 2006;37;1933-1940;6.7%5.5%7.9%5.1%安慰剂安慰剂坎地沙坦坎地沙坦安慰剂安慰剂 缬沙坦缬沙坦事件数事件数/治疗患者数治疗患者数 215/3221 177/3225174/2190 113/2205OR/HR 0.810.6395% CI 0.660.990.490.81P0.0480.00031086420安慰剂安慰剂ARBs患者患者 (%)Ducharme et al. Am Heart J 2006;151;98591; Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:54857CHARMVal-HeFTCHARM and Val-HeFT：房颤的预防意向治疗分析意向治疗分析LIFE ：新发糖尿病研究氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔首次发生事件的患者比例 (%)10因素调整后风险降低因素调整后风险降低 25%， P=0001未调整因素风险降低未调整因素风险降低 25%，P=0001研究时间（月）研究时间（月）0612182436424854606630123456789发病一周内发病一周以上明确动脉粥样硬化证据其他其他严重脑供血动脉狭窄轻中度脑供血动脉狭窄低灌注事件非低灌注事件不用降压药试验性降压CCBARB/ACEICCBARB/ACEIARB/ACEICCB卒中二级预防中降压药物分层选择缺血性卒中伴高血压TIA合并高血压的治疗决策TIA患者发现有高血压心源性TIA动脉源性TIA降压治疗降压治疗低灌注TIA栓塞性TIA停用降压药停用降压药扩容剂扩容剂/升压药升压药积极控制血压积极控制血压ARB,CCBCCB,ARB从平稳性与安全性选择高品质降压药物 -长效CCB的优势徐安定徐安定脑科学研究所脑科学研究所 附属第一医院神经内科附属第一医院神经内科 脑卒中死亡率与血压2561286432168421025612864321684210脑卒中死亡率(绝对危险度和95%CI)708090100110120140160180舒张压收缩压脑卒中死亡率(绝对危险度和95%CI)危险年龄危险年龄 （岁）（岁）80898089707970796069606950595059危险年龄危险年龄 （岁）（岁）80898089707970796069606950595059舒张压水平舒张压水平(mmHg)(mmHg)收缩压水平收缩压水平 ( (mmHg)mmHg)Lewington S, et al. Lancet 2002;360:190313.卒中患者需要降压达标 对于伴有脑血管疾病的高血压患者，在降压达标的同时还应兼顾-平稳与安全平稳性与安全性降压药物需要长期甚至终身服用，因此其平稳性和安全性对于患者来讲至关重要，是体现降压药物品质之高低的两个重要指标。平稳性可以减少药物的不良反应和心血管病事件，安全性则是选择药物的基本要素。降压药物能否平稳降压以及是否安全，取决于药物的理化特性和制剂工艺，还必须有循证医学的证据。评价药物平稳性的指标通常有药物的谷峰比（TP比率）药物的平滑指数（SI）晨峰控制能力T/P比率：FDA评价降压药物疗效持久的金指标FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率不应小于50%-66%T/P比率越接近1越理想T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率Rockville. MD. US Food and Drug Advisory Administration 1988.Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.T/P比率计算方法Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 9峰值谷/峰比率给药下次给药安慰剂血压谷值药物给药后时间一些常用降压药物的TP比值1.J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7.2.European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1.3.American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).硝苯地平控释片1氨氯地平2非洛地平缓释片3贝那普利302040608010012030-45%40%56%56%109.3%98.6%40%收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压FDA对T/P比的最低要求Parat et al, J Hypertension 1998 BP (mmHg) H / SD = 3.7 H =8.6SD = 2.3h 均值均值服药后时间（小时）平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值。平滑指数（SI）是评价药物疗效平稳的另一项重要指标SI 越高,药物24 小时降压效果越平稳一些常用降压药物的SI硝苯地平控释片1缬沙坦2氨氯地平3非洛地平43.743.771.221.151.120.920.80.701234收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压收缩压收缩压 舒张压舒张压1.Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2).2.Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13).3.Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40).4.Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322.Marler et al. Stroke 1989;20:473476.血压晨峰:与卒中,心梗事件显著相关血压晨峰6:000:0012:0018:00时间020406080100120140160180脑血管事件/2小时05101520253035404550心梗发生例/小时卒中事件 (n=1,167)心梗事件 (n=2,999)i-TECHO试验：硝苯地平控释片控制清晨血压疗效优于氨氯地平硝苯地平控释片组氨氯地平组*P0.05 Vs. 氨氯地平*血压（ mmHg ）60801001201401601338113180收缩压舒张压Munekazu Ryuzaki, Hidetomo Nakamoto, Eiichi Nishida, et al. J Hypertens 25:23522358.各种剂型对平稳性和安全性的影响各种剂型对平稳性和安全性的影响长半衰期的药物长半衰期的药物有一个潜在的问题，由于它在体内消除缓慢，因此用于肝肾功能损害等患者时可能会发生药物蓄积，进而不良反应增多。 缓释制剂缓释制剂采用的是非恒速的一级释放模式，血药浓度在达峰之后即缓慢下降，且最后阶段的血药浓度往往不足以有效降压。不良反应较普通制剂略少。 控释制剂控释制剂能够真正做到平稳降压，且长期使用体内无蓄积，减少了不良反应。 不同制剂多次给药的药-时曲线示意图时间（小时）时间（小时）247248血血药药浓浓度度0控释制剂长半衰期药物缓释制剂给药给药给药中毒浓度中毒浓度最低有效浓度最低有效浓度降压药物的安全性在六大类降压药中哪类药物的安全性最佳？药物联合是否可以降低不良反应？同类药物的安全性是否有差异？CCB的耐受性最好2007年年ESC指南指南CCB无强制禁忌症无强制禁忌症2007欧洲指南：CCB推荐适应症钙拮抗剂（二氢吡啶类）LVH颈动脉/冠状动脉粥样硬化卒中心绞痛外周血管疾病单纯收缩期高血压（老年人）代谢综合征妊娠高血压黑人高血压注：黄色字体为与2003年ESC/ESH指南相比较，新指南增加的推荐适应症Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.ACTION试验：证实了CCB的安全性，推翻了对CCB的质疑Poole-Wilson PA, et al. Lancet 2004-08-31.危险人数硝苯地平控释片组对照组拜新同治疗冠心病的安全性安全性和有效性得以证实硝苯地平控释片的安全性与安慰剂相当INSIGHT试验：与CCB相比，利尿剂显著增加代谢相关不良反应Morris J Brown, Christopher R Palmer, Alain Castaigne, et al. Lancet 2000; 356: 36672ASCOT-BPLA：不良反应CCB明显低于阻断剂Lancet 2005; 366: 895906JIKEI-Heart：ARB与其它药物的安全性相当吗？Lancet 2007; 369: 143139对照组：非对照组：非ARB降压药物降压药物ACEI与ARB的不良反应结果雷米普利 (%)替米沙坦(%)联合用药(%)P值替米沙坦 vs 雷米普利P值联合用药 vs 雷米普利低血压1.72.74.80.0010.001晕厥0.20.20.30.490.03咳嗽4.21.14.60.0010.19腹泻0.10.20.50.200.001血管性水肿0.30.10.20.010.30肾损伤 0.70.81.10.460.001ACEI组咳嗽、血管性水肿出现更多ARB组低血压出现更多联合用药组：低血压、晕厥、腹泻、肾损伤出现更多Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.FEVER研究：CCB+利尿剂 vs 安慰剂+利尿剂，不良反应率基本相当除面部潮红与踝部水中外，CCB组其它不良反应与安慰剂组无统计学差异。注：非洛地平组（非洛地平+小剂量利尿剂）； 安慰剂组（安慰剂+小剂量利尿剂）Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 12NICE-combi研究：CCB+ARB vs ARB加量，不良反应显著减少Journal of Hypertension 2005, Vol 23 No 2NORDIL研究：CCB与利尿剂+阻断剂的不良反应率相当*p0001. p=0006.The Lancet. Vol 356 . July 29, 2000不同不同CCB之间的安全性也是有差别的之间的安全性也是有差别的硝苯地平控释片非洛地平6.6%13.6%0.9%5.5%0%4%8%12%16%水肿头痛心悸/心动过速6.6%13.6%Roberta Romito, Maria Ida Pansini, Francesco Perticone, et al. J Clin Hypertens. 2003;5:249253.LEAD研究研究硝苯地平控释片水肿发生率低于氨氯地平5152025300拜新同组（60mg）氨氯地平组（10mg）水水肿肿发发生生率率（）N1 3901524Messerli FH, Oparil S. Feng Z. Am j Cardiol 2000 Dec 1; 86(11): 1182-1187总 结卒中患者在降压达标的同时应兼顾安全性与平稳性平稳的降压药物应具有高的TP比值、SI、和较好的晨峰血压控制能力CCB的安全性在各类降压药物中最优，亦可做为联合用药的基础