1甾甾 体体 激激 素素2 激素激素 Hormone ：由内分泌腺上皮：由内分泌腺上皮细细胞直接分泌胞直接分泌进进入血入血液或淋巴液的化学信使物液或淋巴液的化学信使物质质，被血流，被血流带带到体内特到体内特别别部位部位靶器官靶器官发扬发扬作用，但如今作用，但如今发现发现很多神很多神经递质经递质 如如肾肾上腺上腺素素Adrenaline、前列腺素、前列腺素Prostaglandin 及及许许多多细细胞因子等胞因子等也起着也起着类类激素的作用。激素的作用。 天然激素是人体内源性活性物天然激素是人体内源性活性物质质。它。它们们的分泌的分泌过过程由神程由神经经内分泌双重内分泌双重调调理。下丘理。下丘脑脑分泌促激素分泌促激素释释放激素使垂放激素使垂体前叶分泌各种体前叶分泌各种“促激素，它使靶器官促激素，它使靶器官 如性腺、甲状腺如性腺、甲状腺 的分泌的分泌细细胞分泌出胞分泌出“真正的起作用的激素。真正的起作用的激素。这这一分泌作一分泌作用用经过长经过长短两种反响机制短两种反响机制进进展展调调理，理，见图见图3内分泌激素的产生及双重调理内分泌激素的产生及双重调理 45分分类：1. 按来源按来源 2. 按按药药理作用特点理作用特点 1性激素性激素2皮皮质激素激素类 3. 按甾体母核构造按甾体母核构造 1雌甾雌甾烷类：雌性激素：雌性激素2雄甾雄甾烷类：雄性激素、同化激素：雄性激素、同化激素3孕甾孕甾烷类：孕激素：孕激素 肾上腺皮上腺皮质激素激素6构造特点：构造特点： 1都具有都具有环环戊戊烷烷并多并多氢氢菲的根本骨架菲的根本骨架 根本母核根本母核 ，即：由即：由A、B、C、D四四环组环组成。成。 2. 2. 根据甾核上根据甾核上C10C10、C13C13、C17C17位取代情况的位取代情况的不同，甾体激素的甾体母核主要有三种：不同，甾体激素的甾体母核主要有三种： 3 在在C10和和C13位位的的甲甲基基，称称为为角角甲甲基基,分分别别编编号号为为C19和和C18;C17位位常常有有一一个个含含氧氧功功能能基基或一个碳或一个碳链链。这这些功能基均些功能基均处处在整个分子平面的上方在整个分子平面的上方(位位)。7立体构造特征：立体构造特征： 1.天天然然甾甾体体化化合合物物的的环环几几乎乎都都是是全全反反式式稠稠合合。由由于于四四环环连连并并在在一一同同，相相互互牵牵制制，碳碳原原子子相相对对固固定，定，难难以以转动转动和翻和翻动动。2.A、B、C环环环环己己烷烷，均均以以椅椅式式构构象象存存在在，D环环为为开口的信封形开口的信封形 。3.甾甾环环中中有有6个个手手性性C原原子子：C5、C10、C8、C9、C13、C14。 4.甾甾体体骨骨架架中中的的两两个个角角甲甲基基以以及及C17位位的的侧侧链链均均处处于整个分子平面的上方，即：均于整个分子平面的上方，即：均为为型。型。8命名命名规那么：那么： 1 1环环上上取取代代基基的的构构型型用用和和表表示示。位位于于甾甾环环分分子子平平面面上上方方的的原原子子或或基基团团为为型型，用用实实线线表表示示；位位于于甾甾环环分分子子平平面面下下方方的的原原子子或或基基团团为为型型，用用虚虚线线表表示示；构构型型未未定定者者，用用表表示示，用用波波纹线纹线表示。表示。2 2根根据据环环中中各各键键在在空空间间的的不不同同伸伸展展方方向向，与与角角甲甲基基平平行行的的键键，为为a a键键 竖竖键键或或直直立立键键 ；与与角角甲甲基基约约成成109.5109.5夹夹角角的的键键，为为e e键键 横横键键或平伏或平伏键键 。93.3.用用“去去甲甲基基或或“降降 nornor 来来表表示示比比原原化化合合物物减减少少一一个个甲甲基基或或环环减减少少时时减减少少一一个个碳碳原原子子，如如：A A环环变变为为五五元元环环，称称A A降降或或A A失失碳碳，；用用“高高 homohomo 表表示示环环扩扩展展或或侧侧链链添添加加而而比原化合物多一个碳原子，也称多碳。比原化合物多一个碳原子，也称多碳。4 4环环上上有有双双键键称称为为“烯烯，放放在在母母体体称称号号后后，阐阐明明双双键键位位置置除除用用阿阿拉拉伯伯数数字字外外，也也可可用用“ deltadelta 来来表表示示，如如：11，4-3-4-3-酮酮，阐阐明明1 1，2 2位位和和4 4，5 5位位有有两两个个双双键键，3 3位位有有酮酮基。基。105 5氢氢化化 HydroHydro 表表示示添添加加两两个个氢氢原原子子，去去氢氢 dehydrodehydro 表表示示失失去去两两个个氢氢原原子子，失失氧氧表表示示少少一一个个氧氧原原子子，差差向向异异构构体体用用“表表来来表表示示，如如：天天然然雄雄酮酮具具3-OH3-OH，其，其3-OH3-OH异构体称表雄异构体称表雄酮酮。6 6取取代代基基命命名名陈陈列列顺顺序序：烃烃卤卤素素氨氨羟羟酮酮酯酯，羟羟、烷烷、卤卤素素等等取取代代基基放放在在母母体体称称号号前前，双双键键、酮酮、酯酯等等放在母体称号后。放在母体称号后。11作用机理：作用机理： 甾甾体体激激素素的的作作用用机机理理普普遍遍成成认认“基基因表达学因表达学说说，该该学学说说以以为为： 甾甾体体激激素素分分子子量量小小 仅仅300300左左右右 ，脂脂溶溶性性大大，因因此此易易透透过过细细胞胞膜膜进进入入细细胞胞，首首先先激激素素与与胞胞浆浆受受体体结结合合，构构成成复复合合物物，该该复复合合物物在在3737下下发发生生变变构构，因因此此获获得得透透过过核核膜膜的的才才干干，然然后后与与核核内内受受体体相相互互结结合合，进进而而启启动动或或抑抑制制DNADNA的的转转录录过过程程，最最终终诱诱导导或或抑抑制制新新蛋蛋白白质质的生成，引起种种生理改的生成，引起种种生理改动动。12第一节第一节 雌甾类药物雌甾类药物一、概述一、概述1来源：来源： 雌雌甾甾类类药药物物主主要要为为雌雌激激素素，是是由由雌雌性性动动物物卵卵巢巢中中分分泌泌的的激激素之一。素之一。 女女性性激激素素分分为为：雌雌激激素素和和孕孕激激素素两两组组，主主要要是是由由卵卵巢巢中中成成熟熟的的卵卵泡泡和和黄黄体体所所分分泌泌，胎胎盘盘、肾肾上上腺腺皮皮质质和和男男性性的的睾睾丸丸等等也也能分泌女性激素。能分泌女性激素。132生理功能：生理功能： 雌雌激激素素的的生生理理功功能能是是促促进进女女性性生生殖殖器器官官的的发发育育成成熟熟和和第第二二性性征征的的出出现现并并维维持持其其功功能能，参参与与子子宫宫内内膜膜的的增增殖殖，与与孕孕激激素素一一同同完完成成性性周周期期、妊妊娠娠、授授乳乳等等方方面面的的作作用用。此此外外，还还具具有有降降低低血固醇的作用。血固醇的作用。3临床运用：临床运用： 主主要要用用于于雌雌激激素素缺缺乏乏症症、性性周周期期妨妨碍碍等等，也也运运用用于于治治疗疗乳乳腺腺癌癌和和前前列列腺癌，并常与孕激素组成避孕复方。腺癌，并常与孕激素组成避孕复方。144天然雌激素：天然雌激素：生理活性：生理活性： 雌二醇雌酚酮雌三醇，活性比雌二醇雌酚酮雌三醇，活性比1：0.3：0.1。 15三者的相互转化：三者的相互转化： 16二、构效关系二、构效关系 雌雌激激素素的的构构造造专专属属性性不不高高，许许多多化化合合物物具具有有雌雌激激素素活活性性，包包括括不不少少没没有有完完好好甾甾核核 即即：正正常常甾甾核核 的的化化合合物物，很很多多植植物物也也含含有有具具雌雌激激素素活活性性的的成成分分，但但要要具具备备能能与与雌雌激激素素受受体体结结合合的的构构造造要要求求，即即：分分子子的的两两端端有有两两个个能能与与受受体体构构成成氢氢键键的的基基团团 如如：酮酮 、 酚酚 、 醇醇 羟羟 基基 ， 其其 间间 相相 距距8.55(0.855nm)8.55(0.855nm)，此此时时具具有有最最适适宜宜的的雌雌激激素活性。素活性。(具有甾体母核化合物具有甾体母核化合物)1.1.甾甾类类雌激素根本构造雌激素根本构造 ：A A环为环为芳香芳香环环、C3C3位有酚位有酚羟羟基、基、C17C17位有含氧功能基的位有含氧功能基的雌甾。雌甾。2.C172.C17位含氧功能基假位含氧功能基假设为羟设为羟基，基，处处于于位，普通位，普通位效能位效能仅为仅为位的位的1/1001/1001/2001/200。 3.C173.C17位引入甲基或乙炔基，效能同雌位引入甲基或乙炔基，效能同雌二醇，但可口服，且口服效能二醇，但可口服，且口服效能强强于雌于雌二醇二醇10102020倍。倍。4 4C3C3、C17C17位位羟羟基成基成酯酯，可延伸，可延伸疗疗效。效。17一一 雌二醇雌二醇 化学名：化学名： 雌甾雌甾-1-1，3 3，5 51010- -三三烯-3-3，17-17-二醇二醇 18性质：性质： 1本本品品为白白色色或或乳乳白白色色结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，在在空空气气中中稳定定，mp175180，不不溶溶于于水水，略略溶溶于于乙乙醇醇，溶溶于于丙丙酮、二二氧氧六六环和和氢氧化氧化钠溶液，微溶于植物油。溶液，微溶于植物油。2本本品品与与硫硫酸酸作作用用显黄黄绿色色，并并有有绿色色荧光光；加加铁铵试剂，荧光光加加强；加加水水稀稀释后，呈淡橙色。后，呈淡橙色。3本本品品与与苯苯甲甲酰氯及及氢氧氧化化钠溶溶液液反反响响，构构造造中中酚酚羟基基被被酰化化，生生成成3-苯苯甲甲酸酸酯，mp190196。 191.生物合成2.代谢20运用：运用： 本本品品临临床床上上用用于于治治疗疗雌雌性性激激素素缺缺乏乏引引起起的的各各种种病病症症卵卵巢巢缺缺乏乏所所引引起起的的病病症症，如如：更更年年期期妨妨碍碍、子子宫宫发发育育不不全全及及月月经经失失调调等等，还还可可用用于于功功能能性性子子宫宫出出血血、前前列列腺腺癌癌等等。本品易在消化道破坏，不宜口服。本品易在消化道破坏，不宜口服。21构造改造构造改造合成雌激素合成雌激素类 Estradiol有极强的生物活性，10-810-10mol/L的浓度对靶器官即能表现出活性。因此，以Estradiol为先导物的构造改造的主要目的往往不是为了提高活性，而是为了运用方便，如为了可以口服，或可以长效，或其它的专注用途。 225 5构造改造构造改造合成雌激素合成雌激素类类 、羟羟基成基成酯酯： C3C3位位酚酚羟羟基基或或C17C17位位醇醇羟羟基基酯酯化化，因因不不溶溶于于水水而而延延效效，生生成成的的酯酯可可在在体体内内缓缓慢慢水水解解释释放放出出雌雌二二醇醇而而发发扬扬药药效效，从从而而延延伸伸疗疗效效，具具长长效作用。效作用。、1717位引入乙炔基位引入乙炔基 C17C17位位的的位位引引入入乙乙炔炔基基，成成口口服服避避孕孕药药，因因C17C17位位的的仲仲醇醇变变为为叔叔醇醇，添添加加了了位位阻阻，防防止止了了C16C16羟羟基基化化酶酶对对药药物物的的氧氧化化代代谢谢，添添加加了了稳稳定性，使成定性，使成为为口服有效口服有效药药物。物。 、3-3-羟羟基成基成醚醚 不不但但坚坚持持了了口口服服活活性性，醚醚化化产产物物的的脂脂溶溶性性增增大大，化化合合物物能能在在体体内内脂脂肪肪小小球球中中储储存存，渐渐渐渐降降解解后后离离解解出出3-羟羟基基化化合合物物而而起起作作用用，由由于于醚醚键键在在体体内内的的代代谢谢更更加加复复杂杂及及缓缓慢，因此它是一种口服及注射慢，因此它是一种口服及注射长长效雌激素效雌激素 23二炔雌醇二炔雌醇化学名：化学名： 17- 17-乙炔基乙炔基-1-1，3 3，5 51010- -雌雌 三三烯-3-3，17-17-二醇二醇 又名：乙炔雌二醇又名：乙炔雌二醇 24性性质：1本本品品为白白色色或或类白白色色结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭，在在空空气气中中稳定定，mp180186，易易溶溶于于乙乙醇醇、丙丙酮、二二氧氧六六环或或乙乙醚，溶溶于于氯仿仿，不不溶溶于于水水，因因存在酚存在酚羟基，故可溶于基，故可溶于氢氧化氧化钠水溶液中。水溶液中。2本本品品与与硫硫酸酸作作用用显橙橙红红色色，在在反反射射光光下下呈呈黄黄绿色色荧光光；加加水水稀稀释后后，呈呈玫玫瑰瑰红色色凝凝聚聚状状沉淀。沉淀。3本本品品存存在在乙乙炔炔基基CCH，其其乙乙醇醇溶溶液液遇硝酸遇硝酸银试液，液，产生白色炔雌醇生白色炔雌醇银盐沉淀。沉淀。4本本品品在在碱碱性性溶溶液液中中与与苯苯甲甲酰氯作作用用，构构造造中中酚酚羟基被基被酰化，生成苯甲酸炔雌醇，化，生成苯甲酸炔雌醇，mp201。25运用：运用： 1本本品品为口口服服、长效效、高高效效雌雌激激素素，雌雌激激素素活活性性为雌雌二二醇醇的的78倍倍，约为己己烯雌雌酚酚的的20倍倍，临床用于月床用于月经紊乱、子紊乱、子宫发育不全、前列腺癌等。育不全、前列腺癌等。2本本品品与与孕孕激激素素如如：炔炔诺酮、甲甲地地孕孕酮配配伍伍可可制制成成多多种种复复方方口口服服避避孕孕药，具具有有抑抑制制排排卵卵协同同作作用用，加加强避避孕孕效效果果，并并可可减减轻突突破破性性出出血血等等副反响。副反响。3可可用用于于治治疗月月经过少少或或子子宫内内膜膜萎萎缩性性闭经以以及及各各种种避避孕孕药引引起起的的突突破破性性出出血血、生生殖殖器器官官发育不全、育不全、闭经、月、月经紊乱、紊乱、绝经期期综合症等。合症等。4大大剂量运用可退乳。量运用可退乳。 26三尼尔雌醇三尼尔雌醇化化学学名名：3-环戊戊氧氧-19-去去甲甲-17-孕孕甾甾-1，3，510三三烯-20-炔炔-16，17-二醇二醇异名：戊炔雌三醇异名：戊炔雌三醇 ，E3醚，CEE3。 27理化性质1.本品为白色或类白色结晶性粉末2.易溶三氯甲烷，可溶于丙酮，略溶于乙醇，几乎不溶于水3.本品加硫酸即显玫瑰红色，加水稀释显蓝紫色28运用：运用： 1本本品品为为口口服服长长效效雌雌激激素素，活活性性为为炔炔雌雌醇醇的的3倍倍，作作用用特特点点与与雌雌三三醇醇一一样样，能能选选择择性性地地作作用用于于阴阴道道和和子子宫宫颈颈管管，而而对对子子宫宫实实体体、子子宫宫内内膜作用较小。膜作用较小。2本本品品临临床床用用于于雌雌激激素素缺缺乏乏引引起起的的绝绝经经期期或或更更年年期期综综合合症症，作作用用时时间较长，口服吸收优于雌三醇。间较长，口服吸收优于雌三醇。29五苯甲酸雌二醇五苯甲酸雌二醇化化学学名名： 3 ，17-二二羟基基-雌雌甾甾-1，3，510-三三烯-3-苯甲酸苯甲酸酯 30结合雌激素Congugated Estrogens，商品名Premarin 1.是一种口服雌激素药物 2.从孕母马尿中提取制得 3.雌酮硫酸单钠盐、马烯雌酮硫酸单钠盐为主要成份 4.弱雌激素物质，作为激素替补治疗用药是比较理想的 5.本产品实践上是一类代谢产物，是用代谢产物作为药物运用的一种典型实例 3132作用机制作用机制 甾甾体体激激素素可可透透过过耙耙细细胞胞的的细细胞胞膜膜，与与胞胞浆浆内内的的受受体体蛋蛋白白相相结结合合，构构成成的的激激素素受受体体复复合合物物可可进进入入细细胞胞核核内内，与与DNA作作用用，使使RNA聚聚合合酶酶开开场场转转录录，合合成成mRNA，从从而而诱诱导导某某些些特特定定蛋蛋白白质质的合成。的合成。 不不同同激激素素产产生生的的诱诱导导蛋蛋白白质质不不同同，其其生生理理功功能能亦亦不不同同。如如：雌雌二二醇醇诱诱导导的的蛋白蛋白质质可使子可使子宫宫内膜增殖内膜增殖变变厚。厚。33四、代四、代谢1雌雌二二醇醇和和雌雌酚酚酮酮在在体体内内可可以以相相互互转转变变，主主要要在在肝肝中中代代谢谢，可可从从胆胆汁汁排排泄泄，由由小小肠肠再吸收，构成再吸收，构成肠肠肝循肝循环环。2其其代代谢谢途途径径主主要要为为氧氧化化反反响响和和结结合合反反响。响。3雌雌三三醇醇是是由由氧氧化化而而生生成成，其其羟羟基基再再与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸或或硫硫酸酸结结合合成成酯酯，C3、C16、C17位位羟羟基均可基均可结结合。合。344雌雌二二醇醇和和雌雌酚酚酮酮与与葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸结结合合，水水溶溶性增大，易由尿排出。性增大，易由尿排出。5雌雌二二醇醇在在肝肝中中可可构构成成雌雌酮酮-3-硫硫酸酸酯酯，其其血血药药浓浓度度可可为为雌雌二二醇醇的的10倍倍，在在组组织织中中又又可可被被硫硫酸酸酯酯酶酶等等重重新新转转化化为为雌雌酚酚酮酮和和雌雌二二醇醇，故故其其成成为为雌雌酚酚酮酮和和雌雌二二醇醇的的一一种种储储存存方式，方式，现现已用于治已用于治疗疗更年期更年期综综合症。合症。6人人工工合合成成的的炔炔雌雌醇醇和和己己烯烯雌雌酚酚口口服服后后不不易易代代谢谢破破坏坏，作作用用较较耐耐久久；炔炔雌雌醚醚可可储储存存体体内，因此内，因此长长效。效。 35合成代用品非甾体雌激素合成代用品非甾体雌激素 早早期期，由由于于从从天天然然植植物物资资源源中中未未发发现现有有A环环芳芳香香化化的的甾甾体体来来源源，从从 4-3-酮酮型型甾甾体体转转化化为为芳芳香香化化A环环的的合合成成非非常常复复杂杂，使使雌雌激激素素来来源源变变得得很很困困难难。促促使使人人们们寻寻觅觅构构造造简简化化、制制备备方方便便的的合合成成代代用用品。品。 这这种种相相对对较较难难合合成成的的A环环芳芳香香雌雌甾甾烷烷类类激激素素，其其药药理理活活性性的的构构造造专专注注性性相相当当差差。在在新新药药开开发发过过程程中中经经挑挑选选，至至少少有有30类类以以上上、1000多多种种非非甾甾体化合物体化合物显显示有雌激素活性，示有雌激素活性， 36Schueler1946年提出了雌激素构造活性的根本要求： 分子中在一刚性甾体母核两端的富电子基团-OH、=O、-NH等之间的间隔应在0.855nm，而分子宽度应为0.388nm。 37一些非甾体雌激素构造类型：一些非甾体雌激素构造类型： 38四己烯雌酚四己烯雌酚化化学学名名: (E)-4，4 -1，2-二二乙乙基基-1，2-亚乙乙烯基双苯酚基双苯酚别名：乙名：乙烯雌酚，乙底酚雌酚，乙底酚 39构造特点1.二苯乙烯类化合物 2.口服有效，多制成口服片剂运用，也有将它溶在植物油中制成油针剂 3.反式有效，顺式无效 4. FeCl3能呈色反响 ，生成绿色络合物渐变成黄色5.两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物 6.钠盐可制成静脉注射剂。7.本品分子具有酚羟基，遇光易氧化变色8.本品加硫酸溶解后显橙黄色，加水稀释颜色消逝40 己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能己烯雌酚的两个酚羟基是活性官能基，用于制备各种衍生物。目前作为基，用于制备各种衍生物。目前作为商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙商品的最常用的衍生物是己烯雌酚丙酸酯酸酯 和己烯雌酚磷酸酯或它的钠和己烯雌酚磷酸酯或它的钠盐。前者作为长效油剂运用。后者盐。前者作为长效油剂运用。后者主要用于前列腺癌主要用于前列腺癌 41抗雌激素(选择性雌激素受体调理剂)1.抗雌激素主要是三苯乙烯类化合物 2.药用品为顺式几何异构体，反式异构体的活性小于顺式 3.以己烯雌酚类雌激素为先导物开展出来的抗雌激素药物 4.即呈现组织特异性地活化雌激素受体和抑制雌激素受体双重活性的一类化合物。 SERMs指在子宫或乳腺阻断雌激素的作用，又能作为雌激素样分子坚持骨密度，降低血浆胆固醇程度。 42枸椽酸他莫昔芬枸椽酸他莫昔芬 Tamoxifen Citrate化学名为Z-2-4-1，2-二苯基-1-丁烯苯氧基 -N，N-二甲基乙胺的枸椽酸盐本品为白色结晶性粉来，无臭。mp.140142，微溶于水，溶于乙醇、甲醇及丙酮。在相对高湿度下易吸湿。 43构造特点1.三苯乙烯类化合物 2.口服有效，半衰期长，广泛代谢3. 活性顺式大于反式4. 遇光不稳定，对紫外光敏感5.构造修饰位点：A环、二甲氨基乙氧基侧链6.治疗乳腺癌和骨质疏松4445第二节第二节 雄性激素和同化激素雄性激素和同化激素1.雄激素具有雄性活性和蛋白同化活性。雄激素具有雄性活性和蛋白同化活性。2.雄激素药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属于雄激素药物主要包括雄性激素和蛋白同化激素，均属于雄甾烷的衍生物。雄甾烷的衍生物。3.雄性激素的化学构造修饰的主要目的就是为了获得蛋白雄性激素的化学构造修饰的主要目的就是为了获得蛋白同化激素同化激素 4.雄性活性的构造专注性很强，对构造稍加变动如雄性活性的构造专注性很强，对构造稍加变动如19去去甲基、甲基、A环取代、环取代、A环骈环等修饰就可使雄性活性降环骈环等修饰就可使雄性活性降低及蛋白同化活性添加。但要做到完全没有雄性活性是低及蛋白同化活性添加。但要做到完全没有雄性活性是非常困难的，因此，雄性活性仍是蛋白同化激素的主要非常困难的，因此，雄性活性仍是蛋白同化激素的主要副作用副作用 46第二节第二节 雄激素和同化激素雄激素和同化激素 同化激素：是一类能促进蛋白质同化激素：是一类能促进蛋白质合成和骨质构成，刺激骨髓造血功合成和骨质构成，刺激骨髓造血功能，减少蛋白质分解代谢；促进氨能，减少蛋白质分解代谢；促进氨基酸合成蛋白质，减少氨基酸分解基酸合成蛋白质，减少氨基酸分解生成尿素，并促使肌肉兴隆，体重生成尿素，并促使肌肉兴隆，体重添加的激素。添加的激素。 雄性激素：雄性激素： 促进男性性器官及副促进男性性器官及副性征的发育、成熟。性征的发育、成熟。47临床运用1.蛋白同化激素可用于加强体质，逆转因创伤、长期固定术和耗费性疾病引起的蛋白丧失。2.雄激素主要用途给予内源性雄激素缺乏患者的替补治疗，以恢复和坚持第二性征。由于雄激素能保管钙，它还用于治疗老年人常有的骨质疏松。48天然雄性激素天然雄性激素 雄素酮 去氢表雄酮 睾酮睾丸素 49睾酮睾丸素睾酮睾丸素 Testosterone Testosterone 雄甾类雄甾类 补充雄性激素，治疗雄性激素缺补充雄性激素，治疗雄性激素缺乏呵斥的疾病乏呵斥的疾病 501.睾酮作用时间短，又易在消化道被破坏，故口服无效。2.为寻觅口服有效、长效、高效、低毒的药物，对睾酮进展了一系列的构造改造。3.改造方向有两个，分别是雄性激素和蛋白同化激素4.雄性激素：17 OH酯化，使酯溶性添加；17a 甲基，添加空间位阻，使仲醇变成叔醇，较难被代谢氧化，稳定性添加。蛋白同化激素： 19去甲基、A环取代、A环骈环51化合物名称MAM/A剂量，mg丙酸睾丸素Testosterone propionate11120100/周氯司替勃（醋酸氯睾酮）Clostebol0.850.18.550/天雄诺龙（氢睾酮）Androstanolone2.51.531.650/天屈他雄酮Drolban20.54100/月苯丙酸诺龙*Nandrolone Phenylpropionate1.50.15101025/月甲基睾丸素Methyltestosterone1111020/天美雄酮Methandienone2.140.573.75/天羟甲烯龙（康复龙）*Oxymetholone4.090.3910.5510/天司坦唑醇*Stanozolol300.2512046/天乙雌烯醇（去氧乙诺酮）*Ethylestrenol30.215216/天M=雄性活性，A=蛋白同化活性，*为蛋白同化激素 5253二、二、 合成雄激素和同化激素合成雄激素和同化激素(一一) 合成雄激素合成雄激素 54甲睾酮甲睾酮 化化学学名名: 17-羟基基-17 -甲甲基基-雄甾雄甾-4-烯-3-酮55临床用途临床用途 : : 本本品品为为雄雄激激素素，可可口口服服。用用于于男男性性缺缺乏乏睾睾丸丸素素所所引引起起的的各各种种疾疾病病，亦亦可可用用于于女女性性功功能能性性子子宫宫出出血血和和迁迁移移性性乳乳腺癌等。腺癌等。56(二二) 同化激素同化激素 甲睾甲睾酮酮2-2-取代，同化激素活性增取代，同化激素活性增 强强而雄激素活性降低而雄激素活性降低 羟羟甲甲烯龙烯龙 康复康复龙龙 司坦司坦唑唑醇醇 康康力力龙龙 57 19 - 19 -去甲雄激素具有去甲雄激素具有较较强强的同的同 化激素活性化激素活性, ,且其雄激素活性降低且其雄激素活性降低 苯丙酸苯丙酸诺龙诺龙 诺诺乙雄乙雄龙龙 乙乙烯烯雌醇雌醇 58苯丙酸诺龙苯丙酸诺龙雌甾类雌甾类19-19-去甲基雄甾去甲基雄甾 蛋白同化激素蛋白同化激素591. 苯丙酸诺龙是19位去甲基的雄激素类化合物，由于19位失碳后雄激素活性降低，同时蛋白同化激素活性仍被保管，是最早运用的同化激素类药物2.主要副作用是男性化及对肝脏的毒性3.本品属同化激素类，可促进体内蛋白质的合成代谢及骨钙积存，临床用于治疗慢性耗费性疾病、严重灼伤、骨质疏松、骨折后不愈合，发育不良等。60三三 、构效关系、构效关系 1.1.此此类药类药物普通具有物普通具有4-4-烯烯-3-3-酮酮-17-17羟羟基基 或其或其酯酯 的雄甾的雄甾烷烷根本构造。根本构造。 2.2.在雄激素在雄激素17-17-位引入位引入羟羟基那么无基那么无雄性激素或同化激素活性；雄性激素或同化激素活性；17-17-羟羟基是取代基中效果最基是取代基中效果最强强的。将其的。将其酯酯化，在体内可水解化，在体内可水解为羟为羟基，延伸基，延伸药药效。效。 613.3.在在A A环环引引入入双双键键或或1919去去甲甲基基，可可添添加同化活性，降低雄性激素活性。加同化活性，降低雄性激素活性。4.17-4.17-位位引引入入乙乙炔炔基基那那么么显显示示孕孕激激素素活活性性。1616位位引引入入大大的的基基团团，那那么么产产生拮抗作用。生拮抗作用。 5.5.在在C4C4、C9C9以以外外的的部部位位引引入入卤卤素素，普通使活性降低。普通使活性降低。 625-复原酶抑制剂 睾酮在5-复原酶作用下转变成生理活性更强的双氢睾酮，后者能促进前列腺增生，引起良性前列腺增生和前列腺癌，及雄激素源性脱发、痤疮等疾病635-复原酶抑制剂 1. 5-复原酶用于治疗良性前列腺增生、雄激素源性脱发、降低前列腺癌发病率 2.代表药：非那雄胺(finasteride)、度他雄胺(dutasteride) 3.该类药物具有甾类母核，口服给药后，均具有较好的生物利用度和较高的血浆蛋白结合率64非甾类雄激素受体拮抗剂 1.非甾类雄激素受体拮抗剂：能竞争拮抗双氢睾酮受体的作用，阻断或减弱雄激素在敏感组织的效应 2.临床上用于治疗痤疮、女子男性化、前列腺增生和前列腺癌 3.是一类取代苯胺衍生物，具有良好的雄激素受体拮抗作用。这些药物本身无激素样活性，但它们能竞争地拮抗人前列腺中的雄性激素受体对双氢睾酮的利用，导致前列腺组织中雄激素依赖的DNA和蛋白质的生物合成受阻，前列腺癌细胞的消亡。常与其他药物结合用于治疗前列腺癌65第三节 孕激素 孕激素是雌性动物卵泡排卵后构成的黄体所分泌的激素，主要有黄体酮。 它们与雌激素共同维持女性生殖周期及女性生理特征。 目前孕激素主要与雌激素配伍用作口服避孕药，也用作在雌激素替补治疗中，作为抵消副作用的用药 66第三节 孕激素黄体酮黄体酮 Progesterone Progesterone 孕酮孕酮 化学名：孕甾化学名：孕甾-4-4-烯烯-3-3，20-20-二酮二酮67 黄体酮化学构造：4-3-酮的C-21-甾体 Progesterone与Testosterone的甾核及4-3-酮是完全一样的，仅17位前者是乙酰基后者是羟基 Progesterone口服无效，第一个成为口服有效药物的不是Progesterone衍生物，而是Testostrone衍生物炔孕酮Ethisteronel 17位引入乙炔基后，雄激素活性减弱而显示出孕激素活性，且口服有效 68ProgesteroneTestosterone睾酮睾丸素睾酮睾丸素黄体酮黄体酮 孕酮孕酮 69NorethisteroneEthisteronel炔孕酮乙炔睾丸素妊娠素炔孕酮乙炔睾丸素妊娠素炔诺酮炔诺酮 17-乙炔基乙炔基-17-羟羟基基-雌甾雌甾-4-烯烯-3-酮酮70 在研讨皮质激素生物合成过程中，发现17a- hydroxyprogesterone ，但它无口服活性，经乙酰化后口服活性添加，虽其口服活性仅有炔诺酮Norethisterone的1/100，但从此开辟出一类黄体酮类口服孕激素。 假设用己酸替代乙酸进展酰化得己酸羟孕酮17a-Hydroxyproguesterone Caproate，为长效孕激素，其油剂注射一次延效1月。71二、合成孕激素二、合成孕激素一黄体酮衍生物 在黄体酮17位引入羟基,孕激素作用降低，但羟基酯化后，作用加强而耐久72 引入6、6-CH3 和6-Cl可加强活性 甲孕酮 甲地孕酮 氯地孕酮 73孕酮类化合物失活的主要途径是6位羟基化，16位和17位氧化，或3，20二酮被复原成二醇。因此构造修饰主要是在C6及C16位上进展 74 从化学角度分析：6位取代基占有 位，这是热力学稳定构造，是由于19位角甲基的位阻关系，在合成时， 6位取代是优势产物。75二二17 炔炔类孕激素孕激素妊娠素妊娠素 炔诺酮炔诺酮 睾酮17 炔衍生物显示孕激素活性， 19-甲基去掉，活性加强76 C-13 C-13乙基乙基 C-18C-18甲基甲基 的引入，的引入，孕激素活性提高且利于全合成。孕激素活性提高且利于全合成。77 C-11 C-11引入引入亚亚甲基，活性提高甲基，活性提高78 B B、C C、D D环环引入双引入双键键，提高活性，提高活性79临床用途 主要用于习惯性流产、月经不调等症；与雌激素类药物配伍，用作口服避孕药。 孕激素还可以治疗子宫内膜癌。不良反响 长期运用可以引起水肿和体重添加。80甾体避孕药 大多数甾体口服避孕药是孕激素和雌激素的复合物 前节引见的多数强效和长效孕激素同时也是避孕药 81甾体避孕药 左炔诺孕酮Levonorgestrel 化学名D-17-乙炔基-17-羟基-18-甲基雌甾-4-烯-3-酮17-Ethynyl-17- hydroxy-18-methyl-estro-4-en-3-on 821. 19去甲基雄甾烷将17乙炔基作为取代基，或19去甲基孕甾烷将17-乙炔基作为母核一部分，也可看成雌甾烷19位本来就没有甲基不同母核名命时都在运用 2. 17-羟基乙酸酯称醋炔诺酮Norethisterone acetate)、庚酸炔诺酮Norethisterone Heptanate833.将Norethisterone acetate的 3位酮基复原成醇再进展酯化，成为双醋炔诺醇Ethynodiol diacetate，HSP由于分子中已无雄性激素的4-3-酮特征基元，因此它的雄性活性更低 4. Norethisterone acetate的3位酮基不经复原，而使成烯醇醚在PTS催化下与环戊醇反响即醋炔醚Norethynodrel环戊烯醇醚进入体内之后很慢地分解出4-3-酮，已是长效的口服避孕药的组成部分 84孕激素拮抗剂(抗孕激素)1.与孕激素竞争受体并拮抗其活性的化合物2.抗孕激素作用的靶部位，主要是孕激素受体3.主要用于抗早孕，乳腺癌的治疗4. Mifepristone的发明与抗雌激素药物的发现是有联络的 5. Mifepristone在靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素，妊娠早期运用可诱发流产，抗早孕时与前列腺素类药合用对早孕妇女可获得90%95%的完全流产率 85米非司酮米非司酮Mifepristone化学名： 11-4-二甲氨基苯基17-羟基-17-丙炔基-雌甾-4，9-二烯-3-酮 86激素合成激动剂激素拮抗剂孕激素（拮抗剂）黄体酮Progesterone炔诺酮Norethisterone米非司酮Mifepristone雌激素（拮抗剂）雌二醇Estradiol己烯雌酚Diethylstilbestrol4-羟基他莫昔芬Hydroxytamoxifen8788Mifepristone是一种很有构造特征的化合物，它是以19-失碳化合物Norethisterone为先导化合物经构造修饰后得到的新型化合物。与Norethisterone相比在三个位置上进展了修饰：1.在C-11位添加二甲氨基苯基，是导致由Norethisterone这一孕激素转变为Mifepristone抗孕激素的主要缘由。2.C-17a位由丙炔基替代传统的乙炔基，使其坚持口服活性外还因丙炔基比乙炔基更加稳定。3. 引入了9,10。C-11，使整个甾体母核共轭性添加，因其以上的构造特点使Mifepristone比其它常用的甾体抗孕激素药物具有更加独特的药代动力学，表现有较长的消除半衰期平均为34h，以及血药峰值与剂量无明显关系 8990第四节第四节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素Adrenocorticoids 具有孕甾烷根本母核和含有4-3，20-二酮、21-羟基功能基，11-位含有羟基或氧缺乏时应在命名时注明，17位含有羟基时为可的松类化合物；无羟基时为皮质酮类化合物。通常同时具有17-OH和11-氧羟基或氧代 不同时具有17-OH和11-氧羟基或氧代 91可的松Cortisone氢化可的松Cortisol皮质酮Corticosterone11-脱氢皮质酮11-Dehydrocorticosterone17-羟基-11-脱氧皮质酮17-Hydroxy-11-deoxycorticosterone醛固酮Aldosterone92第四节第四节 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素Adrenocorticoids 糖皮质激素Glucocorticoids: 氢化可的松, 可的松 盐皮质激素Mineralocorticoids: 醛固酮，去氢皮质酮 实验药理以钠潴留Sodium Retention活力作为盐皮质激素活性大小的目的；以肝糖元堆积作用Liver-glycogen Deposassay及抗炎作用Antiinflammatory大小作为糖皮质激素活性目的 93根本构造特征根本构造特征: C3羰基、基、4 和和17-酮醇醇侧链。糖糖皮皮质激激素素必必需需同同时具具有有17-OH和和11-OH,11-位位也可是也可是羰基基, 其他那么其他那么为盐皮皮质激素。激素。94二、糖皮二、糖皮质激素的开展及构效关系激素的开展及构效关系 多元酸多元酸酯盐水溶性增大，作用水溶性增大，作用时间延伸延伸, ,但但不改不改动糖皮糖皮质激素的活性。激素的活性。 9596 引入引入11，抗炎活性，抗炎活性较较母体大母体大3 34 4倍，倍，钠钠潴潴留作用不留作用不变变。对这对这种活性改种活性改动动的解的解释释是以是以为为A A环环构型从半椅式构型从半椅式变变成船式，能提高与受体的成船式，能提高与受体的亲亲和和力力 97 在在C-6位引入氟原子后可阻滞位引入氟原子后可阻滞C-6氧化失活，如醋氧化失活，如醋酸肤轻松酸肤轻松Fluocinonid Acetate，其抗炎及，其抗炎及钠潴留活性均大幅添加，而后者添加得更多，因钠潴留活性均大幅添加，而后者添加得更多，因此只能用于外用作为皮肤抗过敏症此只能用于外用作为皮肤抗过敏症 氟米龙氟米龙 氟氢缩松氟氢缩松 氟轻松氟轻松98 9-F 9-F，活性加，活性加强强 , ,钠钠潴留副作用添加潴留副作用添加更多更多终终它未能成它未能成为为内用内用药药物，只能作物，只能作为为外用皮肤病治外用皮肤病治疗药疗药，然而却鼓励人，然而却鼓励人们们去去寻觅寻觅只添加抗炎活性而不添加只添加抗炎活性而不添加钠钠潴留作潴留作用的新用的新药药 99 16-OH 16-OH，16-CH316-CH3的引入，可使的引入，可使盐盐皮皮质质激素副作用降低。激素副作用降低。C-9C-9引入氟的同引入氟的同时时再在再在C-16C-16上引入基上引入基团团可消除可消除钠钠潴留的作用潴留的作用 曲安西龙曲安西龙 地塞米松地塞米松100 16 - CH3 16 - CH3的引入，活性高且副的引入，活性高且副作用作用较较小。小。倍他米松倍他米松101102103糖皮糖皮质激素构效关系：激素构效关系：1. 3-酮酮、4-烯烯 和和17-酮酮醇醇侧链侧链。11 、17-OH，11-位也可是位也可是羰羰基基2.C21多元酸多元酸酯盐酯盐水溶性增大水溶性增大,作用作用时间时间延伸延伸3. 9-F，活性加，活性加强强 ,钠钠潴留副作用添加。潴留副作用添加。4.引入引入1，抗炎活性活性添加。，抗炎活性活性添加。5. 6位引入甲基或氟，抗炎活性加位引入甲基或氟，抗炎活性加强强。 6.16-OH，16-CH3的引入，副作用降低。的引入，副作用降低。 7. 16 -CH3的引入，活性高且副作用的引入，活性高且副作用较较小。小。104三、代表药物：三、代表药物：氢化可的松化可的松 Hydrocortisone化学名：化学名：11,17 ,21-三三羟基孕甾基孕甾-4-烯-3,20-二二酮 别名：名： 皮皮质醇醇105醋酸地塞米松醋酸地塞米松 Dexamethasone Acetate化学名：化学名：16 甲基甲基-11,17,21-三三羟羟基基-9-氟孕甾氟孕甾-1，4-二二烯烯-3,20-二二酮酮-21-醋酸醋酸酯酯 106本章小结：本章小结：1.掌握雌激素、雄性激素和蛋白同化掌握雌激素、雄性激素和蛋白同化激素、孕激素、肾上腺皮质激素激素、孕激素、肾上腺皮质激素主要构造特征和构效关系。主要构造特征和构效关系。2.掌握概念：蛋白同化激素掌握概念：蛋白同化激素3.掌握构造、类型、用途的药物：掌握构造、类型、用途的药物： 雌激素：雌二醇、炔雌醇、己烯雌雌激素：雌二醇、炔雌醇、己烯雌酚；酚； 雄激素及蛋白同化激素：睾酮睾雄激素及蛋白同化激素：睾酮睾丸素、丸素、 苯丙苯丙酸诺龙；酸诺龙；孕激素：黄体酮、炔诺酮，孕激素：黄体酮、炔诺酮，肾上腺皮质激素：氢化可的松，醋酸肾上腺皮质激素：氢化可的松，醋酸地塞米松地塞米松107雌二醇雌二醇 化学名：雌甾化学名：雌甾-1-1，3 3，5 51010- -三三烯-3-3，17-17-二醇二醇 雌甾雌甾类补充雌激素，治充雌激素，治疗雌激素缺乏呵斥的雌激素缺乏呵斥的疾病疾病 108炔雌醇炔雌醇雌甾雌甾类 补充雌激素，治充雌激素，治疗雌激素缺乏呵斥的雌激素缺乏呵斥的疾病疾病 109己己烯雌酚雌酚全合成雌甾全合成雌甾类似物似物 补充雌激素，治充雌激素，治疗雌激素缺乏呵斥的雌激素缺乏呵斥的疾病疾病 110睾睾酮睾丸素睾丸素 雄甾雄甾类 补充雄性激素，治充雄性激素，治疗雄性激素缺乏呵雄性激素缺乏呵斥的疾病斥的疾病 111苯丙酸苯丙酸诺龙19-19-去甲基雄甾去甲基雄甾 蛋白同化激素蛋白同化激素112黄体黄体酮化学名：孕甾化学名：孕甾-4-烯-3，20-二二酮孕甾孕甾类 补充孕激素，和雌激素配合运用避孕充孕激素，和雌激素配合运用避孕113炔炔诺酮化学名：化学名： 17-乙炔基乙炔基-17-羟基基-雌甾雌甾-4-烯-3-酮雌甾雌甾类17-17-乙炔基雌甾乙炔基雌甾孕激素，和雌激素配合运用避孕孕激素，和雌激素配合运用避孕114氢化可的松化可的松化学名：化学名：11,17 ,21-三三羟基孕甾基孕甾-4-烯-3,20-二二酮 孕甾孕甾类糖皮糖皮质激素，抗炎激素，抗炎115醋酸地塞米松醋酸地塞米松化学名：化学名：16 16 甲基甲基- -11,17,21-11,17,21-三三羟基基-9-9-氟孕甾氟孕甾-1-1，4-4-二二烯-3,20-3,20-二二酮-21-21-醋酸醋酸酯孕甾孕甾类糖皮糖皮质激素，抗炎激素，抗炎116习题：一、一、选择1. 1. 在睾丸素的在睾丸素的1717位引入乙炔基那么位引入乙炔基那么 A A 加加强强雄激素活性雄激素活性 B B延伸延伸疗疗效效C C 添加添加稳稳定性定性 D D 加加强强蛋白同化作用蛋白同化作用 E E 产产生孕激素活性。生孕激素活性。2. 2. 在睾丸素的在睾丸素的2 2位取代或构成位取代或构成1 1，2 2位双位双键键那那么么 A A 加加强强雄激素活性雄激素活性 B B延伸延伸疗疗效效C C 添加添加稳稳定性定性 D D 加加强强蛋白同化作用蛋白同化作用 E E 产产生孕激素活性。生孕激素活性。1173. 在以下化学构造中在以下化学构造中11位无羟基的是位无羟基的是 A 醋酸可的松醋酸可的松 B 醋酸氢化可的松醋酸氢化可的松 C 醋酸地塞米松醋酸地塞米松 D 醋酸氢化泼尼松醋酸氢化泼尼松4. 具有孕甾烷骨架的是具有孕甾烷骨架的是 A 氢化可的松氢化可的松 B 炔雌醇炔雌醇 C 二者均是二者均是 D 二者均不是二者均不是 118二、填空二、填空1. 孕激素主要包括孕激素主要包括 和和 两种构造两种构造类类型。型。 2.苯丙酸苯丙酸诺龙诺龙具有具有 的构造骨架，的构造骨架，显显示示 的的活性。活性。3. 炔炔诺酮诺酮具有的具有的 构造骨架，构造骨架，显显示示 的的活性活性4. 雌激素在雌激素在17 位引入乙炔基或甲基可以位引入乙炔基或甲基可以 ，假，假设设3或或17羟羟基成基成酯酯或或醚醚，那么主要具有，那么主要具有 的作用。的作用。119