维甲酸类药物与皮肤病维甲酸类药物与皮肤病西安交通大学第二医院皮肤科西安交通大学第二医院皮肤科彭彭 振振 辉辉11920s 维生素维生素A1970s 维甲酸维甲酸1986 tRA 白血病白血病1990s 维甲酸受体维甲酸受体 抗肿瘤抗肿瘤 抗衰老抗衰老2皮肤科治疗学的三个里程碑皮肤科治疗学的三个里程碑1945 抗组胺药苯海拉明首次合成抗组胺药苯海拉明首次合成1952 皮质类固醇药物在皮肤科临床应用皮质类固醇药物在皮肤科临床应用1970s 维甲酸类药物的应用维甲酸类药物的应用 目前人工合成维甲酸类药物约目前人工合成维甲酸类药物约2500余种，对约余种，对约120余种皮肤病有效余种皮肤病有效3-胡萝卜素胡萝卜素 天然维生素天然维生素A 维甲酸维甲酸全反式全反式 tRA顺式顺式 9ciRA, 13ciRA4维甲酸类药物分类维甲酸类药物分类第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸）第一代维甲酸类药物（非芳族维甲酸） 维甲酸（维甲酸（tretinonin) 异维甲酸（异维甲酸（isotertinoin) 维胺酯（维胺酯（viatninati) 5第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸）第二代维甲酸类药物（单芳族维甲酸） 阿维阿维A酯（酯（etretinate,Tigason) 阿维阿维A （acitretin)第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸）第三代维甲酸类药物（多芳族维甲酸） 芳香维甲酸（芳香维甲酸（arotinoid) 芳香维甲酸乙酯（芳香维甲酸乙酯（arotinoid ethylester) 甲磺基芳香维甲酸甲磺基芳香维甲酸(arotinoid methylsulfone) 他扎罗汀（他扎罗汀（tazarotene) 阿达帕林（阿达帕林（adapalene)6维甲酸治疗指数（毒性量维甲酸治疗指数（毒性量/治疗量）治疗量）毒性量毒性量（引起维生素（引起维生素A过多症的最低药物剂量）过多症的最低药物剂量）治疗量治疗量（50%乳头瘤消退的药物剂量）乳头瘤消退的药物剂量） 药物药物 治疗指数治疗指数 TRA 13-顺维甲酸顺维甲酸 阿维阿维A酯酯 阿维阿维A 芳香维甲酸乙酯芳香维甲酸乙酯 7维甲酸类药物的作用机理维甲酸类药物的作用机理 受体受体 二类六种二类六种 RAR：.(87%) RXR：(90%). . 8受体为二聚体受体为二聚体 三种形式：三种形式：RAR-RAR （未证实）（未证实） RXR-RXR （未证实）（未证实） RAR-RXR （异二聚体）（异二聚体）9配位体（维甲酸）受体特异性配位体（维甲酸）受体特异性 TRA RAR 顺式维甲酸顺式维甲酸 RXR TRA与顺式维甲酸为几何异构体，与顺式维甲酸为几何异构体，在体内可互相转化在体内可互相转化10 配位体（维甲酸）配位体（维甲酸）+ 特异受体特异受体 DNA反应元件反应元件 靶基因表达靶基因表达 调控细胞增殖、分化等调控细胞增殖、分化等11 配位体（维甲酸）配位体（维甲酸）+ 特异受体特异受体 影响影响 AP-1 转录因子转录因子 抗炎、抗增生等抗炎、抗增生等12维甲酸类药物对细胞增殖的影响维甲酸类药物对细胞增殖的影响标志物标志物 调节调节表皮生长因子及其受体（表皮生长因子及其受体（EGF，-R） 下调下调AP-1转录因子转录因子 下调下调K：67 下调下调PCNA 下调下调13维甲酸类药物对细胞分化的影响维甲酸类药物对细胞分化的影响 标志物标志物 调节调节转谷酰胺酶（转谷酰胺酶（Tgnase-I) 下调下调 转移抑制相关因子蛋白（转移抑制相关因子蛋白（MPR-8） 下调下调抗白细胞蛋白酶（抗白细胞蛋白酶（SKALP） 下调下调封膜蛋白（封膜蛋白（involucrin) 下调下调小脯氨酸蛋白（小脯氨酸蛋白（Spr) 下调下调K6、10、16 下调下调丝聚合蛋白（丝聚合蛋白（Filaggrin) 上调上调 14维甲酸类药物的抗炎作用维甲酸类药物的抗炎作用 标志物标志物 调节调节 HLA-DR 下调下调 ICAM-1 下调下调 IL-6 下调下调15维甲酸类药物的双向调节维甲酸类药物的双向调节对一些细胞因子的调节对一些细胞因子的调节生理状态生理状态 上调上调病理状态病理状态 下调下调16维甲酸类药物的作用维甲酸类药物的作用非受体调节非受体调节其它作用其它作用17维甲酸类药物的生物效应维甲酸类药物的生物效应调控表皮细胞增殖、分化调控表皮细胞增殖、分化 影响增殖，终未分化、凋亡影响增殖，终未分化、凋亡免疫调节免疫调节 辅助抗体产生，辅助抗体产生， 抑制淋巴细胞增殖抑制淋巴细胞增殖抑制皮脂腺分泌抑制皮脂腺分泌 延长细胞成熟过程延长细胞成熟过程抗炎作用抗炎作用 抑制花生四烯酸及其代谢物产生抑制花生四烯酸及其代谢物产生抗增生及抗肿瘤作用抗增生及抗肿瘤作用 抑制鸟氨酸脱羧酶活性抑制鸟氨酸脱羧酶活性抗黑素作用抗黑素作用 抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性抗衰老抗衰老 抑制胶原纤维酶活性抑制胶原纤维酶活性18维甲酸类药物对皮肤细胞的作用维甲酸类药物对皮肤细胞的作用角质形成细胞角质形成细胞 诱发表皮（棘层、颗粒层）诱发表皮（棘层、颗粒层） 增厚增厚 抑制皮脂腺导管角化过度抑制皮脂腺导管角化过度 抑制皮脂产生抑制皮脂产生成纤维细胞成纤维细胞 刺激基质合成刺激基质合成 抑制胶原纤维降解抑制胶原纤维降解 刺激成纤维细胞增生刺激成纤维细胞增生19维甲酸类药物对皮肤细胞的作用维甲酸类药物对皮肤细胞的作用黑素细胞黑素细胞 抑制酪氨酸酶活性抑制酪氨酸酶活性 减少黑素颗粒形成、传递减少黑素颗粒形成、传递免疫细胞免疫细胞 增加郎格汉斯细胞数目增加郎格汉斯细胞数目 抑制抑制T细胞增殖细胞增殖20维甲酸类药物在皮肤科的适应症维甲酸类药物在皮肤科的适应症第一代（非芳族）第一代（非芳族） 痤疮、银屑病、鱼磷病痤疮、银屑病、鱼磷病第二代（单芳族）第二代（单芳族） Darrier病、毛发红糠疹病、毛发红糠疹 脓胞型银屑病、红皮病型脓胞型银屑病、红皮病型 银屑病、鱼磷病等银屑病、鱼磷病等第三代（多芳族）第三代（多芳族） 银屑病、鱼磷病、银屑病、鱼磷病、 Darrier病病 角化棘皮瘤、角化棘皮瘤、SCC、T淋巴淋巴 细胞癌、扁平苔藓等细胞癌、扁平苔藓等21维甲酸类药物在皮肤科的临床应用维甲酸类药物在皮肤科的临床应用内用（以阿维内用（以阿维A为例）为例）适应症适应症 各型银屑病各型银屑病 角化异常性皮肤病角化异常性皮肤病 毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、毛襄角化病、鱼磷病、毛发红糠病、 汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等汗孔角化病、毛发苔藓、红斑角化病等 其它皮肤病其它皮肤病 红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮红斑狼疮、扁平苔藓、天疱疮、疮疹样皮 炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等炎、大疮性表皮松解、皮肤乳头瘤病等22皮肤肿瘤（辅助治疗）皮肤肿瘤（辅助治疗） BCC、SCC、淋巴瘤、黑素瘤、淋巴瘤、黑素瘤、粘膜白斑、日光角化等粘膜白斑、日光角化等病毒性疣病毒性疣 扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、扁平疣（泛发）、寻常疣、跖疣、 疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。疣状表皮发育不良、巨大尖锐湿疣等。23推荐剂量及疗程推荐剂量及疗程 病病 名名 剂量（剂量（mg/天天) 疗程（周）疗程（周）重症寻常型银屑病重症寻常型银屑病 10-50 8泛发脓疱型银屑病泛发脓疱型银屑病 30-35 12红皮病型银屑病红皮病型银屑病 10-50 12毛囊角化病毛囊角化病 10-30 12鱼磷病鱼磷病 10-50 8掌跖角化病掌跖角化病 10-35 7毛发红糠疹毛发红糠疹 10-75 12扁平苔藓扁平苔藓 20-50 424推荐用法推荐用法银屑病银屑病 开始：开始： 20-30mg/天，单剂，同主餐天，单剂，同主餐 4周后：可据疗效及不良反应，最大周后：可据疗效及不良反应，最大 剂量剂量70mg/天天 维持：维持： 每天每天20-50mg 停药：停药： 皮损消退皮损消退 联合：联合： PUVA，疗效高，复发低，疗效高，复发低， 不良反应少不良反应少 用皮质类固醇制剂，提高疗效，用皮质类固醇制剂，提高疗效， 减少不良反应。减少不良反应。25角化性皮肤病角化性皮肤病开始：开始：20mg/天，单剂，同主餐天，单剂，同主餐4周后，周后， 最大剂量最大剂量50mg/天天维持：每天维持：每天10mg停药：皮损消退停药：皮损消退26药动学药动学 亲水性：主要与血浆蛋白结合（亲水性：主要与血浆蛋白结合（98%）清除快：原药半衰期约清除快：原药半衰期约49小时小时不易蓄积：停药三周后，完全排出体外不易蓄积：停药三周后，完全排出体外27毒性作用毒性作用一般毒性一般毒性 无致突变与致癌作用无致突变与致癌作用特殊毒性特殊毒性 致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用致畸明显，孕妇、哺乳妇女禁用 避孕：避孕：治疗期间及治疗期间及2年内年内 男性：男性：对精子、精液数量及质量对精子、精液数量及质量 均无影响均无影响长期毒性长期毒性 骨、韧带组织不可逆损害骨、韧带组织不可逆损害28其它不良反应及解决方法其它不良反应及解决方法不良反应不良反应 解决方法解决方法血脂升高血脂升高 定期检测、升高停药或应定期检测、升高停药或应 用降脂药、低脂饮食用降脂药、低脂饮食肝功能异常肝功能异常 定期检测、如异常大于定期检测、如异常大于2倍倍 以上，停药、忌酒、低脂饮以上，停药、忌酒、低脂饮 食，禁止同时应用四环素、食，禁止同时应用四环素、 MTX等合用等合用骨、韧带系统骨、韧带系统 儿童不用，长期维持者定期儿童不用，长期维持者定期 监测骨生长指标监测骨生长指标29其它不良反应及解决方法其它不良反应及解决方法不良反应不良反应 解决方法解决方法皮肤、粘膜干燥皮肤、粘膜干燥 一般可耐受，必要可内服生脉养津一般可耐受，必要可内服生脉养津 中药，外用保湿剂，需避免暴晒，中药，外用保湿剂，需避免暴晒， 过度洗烫，不戴隐形眼镜过度洗烫，不戴隐形眼镜中枢神经系统改变中枢神经系统改变 头痛、步态不稳等头痛、步态不稳等眼眼 疼痛、流泪、夜视差等疼痛、流泪、夜视差等消化道消化道 恶心、腹痛、消化不良等恶心、腹痛、消化不良等全身症状全身症状 不适、发热、无力等不适、发热、无力等血、尿常规改变血、尿常规改变 血象升高或下降、尿酸等血象升高或下降、尿酸等 以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可以上均为轻、中度可逆反应，停药后可肖失，如症状严重可对症处理。对症处理。30维甲酸类药物在皮肤科的临床应用维甲酸类药物在皮肤科的临床应用外用外用(以他扎罗汀为例以他扎罗汀为例) 31适应症适应症主要治疗型斑块型银屑病主要治疗型斑块型银屑病也治疗痤疮也治疗痤疮鱼鳞病鱼鳞病角化异常等角化异常等32高受体选择性高受体选择性受体亲和力受体亲和力:RARRARRAR选择性结合占人皮肤优势的选择性结合占人皮肤优势的RAR几乎不与几乎不与RXRS结合结合降低毒副作用降低毒副作用提高治疗指数提高治疗指数33主要作用机制主要作用机制 下调分化标志物下调分化标志物,抗分化异常抗分化异常 下调增生标志物下调增生标志物,抑制过度增生抑制过度增生 抑制炎症标志物抑制炎症标志物,抗炎作用抗炎作用34临床疗效临床疗效 用药用药1周见效周见效,12周达峰值周达峰值 有效率有效率 0.1 %他扎罗订他扎罗订70% 0.05%他扎罗订他扎罗订59% 维持维持 12周周 疗效与肤轻松、大力士相仿疗效与肤轻松、大力士相仿35复复 发发 率率停药停药24周后随访周后随访 药名药名 复发率复发率 0.1 %他扎罗汀他扎罗汀 18% 0.05 %他扎罗汀他扎罗汀 37% 肤轻松肤轻松 55%Weinstein, Br J Dermatol.1996,135:32-3636联合用药联合用药与皮质类固醇制剂联用与皮质类固醇制剂联用 提高有效率提高有效率 延长缓解期延长缓解期 减少复发率减少复发率 抗不良反应（表皮萎缩等）抗不良反应（表皮萎缩等）与与UVB联用联用 第第14天始天始UVB照射，每周三次照射，每周三次 皮损厚度减薄优于单用皮损厚度减薄优于单用UVB 不良反应仅为轻微刺激不良反应仅为轻微刺激37不良反应不良反应系统毒性实验阴性系统毒性实验阴性特殊毒力实验阴性特殊毒力实验阴性主要表现为可逆、轻微、局部反应主要表现为可逆、轻微、局部反应38不良反应及解决方法不良反应及解决方法不良反应不良反应 解决方法解决方法致畸致畸 妊娠及哺乳女性禁用，停妊娠及哺乳女性禁用，停 药一年内避孕药一年内避孕皮肤、粘膜刺激皮肤、粘膜刺激 一般可耐受，低剂量，小一般可耐受，低剂量，小红斑、烧灼感红斑、烧灼感 面积开始，涂少量润肤剂面积开始，涂少量润肤剂皮肤干燥，脱屑皮肤干燥，脱屑 隔日用药或暂停用药隔日用药或暂停用药 治疗开始后治疗开始后2、3天发生天发生39推荐用法推荐用法每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药每日一次，临睡前清洗患处，待干燥后用药均匀涂布均匀涂布 后轻轻揉擦后轻轻揉擦用药面积用药面积20%，20mg/10cm2不要搔抓、包扎不要搔抓、包扎避免接触正常皮肤，用药后洗手避免接触正常皮肤，用药后洗手减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品减少日晒，不使用易使皮肤干燥的化妆品患其它急、慢性皮肤病者勿用患其它急、慢性皮肤病者勿用40阿维阿维A与与MTX治疗泛发性脓疱型治疗泛发性脓疱型银屑病的疗效比较银屑病的疗效比较西安交通大学第二医院皮肤科西安交通大学第二医院皮肤科41材料与方法材料与方法 病例入选标准病例入选标准入院诊断为泛发性脓疱型银屑病入院诊断为泛发性脓疱型银屑病无心、肝、肾等脏器疾病无心、肝、肾等脏器疾病主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和主要同时应用激素（地塞米松或泼尼松）和MTX或皮质激素与阿维或皮质激素与阿维A进行系统治疗进行系统治疗治愈出院，随访治愈出院，随访1月者月者42病例来源病例来源我科自我科自1995年年1月至月至2001年年10月的泛发性脓疱月的泛发性脓疱型银屑病的住院病历型银屑病的住院病历激素合用阿维激素合用阿维A的病例的病例10例，激素合用例，激素合用MTX的的病例病例20例例以皮损受累体表面积估算病情严重程度，以皮损受累体表面积估算病情严重程度，平均受累面积平均受累面积 阿维阿维A组（组（69.00+/-8.54%) MTX组组(72.45+/-7.06%)43治疗方案治疗方案系统用药中，激素合用系统用药中，激素合用MTX组，激素平均用量组，激素平均用量为泼尼松（为泼尼松（mg)或当量的地塞米松，或当量的地塞米松，MTX用量用量为为5mg每周每周2次静脉滴注。次静脉滴注。激素合用阿维激素合用阿维A组，激素平均用量为泼尼松组，激素平均用量为泼尼松（mg),或当量的地塞米松，阿维或当量的地塞米松，阿维A用量为用量为10mg，每天，每天3次次外用药以单纯乳为主外用药以单纯乳为主 两组激素用量统计处理两组激素用量统计处理 44统计指标统计指标发热、红斑和脓疱的完全消退时间发热、红斑和脓疱的完全消退时间随访随访1月的复发病例数月的复发病例数统计方法统计方法t检验两组症状平均消退时间检验两组症状平均消退时间确切概率法检验两组复发率确切概率法检验两组复发率45疗效比较结果疗效比较结果组别组别 发热消退时间发热消退时间 脓疱消退时间脓疱消退时间 红斑消退时间红斑消退时间 （天）（天） （天）（天） （天）（天）激素激素+阿维阿维A 4.40+/-2.17 18.80+/-3.58 激素激素+46随访随访1月复发率比较月复发率比较组别组别 复发病例（复发病例（n) n) 未复发病例（未复发病例（n) n) 总例数总例数（n)n)激素激素+ +阿维阿维A 1A 1（10%10%） 9 9（90%90%） 10 10 激素激素+MTX 8+MTX 8（40%40%） 12 12（60%60%） 20 2047治疗起始阶段，激素抗炎及免疫抑制起主导作用治疗起始阶段，激素抗炎及免疫抑制起主导作用 ，两组发热和脓疱消退时间无明显差异，两组发热和脓疱消退时间无明显差异2-3周后，红斑消退时间阿维周后，红斑消退时间阿维A组短于组短于MTX组组1月复发率：阿维月复发率：阿维A组组10%， MTX组组40%可能原因：例数较少，随访时间短可能原因：例数较少，随访时间短4849